无定形固体分散体的药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及无定形固体分散体领域。


背景技术：

2.水溶性差的药物由于其有限的溶解度以及在有些情况下食物对溶解度的影响而在药物制剂中构成挑战。例如下面描绘的6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，也称为帕博西尼(palbociclib)。
[0003][0004]
另一个例子是下面描绘的(e)-n-{4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐，也称为奈拉替尼马来酸盐。
[0005][0006]
目前，帕博西尼已获准在美国销售。根据美国批准的帕博西尼产品的说明书，七个患者中就有一个在施用帕博西尼产品时吸收不良。药物的溶解性差造成患者吸收不良。因此有必要改善水溶性差的药物(例如帕博西尼或奈拉替尼)的剂型，以增加其溶出度和生物利用度。


技术实现要素：

[0007]
本文公开了无定形固体分散体的组合物，以及包含api或其盐或溶剂化物的药物组合物，以及它们的制备和使用方法。
[0008]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：第一酸，其
中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；亲水性高分子量材料；和帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0009]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；亲水性高分子量材料；和帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
[0010]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0011]
a)活性药物成分(api)，其中所述api包含式(i)的化合物，
[0012][0013]
或其可药用盐，
[0014]
其中，
[0015]
表示单键或双键；
[0016]
r1是c
1-c6烷基；
[0017]
r3是c
1-c8烷氧基、c
3-c7环烷基或c
3-c
7-杂环基；
[0018]
r2和r4各自独立地选自氢、卤素、c
1-c8烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、c
1-c8卤代烷基、c
1-c8羟烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、腈、硝基、or
10
、sr
10
、nr
10r11
、n(o)r
10r11
、p(o)(or
10
)(or
11
)、(cr
10r11
)mnr
12r13
、cor
10
、(cr
10r11
)mc(o)r
12
、co2r
10
、conr
10r11
、c(o)nr
10
so2r
11
、nr
10
so2r
11
、c(o)nr
10
or
11
、s(o)
nr10
、so2nr
10r11
、p(o)(or
10
)(or
11
)、(cr
10r11
)mp(o)(or
12
)(or
13
)、(cr
10r11
)
m-芳基、(cr
10r11
)
m-杂芳基和-cr
10
＝cr
11
c(o)r
12
；
[0019]
r5、r6和r7各自独立地是氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、cn、no2、or
10
、nr
10r11
、co2r
10
、cor
10
、s(o)
nr10
、conr
10r11
、nr
10
cor
11
、nr
10
so2r
11
、so2nr
10r11
或p(o)(or
10
)(or
11
)；
[0020]r10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢、c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0021]
m是0、1、2、3、4、5或6；以及
[0022]
n是0、1或2；
[0023]
b)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；c)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；和d)亲水性高分子量材料，其中所述式(i)的盐包含所述api和所述第一酸，其中所述第一酸与式(i)的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与式(i)的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0024]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)奈拉替尼的可药用盐；和b)亲水性高分子量材料。
[0025]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)奈拉替尼，或其可药用盐；b)两种或更多种可药用的酸；和c)亲水性高分子量材料，其中所述奈拉替尼的可药用盐包含奈拉替尼以及所述两种或更多种可药用酸中的至少一种，并且其中所述两种或更多种酸与所述api的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
[0026]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0027]
a)活性药物成分(api)，其中所述api包含式(ii)的化合物，
[0028][0029]
或其可药用盐，
[0030]
其中，
[0031]
r1是卤素；
[0032]
r2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其任选被最多三个取代基取代；
[0033]
r3是-o-或-s-；
[0034]
r4是c
1-3
烷基或c
1-3
杂烷基；
[0035]
r5是乙基或甲基；
[0036]
n是0或1；
[0037]
b)一种或多种酸；和c)亲水性高分子量材料。
[0038]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)活性药物成分(api)，其中所述api至少部分质子化，并且其中所述api的logp至少为2；b)一种或多种酸；和c)亲水性高分子量材料，其中所述一种或多种酸与所述api的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
[0039]
本文公开了一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：a)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；b)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；c)亲水性高分子量材料；和d)活性药物成分(api)、所述api的可药用盐、或其任何组合，其中所述api的可药用盐包含所述api和所述第一酸，其中所述第一酸与api的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与api的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0040]
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)本文所述的无定形固体分散体，和b)一种或多种可药用的载体或赋形剂。
[0041]
本文公开了一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含：i.活性药物成分(api)、其可药用盐、或其任何组合；ii.一种或多种内部酸(interior acids)；iii.亲水性高分子量材料；和iv.任选的吸附剂；b)一种或多种外部酸(exterior acids)；c)一种或多种可药用的载体或赋形剂，其中所述一种或多种外部酸与api的质量比为从约0.1至约1:1。
[0042]
本文公开了一种制造包含无定形固体分散体的药物组合物的方法，所述方法包括：(a)将以下各项合并：(i)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；(ii)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；和(iii)亲水性高分子量材料，(iv)帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸；其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1，(v)溶剂；从而产生混合物；以及(b)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。
[0043]
本文公开了一种制造包含无定形固体分散体的无定形固体分散体的方法，所述方法包括：(a)将以下各项合并：(i)帕博西尼，其中所述帕博西尼至少部分质子化；(ii)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；(iii)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；和(iv)亲水性高分子量材料，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1；(v)溶剂；从而产生混合物；以及(b)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。
[0044]
本文公开了一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用本文所述的药物组合物或无定形固体分散体。
[0045]
本文公开了本文所述的药物组合物或无定形固体分散体或药物组合物在治疗对象的癌症的用途。
[0046]
通过引用并入
[0047]
本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均在此通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体和个别地被指出通过引用并入那样。
附图说明
[0048]
本发明的新颖特征在所附权利要求中详细阐述。通过参考下面阐述利用本发明原理的说明性实施方式的详细描述、以及附图，将获得对本发明的特征和优点的更充分了解，在附图中：
[0049]
图1是无定形固体分散体溶出速率的图。
[0050]
图2是制造本文所述的药物组合物的工作流程。
[0051]
图3是具有内和外基质的药物组合物的图示。
[0052]
图4是具有内和外基质的药物组合物的图示。
[0053]
图5显示了帕博西尼asd制剂1、2和3的xrpd。
[0054]
图6显示了帕博西尼asd制剂4、5和6的xrpd。
[0055]
图7显示了帕博西尼asd制剂7、8、9和10的xrpd。
[0056]
图8显示了帕博西尼asd制剂11、12和13的xrpd。
[0057]
图9显示了asd制剂14的xrpd。
[0058]
图10显示了asd制剂21的xrpd。
[0059]
图11显示了帕博西尼asd胶囊制剂7和12在储存之前和之后的xrpd曲线比较。
[0060]
图12显示了帕博西尼asd胶囊制剂19和20在储存之前和之后的xrpd曲线比较。
[0061]
图13显示了帕博西尼asd粉末的动力学溶解度。
[0062]
图14显示了不同的帕博西尼制剂的溶出度曲线。
[0063]
图15显示了在不同剂量预处理后的平均犬血浆帕博西尼曲线。
[0064]
图16显示了在不同剂量预处理后制剂18的平均犬血浆帕博西尼曲线。
[0065]
图17显示了奈拉替尼马来酸盐asd制剂22、23和24的xrpd。
[0066]
图18显示了奈拉替尼马来酸盐asd制剂25的xrpd。
[0067]
图19显示了奈拉替尼马来酸盐asd制剂26的xrpd。
[0068]
图20显示了奈拉替尼马来酸盐asd粉末的动力学溶解度。
[0069]
图21显示了不同的奈拉替尼马来酸盐制剂的溶出度曲线。
[0070]
发明详述
[0071]
本公开涉及药物组合物及其施用方法，所述药物组合物包含无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含api。在一些实施方式中，与没有无定形固体分散体的相应药物组合物相比，所公开的药物组合物具有增加的溶解度和生物利用度。在一些实施方式中，与没有无定形固体分散体的相应药物组合物相比，所公开的药物组合物较不易受到食物的影响。相对于可商购的组合物，本文公开的包含帕博西尼作为api的示例性无定形固体分散体具有增加的溶解度和生物利用度。药物的溶解度和生物利用度增加可导致降低药物制剂中的载药量。这样的较低载量通过降低药物的成本和副作用使患者受益。
[0072]
在一个方面，本公开涉及包含质子化api的无定形固体分散体。药物的溶解性可通过使药物上一个或多个碱性位点质子化来使药物离子化而实现，例如形成药物的酸式盐并施用该盐。然而，在一些情况下，质子化的药物可能遭到失去稳定性，并且在储存条件下可能会更迅速地分解。质子化api的无定形固体分散体可以增强稳定性。因此，需要包含所描述的包含质子化api的无定形固体分散体的药物制剂。
[0073]
在有需要导致胃ph升高的治疗的状况的患者中，对本文所述制剂的需求特别迫切。例如，患有胃食管反流病(gerd)的患者可通过施用包含质子泵抑制剂(ppi)或抗酸剂的药物制剂来减轻症状，并提高胃的ph。但是，如果随后的药物依靠胃中的质子化来增加该药物的溶出度和生物利用度，则胃中ph升高将降低其功效。本文所述的药物组合物和方法增加了特定api在胃的ph水平升高的对象中的溶出度和生物利用度。
[0074]
在一个方面，本公开涉及一种包含质子化api的无定形固体分散体。在一些实施方式中，该未质子化的api难溶于水或其它极性质子溶剂。为了形成所述api的无定形固体分散体，首先将所述api溶解以形成溶液。强酸(pka小于2)可用于使难溶性api离子化，从而使质子化的api可以溶解到溶液中。
[0075]
在一些实施方式中，大规模制造质子化api的无定形固体分散体提出了挑战。对于所使用的制造设备，酸的腐蚀性会影响生产成本。在一些实施方式中，使用强有机酸以减少制造设备的腐蚀。在一些实施方式中，强有机酸是脂族磺酸或芳族磺酸。
[0076]
在一个方面，本公开涉及一种无定形固体分散体，其包含质子化的api、pka小于2的第一酸、和pka大于2的第二酸。在一些实施方式中，所述第一酸可用于使api离子化，从而使质子化的api可以溶解到溶液中。因此，api与第一酸的摩尔比可以是有用的参数。在通过胃肠道前进时，所述第二酸可用于维持api的溶解性。因此，第二酸的质量比可以是有用的参数。在一些实施方式中，所述第一和/或第二种酸是物理稳定的，不太可能形成晶体。
[0077]
在一些实施方式中，本文公开的api是帕博西尼。帕博西尼具有两个pka值，分别为3.9和7.4。当ph值低于4时，溶解度高。当ph值高于4时，药物的溶解度显著下降至小于约0.02mg/ml。在一些实施方式中，本文公开的药物组合物包含无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含质子化的帕博西尼。所述无定形固体分散体在施用后，特别是在ph水平升高的胃中，明显增加帕博西尼的生物利用度。
[0078]
在一些实施方式中，本文公开的api是奈拉替尼马来酸盐。奈拉替尼马来酸盐具有两个pka值，分别为4.7和7.7。当ph值为1.2时，奈拉替尼马来酸盐的溶解度为32.90mg/ml。当ph值大致为5.0时，所述药物的溶解度将显著下降至约0.08mg/ml或更低。在一些实施方式中，本文公开的药物组合物包含包含无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含奈拉替尼马来酸盐。
[0079]
定义
[0080]
除非明确陈述或从上下文中明显看出，否则如本文所用的术语“约”在涉及数字或数字的范围时应理解为是指所述的数字和数字+/-其10％，或者对于为某个范围列出的值而言，低于所列出的下限的10％和高于所列出的上限的10％。
[0081]
除非上下文另外明确规定，否则不带数量指示的指称物包括复数指称物。因此，例如，提及“表面活性剂”包括提及一种或多种特定的表面活性剂，提及“抗氧化剂”包括提及一种或多种这样的添加剂。
[0082]
如本文所用的术语“对象”是指哺乳动物(例如，人类、小鼠、大鼠、豚鼠、犬、猫、马、牛、猪、或诸如猴子、黑猩猩或狒狒的非人灵长类动物)。
[0083]
如本文所用的“auc”是指从零时间外推到无穷大的血浆药物浓度-时间曲线下的面积。如本文所用的“c
max”是指在血管外药物给药后血浆中观察到的最高药物浓度。如本文所用的“t
max”是指药物施用后达到最大血浆浓度时的时间。
[0084]“治疗当量”当结合本文所述的药物组合物使用时，是指与该药物活性剂的游离碱的治疗有效量等效的药物活性剂的可药用盐的量。
[0085]
除非明确指出仅涉及替代方案或替代方案是互相排斥的，否则权利要求中的术语“或”的使用是指“和/或”，但本公开内容支持仅涉及替代方案以及涉及“和/或”的定义。
[0086]
术语“包含”、“具有”和“包括”是开放式连系动词。这些动词中一个或多个的任何形态或时态，例如“包含(comprises，comprising)”、“具有(has，having)”、“包括(includes，including)”，也是开放式的。例如，“包含”、“具有”或“包括”一个或多个步骤的任何方法不限于仅拥有那一个或多个步骤，而且还涵盖其它未列出的步骤。
[0087]
如本文所用的术语“治疗剂”是指用于治疗、对抗、改善、预防或改良患者的有害状况或疾病的药剂。
[0088]“施用”，当与治疗剂结合使用时，是指全身或局部(例如直接施用在靶组织中或靶组织上)施用治疗剂，或给患者施用治疗剂，从而使治疗剂对其靶标组织产生积极影响。因
此，如本文所用的术语“施用”，当结合化合物a制剂使用时，可以包括但不限于，将化合物a制剂提供到靶组织中或靶组织上；通过例如口服施用向患者全身提供化合物a制剂，从而使该治疗剂到达靶标组织或细胞。“施用”制剂可通过口服施用或通过单独或与其他已知技术组合的其它方法来完成。
[0089]
如本文所用的“治疗有效量”或“有效量”，是指活性化合物或药用剂在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究者、兽医、医疗医生或其他临床医师所寻求的生物或医学反应的量，所述反应包括以下一种或多种：(1)预防疾病；例如，在可能易患疾病、状况或病症但尚未经历或表现该疾病的病理或症状的个体中预防该疾病、状况或病症，(2)抑制疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、状况或病症的病理或症状的个人中抑制该疾病、状况或病症(即，遏制病理和/或症状的进一步发展)，和(3)改善疾病；例如，在正在经历或表现出疾病、状况或病症的病理或症状的个人中改善该疾病、状况或病症(即，逆转病理和/或症状)。
[0090]
如在说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反的规定，否则以下术语具有下面指示的含义。
[0091]“氨基”是指
–
nh2原子团。
[0092]“氰基”是指-cn原子团。
[0093]“硝基”是指-no2原子团。
[0094]“甲氧基”是指-o-me原子团。
[0095]“氧杂”是指-o-原子团。
[0096]“氧代”是指＝o原子团。
[0097]“硫代”是指＝s原子团。
[0098]“亚氨基”是指＝n-h原子团。
[0099]“肟基”是指＝n-oh原子团。
[0100]“肼基”是指＝n-nh2原子团。
[0101]“羟基”是指-oh原子团。
[0102]“羟氨基”是指-nh-oh原子团。
[0103]“酰基”是指取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的炔基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、酰胺或酯，其中所述羰基基团的羰基原子是连接点。除非本说明书中另有具体说明，否则烷基羰基基团、烯基羰基基团、炔基羰基基团、环烷基羰基基团、酰胺基团或酯基团任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。
[0104]“酰基-磺酰胺”是指其中羰基的碳原子与磺酰胺基团键合的一价原子团。示例性的酰基-磺酰胺包括-c(o)nras(o)2ra、-c(o)nras(o)2n(ra)2、-nras(o)2c(o)ra、-nras(o)2c(o)n(ra)2、-c(o)nras(o)2c(o)n(ra)2、-nras(o)2nrac(o)n(ra)2、-c(o)nras(o)2nrac(o)n(ra)2、和-c(o)s(o)2n(ra)2，其中每个ra独立地是氢、烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任
选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)。
[0105]“烷基”是指任选取代的直链或任选取代的支链饱和烃一价原子团。烷基基团可具有从1至约20个碳原子、从1至约10个碳原子、或从1至6个碳原子。例子包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及更长的烷基基团，例如庚基、辛基等。每当它在本文出现时，诸如“c
1-c6烷基”的数值范围是指烷基基团由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，然而本定义也涵盖出现的没有指示数值范围的术语“烷基”。在一些实施方式中，烷基是c
1-c
10
烷基、c
1-c9烷基、c
1-c8烷基、c
1-c7烷基、c
1-c6烷基、c
1-c5烷基、c
1-c4烷基、c
1-c3烷基、c
1-c2烷基或c1烷基。除非本说明书中另有具体说明，否则烷基基团任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，所述烷基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2或-c≡ch取代。在一些实施方式中，所述烷基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述烷基任选被卤素取代。
[0106]“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的任选取代的直链或任选取代的支链烃一价原子团。在一些实施方式中，烯基基团具有从2至约10个碳原子，或2至约6个碳原子。该基团可以绕双键为顺式或反式构型，并且应理解为包括这两种异构体。例子包括但不限于，乙烯基(-ch＝ch2)、1-丙烯基(-ch2ch＝ch2)、异丙烯基[-c(ch3)＝ch2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当它在本文出现时，诸如“c
2-c6烯基”的数值范围是指烯基基团由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，然而本定义也涵盖出现的没有指示数值范围的术语“烯基”。在一些实施方式中，烯基是c
2-c
10
烯基、c
2-c9烯基、c
2-c8烯基、c
2-c7烯基、c
2-c6烯基、c
2-c5烯基、c
2-c4烯基、c
2-c3烯基或c2烯基。除非本说明书中另有具体说明，否则烯基基团任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，烯基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，烯基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述烯基任选被卤素取代。
[0107]“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的任选取代的直链或任选取代的支链烃一价原子团。在一些实施方式中，炔基基团具有从2至约10个碳原子，更优选从2至约6个碳原子。例子包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当它在本文出现时，诸如“c
2-c6炔基”的数值范围是指炔基基团由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，然而本定义也涵盖出现的没有指示数值范围的术语“炔基”。在一些实施方式中，炔基是c
2-c
10
炔基、c
2-c9炔基、c
2-c8炔基、c
2-c7炔基、c
2-c6炔基、c
2-c5炔基、c
2-c4炔基、c
2-c3炔基或c2炔基。除非本说明书中另有具体说明，否则炔基基团任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，炔基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，炔基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述炔基
任选被卤素取代。
[0108]“亚烷基”是指直链或支链的二价烃链。除非本说明书中另有具体说明，否则亚烷基基团可任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，亚烷基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，亚烷基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述亚烷基任选被卤素取代。在一些实施方式中，所述亚烷基是-ch
2-、-ch2ch
2-或-ch2ch2ch
2-。在一些实施方式中，所述亚烷基是-ch
2-。在一些实施方式中，所述亚烷基是-ch2ch
2-。在一些实施方式中，所述亚烷基是-ch2ch2ch
2-。
[0109]“烷基氨基”是指式-n(ra)2的原子团，其中ra是如定义的烷基原子团，或两个ra与该氮原子一起可以形成取代或未取代的c
2-c7杂环烷基环。除非本说明书中另有具体说明，否则烷基氨基基团可任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，烷基氨基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，烷基氨基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述烷基氨基任选被卤素取代。
[0110]“烷氧基”是指式-ora的基团，其中ra是如定义的烷基原子团。除非本说明书中另有具体说明，否则烷氧基基团可任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，烷氧基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，烷氧基任选被氧代、卤素、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述烷氧基任选被卤素取代。
[0111]“氨基烷基”是指被一个或多个胺取代的如上定义的烷基原子团。在一些实施方式中，所述烷基被一个胺取代。在一些实施方式中，所述烷基被一个、两个或三个胺取代。氨基烷基包括例如氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基或氨戊基。在一些实施方式中，所述氨基烷基是氨甲基。
[0112]“芳基”是指由包含至少一个芳族环的烃环系衍生的原子团。在一些实施方式中，芳基包含氢和6至30个碳原子。所述芳基原子团可以是单环、双环、三环或四环的环系，其可以包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，所述芳基通过芳族环原子键合)或桥连环系。在一些实施方式中，芳基是6至10元芳基。在一些实施方式中，芳基是6元芳基。芳基原子团包括但不限于由亚蒽基、亚萘基、亚菲基、蒽、薁、苯、荧蒽、芴、茚满、茚、萘、非那烯、菲、七曜烯、芘和三亚苯的烃环系衍生的芳基原子团。在一些实施方式中，芳基是苯基。除非本说明书中另有具体说明，否则芳基可任选被例如卤素、氨基、烷基氨基、氨基烷基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、-s(o)2nh-c
1-c6烷基等取代。在一些实施方式中，所述芳基任选被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2、-no2、-s(o)2nh2、-s(o)2nhch3、-s(o)2nhch2ch3、-s(o)2nhch(ch3)2、-s(o)2n(ch3)2、或-s(o)2nhc(ch3)3取代。在一些实施方式中，所述芳基任选被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述芳基任选被卤素取代。在一些实施方式中，所述芳基被烷基、烯基、炔基、卤代烷基或杂烷基取代，其中每个烷基、烯基、炔基、卤代烷基、杂烷基独立地是未取代的，或被卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。
[0113]“环烷基”是指稳定的、部分或完全饱和的单环或多环碳环，其可以包括稠合环系
(当与芳基或杂芳基环稠合时，环烷基通过非芳族环原子键合)、桥连环系或螺环系。代表性的环烷基包括但不限于，具有从3至15个碳原子(c
3-c
15
环烷基)、从3至10个碳原子(c
3-c
10
环烷基)、从3至8个碳原子(c
3-c8环烷基)、从3至6个碳原子(c
3-c6环烷基)、从3至5个碳原子(c
3-c5环烷基)或3至4个碳原子(c
3-c4环烷基)的环烷基。在一些实施方式中，环烷基是3至6元环烷基。在一些实施方式中，环烷基是5至6元环烷基。单环环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环环烷基或碳环包括，例如，金刚烷基、降冰片基、十氢萘基、双环[3.3.0]辛烷、双环[4.3.0]壬烷、顺式十氢化萘、反式十氢化萘、双环[2.1.1]己烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷、双环[3.2.2]壬烷和双环[3.3.2]癸烷、以及7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基。部分饱和的环烷基包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。除非本说明书中另有具体说明，否则环烷基任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，环烷基任选被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，环烷基任选被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述环烷基任选被卤素取代。
[0114]“卤代”或“卤素”是指溴、氯、氟或碘。在一些实施方式中，卤素是氟或氯。在一些实施方式中，卤素是氟。
[0115]“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的如上定义的烷基原子团。在一些实施方式中，所述烷基被一个、两个或三个卤素取代。在一些实施方式中，所述烷基被一个、两个、三个、四个、五个或六个卤素取代。卤代烷基可以包括，例如，碘代烷基、溴代烷基、氯代烷基和氟代烷基。例如，“氟代烷基”是指被一个或多个氟代原子团取代的如上定义的烷基原子团，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方式中，所述氟代烷基原子团的烷基部分如上面对烷基基团定义的那样被任选取代。
[0116]“杂烷基”是指烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子例如氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)、硫或其组合的烷基基团。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与分子的其余部分相连。在一个方面，杂烷基是c
1-c6杂烷基，其中所述杂烷基包含1至6个碳原子和一个或多个除碳以外的原子例如氧、氮(例如-nh-、-n(烷基)-)、硫或其组合，其中所述杂烷基在该杂烷基的碳原子处与分子的其余部分相连。这样的杂烷基的例子是，例如，-ch2och3、-ch2ch2och3、-ch2ch2och2ch2och3或-ch(ch3)och3。除非本说明书中另有具体说明，否则杂烷基任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，杂烷基任选被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，杂烷基任选被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述杂烷基任选被卤素取代。
[0117]“羟烷基”是指被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基原子团。在一些实施方式中，所述烷基被一个羟基取代。在一些实施方式中，所述烷基被一个、两个或三个羟基取代。羟烷基包括例如羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基或羟戊基。在一些实施方式中，所述羟烷基是羟甲基。
[0118]“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是指稳定的3至18元非芳族环原子团，其包含2至12个碳原子和从1至6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非本说明书中另有具体说明，否则所述杂环基原子团是单环、双环、三环或四环的环系，其任选包括稠合、桥连或螺环的环系。所述杂
环基原子团中的杂原子任选被氧化。如果存在一个或多个氮原子，则任选将其季铵化。所述杂环基原子团是部分或完全饱和的。所述杂环基通过环的任何原子与分子的其余部分相连。这样的杂环基原子团的例子包括但不限于，二氧戊环基、噻吩基、[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非本说明书中另有具体说明，否则术语“杂环基”意指包括任选被一个或多个选自下列的取代基取代的如上定义的杂环基原子团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟代烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-r
b-ora、-r
b-oc(o)-ra、-r
b-oc(o)-ora、-r
b-oc(o)-n(ra)2、-r
b-n(ra)2、-r
b-c(o)ra、-r
b-c(o)ora、-r
b-c(o)n(ra)2、-r
b-cn、-r
b-o-r
e-c(o)n(ra)2、-r
b-n(ra)c(o)ora、-r
b-n(ra)c(o)ra、-r
b-n(ra)s(o)
t
ra(其中t是1或2)、-r
b-s(o)
t
ra(其中t是1或2)、-r
b-s(o)
t
ora(其中t是1或2)和-r
b-s(o)
t
n(ra)2(其中t是1或2)，其中每个ra独立地是氢，烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、氟代烷基、环烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、环烷基烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、芳烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂环基烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)、杂芳基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)或杂芳基烷基(任选被卤素、羟基、甲氧基或三氟甲基取代)，每个rb独立地是直接键或者直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且re是直链或支链的亚烷基或亚烯基链，并且除非另外指出，上述取代基中的每一个均是未取代的。
[0119]“杂环烷基”是指稳定的3至24元部分或完全饱和的环原子团，其包含2至23个碳原子和1至8个选自由氮、氧、磷和硫组成的组中的杂原子。除非本说明书中另有具体说明，否则所述杂环烷基原子团可以是单环、双环、三环或四环的环系，其可以包括稠合环系(当与芳基或杂芳基环稠合时，所述杂环烷基通过非芳族环原子键合)或桥连环系；并且所述杂环烷基原子团中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。
[0120]
代表性的杂环烷基包括但不限于具有从2至15个碳原子(c
2-c
15
杂环烷基)、从2至10个碳原子(c
2-c
10
杂环烷基)、从2至8个碳原子(c
2-c8杂环烷基)、从2至6个碳原子(c
2-c6杂环烷基)、从2至5个碳原子(c
2-c5杂环烷基)、或2至4个碳原子(c
2-c4杂环烷基)的杂环烷基。在一些实施方式中，杂环烷基是3至6元杂环烷基。在一些实施方式中，环烷基是5至6元杂环烷基。这样的杂环烷基原子团的例子包括但不限于，氮丙啶基、氮杂环丁烷基、二氧戊环基、噻吩基、[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基、1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基、甲基-2-氧代-1,3-间
二氧杂环戊烯-4-基和2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基。术语杂环烷基还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。应理解，当涉及杂环烷基中的碳原子数时，该杂环烷基中的碳原子数与构成该杂环烷基的原子(包括杂原子)(即杂环烷基环的骨架原子)的总数并不相同。除非本说明书中另有具体说明，否则杂环烷基任选被例如氧代、卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，杂环烷基任选被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，杂环烷基任选被氧代、卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，所述杂环烷基任选被卤素取代。
[0121]“杂芳基”是指包含碳原子和一个或多个选自由氮、氧、磷和硫组成的组中的环杂原子以及至少一个芳族环的环系原子团。在一些实施方式中，杂芳基是包含1至13个碳原子、1至6个选自由氮、氧、磷和硫组成的组中的杂原子的5至14元环环系原子团。所述杂芳基原子团可以是单环、双环、三环或四环的环系，其可以包括稠合环系(当与环烷基或杂环烷基环稠合时，所述杂芳基通过芳族环原子键合)或桥连环系；并且所述杂芳基原子团中的氮、碳或硫原子可任选被氧化；氮原子可任选被季铵化。在一些实施方式中，杂芳基是5至10元杂芳基。在一些实施方式中，杂芳基是5至6元杂芳基。例子包括但不限于，氮杂环庚基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂庚烯基、1,4-苯并二烷基、苯并萘并呋喃基、苯并唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧芑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(thiophenyl/thienyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异唑基、萘啶基、二唑基、2-氧代氮杂环庚基、唑基、环氧乙烷基、1-氧代吡啶基、1-氧代嘧啶基、1-氧代吡嗪基、1-氧代哒嗪基、1-苯基-1h-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、四氢喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基和噻吩基(thiophenyl/thienyl)。除非本说明书中另有具体说明，否则杂芳基任选被例如卤素、氨基、腈、硝基、羟基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、杂芳基等取代。在一些实施方式中，杂芳基任选被例如卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh、-ome、-nh2或-no2取代。在一些实施方式中，杂芳基任选被例如卤素、甲基、乙基、-cn、-cf3、-oh或-ome取代。在一些实施方式中，杂芳基任选被卤素取代。
[0122]
如本文所用的c
1-c
x
(或c
1-x
)包括c
1-c2、c
1-c3...c
1-c
x
。仅作为示例，指定为“c
1-c
4”的基团表明在该部分中有1至4个碳原子，即含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子的基团。因此，仅作为示例，“c
1-c4烷基”表明该烷基基团中有1至4个碳原子，即该烷基基团选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
[0123]
如本文所用的术语“治疗”、“预防”、“改善”和“抑制”以及由此衍生的单词并不一定意味着100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。而是，有不同程度的治疗、预防、改善和抑制，对此本领域普通技术人员认为具有潜在的效益或治疗效果。在这方面，所公开的方法可以在哺乳动物中提供任何量的任何水平的病症治疗、预防、改善或抑制。例如，病症，包括其
症状或状况，可以减轻例如约100％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、或约10％。此外，本文公开的方法提供的治疗、预防、改善或抑制可以包括病症例如癌症或炎性疾病的一种或多种状况或症状的治疗、预防、改善或抑制。并且，出于本文的目的，“治疗”、“预防”、“改善”或“抑制”包括延迟病症或其症状或状况的发作。如本文所用的“治疗”包括“缓解”的概念，其是指减少与病症和/或相关副作用有关的任何症状或其它有害效应的出现或复发频率、或严重性。术语“治疗”还包括“管理”的概念，其是指降低患者中特定疾病或病症的严重性或延迟其复发，例如，延长患有该疾病的患者的缓解期。术语“治疗”还包括“预防”的概念，即减少尚未患有疾病或状况、但处于其风险之中或易于发生疾病或状况的对象发生疾病或状况的概率。
[0124]
术语“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或事态可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或事态发生的情况和它没有发生的情况。例如，“任选取代的烷基”是指如上定义的“烷基”或“取代烷基”。此外，任选取代的基团可以是未取代的(例如-ch2ch3)、完全取代的(例如-cf2cf3)、单取代的(例如-ch2ch2f)或以完全取代和单取代之间的任何水平取代的(例如-ch2chf2、-ch2cf3、-cf2ch3、-cfhchf2等)。
[0125]
如本文所用的术语“取代基”是指在指定原子位置处被取代的核心分子的原子上的位置性变量，替代该指定原子上的一个或多个氢，条件是不超过指定原子的正常价，并且取代产生稳定的化合物。只有在取代基和/或变量的组合产生稳定的化合物时，这样的组合才是可允许的。本领域普通技术人员应注意，如本文所述或所示的似乎未满足化合价的任何碳以及杂原子被假定为具有足够数量的氢原子以满足所述或所示的化合价。在某些情况下，一个或多个具有双键作为连接点的取代基(例如“氧代”或“＝o”)可在本文中取代基基团内描述、显示或列出，其中结构可以仅显示单键作为与核心结构的连接点。本领域普通技术人员将理解，虽然仅显示了单键，但对于那些取代基意在双键。
[0126]
无定形固体分散体
[0127]
在一个方面，本公开涉及包含api的无定形固体分散体和包含所述无定形固体分散体的药物组合物。在一些实施方式中，所公开的无定形固体分散体包含api、第一酸、第二酸和亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，所公开的无定形固体分散体包含api、表面活性剂、非离子亲水性聚合物和任选的吸附剂。在一些实施方式中，所公开的无定形固体分散体包含吸附剂，例如二氧化硅。在一些实施方式中，所公开的无定形固体分散体包含质子化的api、有机酸的阴离子、无机酸的阴离子和高分子量材料。在一些实施方式中，api包含帕博西尼。在一些实施方式中，api包含奈拉替尼。在一些实施方式中，api是至少部分质子化的。在一些实施方式中，api的非质子化形式的logp为至少约1，pka为约3至约10。在一些实施方式中，第一酸是pka为至多2的有机酸。在一些实施方式中，第二酸与第一酸的摩尔比为约0.2:1至约20:1。在一些实施方式中，表面活性剂选自聚合非离子表面活性剂和磷脂。在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体包含api、辅助酸和亲水性高分子量材料，其中所述辅助酸是有机酸、无机酸或其组合。在一些实施方式中，在此所述的无定形固体分散体是均匀的无定形固体分散体。
[0128]
在一些实施方式中，固体分散体是一种固态溶体，其中api(或api酸式盐)和高分子量材料分别充当溶质和溶剂。所述固体分散体可以取决于组成和样品处理史而形成多种结构。当api载量低于api在高分子量材料中的平衡溶解度时，药物在聚合物基质中是以分
子分散的，并形成热力学稳定的均质溶体。均质溶体经常在非常低的api载量和/或高温下才可得到。对于更高的载量，所述混合物变成过饱和溶体并且药物析出。这可以导致结晶api粒子分散在高分子量材料基质中，其中药物浓度与其在该温度下的平衡溶解度相对应。或者，由于api结晶化可以是一个缓慢且无法预测的过程，因此可能会形成中间亚稳定结构，其中无定形的api以分子分散或作为聚集体分散在含有非晶无定形状态的api的高分子量材料基质中。与结晶api相比，这样的无定形固体分散体可以增加api的表观溶解度并提供更优的溶出性质。
[0129]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体包含以游离碱形式难溶的api。在一些实施方式中，难溶性api当被质子化而形成单、二或三质子化的api盐(或其平衡混合物)时，表现出溶解度提高。通常，随着api的质子化状态的增加，质子化的api的溶解度也增加。
[0130]
形成包含质子化api盐的无定形固体分散体提出了挑战。由于晶态的高稳定性，具有高晶格能的质子化api盐倾向于从任何最初形成的无定形固体分散体中结晶析出。晶格能随api盐中的化合价/电荷或阳离子和阴离子的增加而增加。因此，随着api的质子化状态增加(例如从单质子化到二质子化到三质子的盐)，api盐的晶格能也增加。这些作用可以复合而产生易于结晶的高度质子化的api盐，因此难以配制成无定形固体分散体。
[0131]
在api的酸式盐的情况下，对晶格能强度的另一个贡献因素是酸的强度。由于质子和共轭碱的更高解离，更强的酸经常导致更强的晶格。另外，共轭碱相对于质子化api盐的大小也可能是决定晶格能的因素。大小类似的阳离子和阴离子通常形成更强的晶格。
[0132]
本文描述了质子化api的无定形固体分散体。在一些实施方式中，api被两种不同的特定类别和强度的酸质子化。例如，本文描述的是帕博西尼的无定形固体分散体，其包含第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；和第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；以及亲水性高分子量材料。申请人惊讶地发现，具有上述参数的帕博西尼无定形固体分散体作为无定形固体分散体是稳定的，并且显示出优于同类市售药品的生物利用度。
[0133]
本文所述的无定形固体分散体可具有粒度分布。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体的中值直径为从约10nm至约500μm。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体的中值直径为从约100nm至约300μm。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体的中值直径为从约500nm至约50μm。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体的中值直径为从约1μm至约20μm。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体的中值直径为从约1μm至约15μm。
[0134]
在一些实施方式中，术语d10、d50和d90用于描述粒度分布。d50值，中值直径，是指其中粒子群中的一半(按体积计)的直径大于该d50值而粒子群中的一半的直径小于该d50值的直径值。类似地，d90是指其中粒子群中的10％(按体积计)的直径大于该d90值而粒子群中的90％的直径小于该d90值的直径值。d10是指其中粒子群中的90％(按体积计)的直径大于该d10值而粒子群中的10％的直径小于该d10值的直径值。粒度和粒度分布可以通过可商购的光散射粒度分析仪(例如malvern粒度分析仪3000)进行测量。
[0135]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体具有d50值为约100nm至约100μm或其间任何范围的粒度分布。在一些实施方式中，d50值为约100nm、约500nm、约1μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm、或约100μm。在一些实施方式中，d50值为至少约100nm、至少约500nm、至少约1μm、至少约5μm、至少约10μm、
至少约15μm、或至少约20μm。在一些实施方式中，d50值为至多约500nm、至多约1μm、至多约5μm、至多约10μm、至多约15μm、至多约20μm、至多约50μm、或至多约100μm。在一些实施方式中，d50值在从约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm或约5μm至约8μm、约10μm、约15μm、约20μm或约30μm的范围内。在一些实施方式中，d50值为约1μm至约20μm，或其间的任何范围。
[0136]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体具有d90值为约200nm至约200μm或其间任何范围的粒度分布。在一些实施方式中，d90值为100nm、约500nm、约1μm、约5μm、约10μm、约15μm、约20μm、约25μm、约30μm、约40μm、约50μm、约60μm、约75μm、约100μm、约200μm、或约500μm。在一些实施方式中，d90值为至少约100nm、至少约500nm、至少约1μm、至少约5μm、至少约10μm、至少约15μm、或至少约20μm。在一些实施方式中，d90值为至多约500nm、至多约1μm、至多约5μm、至多约10μm、至多约15μm、至多约20μm、至多约50μm、至多约100μm、至多约200μm、或至多约500μm。在一些实施方式中，d90值在从约500nm、约1μm、约2μm、约3μm、约4μm或约5μm至约10μm、约15μm、约20μm或约50μm的范围内。在一些实施方式中，d90值为约1μm至约50μm，或其间的任何范围。
[0137]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体的玻璃化转变温度(tg)高于20℃。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体的tg为至少25℃、至少30℃、至少40℃、至少50℃、至少60℃、至少70℃、至少80℃、至少90℃、或至少100℃。在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体的tg为至少50℃。
[0138]
活性药物成分(api)
[0139]
本文公开了包含api的无定形固体分散体和药物组合物。在一些实施方式中，api在中性ph值的水中的溶解度有限或低。在一些实施方式中，api是亲脂性的。在一些实施方式中，api包含api的游离碱、api的盐、api的溶剂化物或其组合。在一些实施方式中，api包含至少部分质子化的api。质子化的api是由游离碱api和酸反应产生的盐。
[0140]
在一些实施方式中，api是至少部分质子化的。在一些实施方式中，至少部分质子化的api含有约1％或更多的质子化api。在一些实施方式中，至少部分质子化的api含有约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多的质子化api。在一些实施方式中，至少部分质子化的api包括单质子化、二质子化或三质子化的api。在一些实施方式中，至少部分质子化的api包括在非质子化、单质子化、二质子化和三质子化状态的一个或多个之间处于平衡的api。在一些实施方式中，至少部分质子化的api包括在非质子化和单质子化状态之间处于平衡的api。在一些实施方式中，至少部分质子化的api包含单质子化、二质子化和/或三质子化的api。
[0141]
质子化的api可以指将酸添加到碱性api中时形成的盐的阳离子部分。在一些实施方式中，质子化的api是单质子化、二质子化或三质子化的。在一些实施方式中，质子化的api在非质子化、单质子化、二质子化和三质子化状态的一个或多个之间处于平衡。在一些实施方式中，质子化的api在非质子化、单质子化和二质子化状态之间处于平衡。在一些实施方式中，质子化的api在非质子化和单质子化状态之间处于平衡。在一些实施方式中，质子化的api包含单质子化、二质子化和/或三质子化的api。
[0142]
在一些实施方式中，质子化的api是api盐。在一些实施方式中，api盐是一价或二价的。在一些实施方式中，api盐是一价api盐和二价api盐的混合物。在一些实施方式中，一
价盐是其中api阳离子或具有+1电荷的盐。在api被单质子化并具有不同的共轭酸的情况下，该盐是一价的。例如，单质子化api“[hapi]
+”与亚化学计量的共轭酸酒石酸[c4h5o6]-和盐酸[cl]-的盐是一价盐[hapi][c4h5o6]
0.5
[cl]
0.5
。另一个例子[hapi][so4]
0.5
也是一价盐。在一些实施方式中，二价盐是其中阳离子具有+2电荷的盐。非限制性例子包括被双重质子化并具有带有-2电荷的共轭酸的api盐(例如[h2api][so4])。另一个例子是被双重质子化并具有两个带有-1电荷的共轭酸的api盐[h2api][c4h5o6][cl]。在一些实施方式中，三价盐是其中api阳离子具有+3电荷并被三重质子化的盐。
[0143]
酸解离常数(ka)是溶液中酸强度的定量度量。它是在酸碱反应的背景下被称为解离的化学反应的平衡常数。在水溶液中，酸解离的平衡可以用符号写为：
[0144][0145]
其中ha是类属酸，其解离成被称为酸的共轭碱的a-、和氢离子，氢离子与水分子结合产生水合氢离子。当化学物种ha、h2o、a-和h3o+的浓度(写在下面的方括号中)不随时间流逝而变化时，称其处于平衡。解离常数通常是针对简化的反应方程式定义的，其中溶剂h2o被忽略：
[0146][0147]
对于许多实际目的而言，讨论对数常数pka更为方便：
[0148]
pka＝-log
10
(ka)。
[0149]
pka值越正，在任何给定的ph下的解离程度越小，也就是说酸越弱。
[0150]
在一些实施方式中，质子化的api是弱酸，由在水中测量的质子化api的pka确定。在一些实施方式中，质子化的api是弱酸，由质子化api的计算的pka确定。在一些实施方式中，api的pka为约-2至约12，或其间的任何范围。在一些实施方式中，api的pka为约1至约12。在一些实施方式中，api的pka为约3至约8。在一些实施方式中，api的pka为约1至约2、约1至约3、约1至约4、约1至约5、约1至约6、约1至约7、约1至约8、约1至约9、约1至约10、约1至约11、约1至约12、约2至约3、约2至约4、约2至约5、约2至约6、约2至约7、约2至约8、约2至约9、约2至约10、约2至约11、约2至约12、约3至约4、约3至约5、约3至约6、约3至约7、约3至约8、约3至约9、约3至约10、约3至约11、约3至约12、约4至约5、约4至约6、约4至约7、约4至约8、约4至约9、约4至约10、约4至约11、约4至约12、约5至约6、约5至约7、约5至约8、约5至约9、约5至约10、约5至约11、约5至约12、约6至约7、约6至约8、约6至约9、约6至约10、约6至约11、约6至约12、约7至约8、约7至约9、约7至约10、约7至约11、约7至约12、约8至约9、约8至约10、约8至约11、约8至约12、约9至约10、约9至约11、或约9至约12。在一些实施方式中，api的pka为至少约-2、至少约-1、至少约0、至少约1、至少约2、至少约3、至少约4、至少约5、至少约6、至少约7、至少约8、至少约9、或至少约10。在一些实施方式中，api的pka为至多约12，至多约11，至多约10，至多约9，至多约8，至多约7，至多约6，至多约5，至多约4、或至多约3。
[0151]
计算的pka为约-2至约12的示例性小分子api，包括但不限于表a中列出的那些api。用于测量表a中的api的pka的技术是本领域已知的，例如在babic，s.；horvat，j.m.；pavlovic，d.m.；kastelan-macan，m.；trends in anal.chem.；26，11，2007中描述的那些。例如，可以通过电位滴定、通过分光光度法、通过nmr滴定、通过液相色谱、通过毛细管电泳
(ce)或通过计算方法来确定api的pka值。在一些实施方式中，用于从电位滴定中的滴定曲线得出pka值的分析方法包括grans图、二阶导数(δ2ph/δv2)和最小二乘非线性回归。
[0152]
表a.示例性小分子api
[0153]
[0154]
[0155][0156]
如本文引用的分配系数(p)是化合物在两个不混溶的溶剂相之间处于平衡时的浓度之比。最常见，一种溶剂是水，另一种是疏水性的，通常是1-辛醇。该比率的对数为log p，如下所示(按照常规，亲脂相是分子，亲水相是分母。)因此，log p是亲脂性或疏水性的量度。
[0157][0158]
在一些实施方式中，api是亲脂的。在一些实施方式中，api游离碱是亲脂的。在一些实施方式中，api以游离碱或非质子化形式的log p为至少约1、至少约2、至少约3、至少约4或至少约5。在一些实施方式中，质子化api的溶解度与作为游离碱的api的溶解度之比在水中为至少1.5:1、至少2:1、至少3:1、至少5:1、至少10:1、至少20:1、至少50:1、至少100:1或至少200:1。在一些实施方式中，质子化api的溶解度与作为游离碱的api的溶解度之比为至少10:1。
[0159]
在一些实施方式中，api在ph约6-8下具有低溶解度。在一些实施方式中，api在ph约6-8之间的水溶液中的溶解度小于10mg/ml、小于1.0mg/ml、小于0.5mg/ml、小于0.1mg/ml、小于0.05mg/ml、小于0.04mg/ml、小于0.03mg/ml、小于0.02mg/ml、小于0.01mg/ml、小于
0.002mg/ml、或小于0.001mg/ml。在一些实施方式中，api在ph低于6下具有较高的溶解度。在一些实施方式中，api在ph低于6的水溶液中的溶解度为至少0.02mg/ml、至少0.05mg/ml、至少0.1mg/ml、至少0.2mg/ml、至少0.5mg/ml、至少0.7mg/ml、至少1mg/ml、至少5mg/ml、或至少10mg/ml。
[0160]
在一些实施方式中，api在ph为5或更高下具有低溶解度。在一些实施方式中，api在ph为5或更高的水溶液中的溶解度小于10mg/ml、小于1.0mg/ml、小于0.5mg/ml、小于0.1mg/ml、小于0.05mg/ml、小于0.04mg/ml、小于0.03mg/ml、小于0.02mg/ml、小于0.01mg/ml、或小于0.001mg/ml。在一些实施方式中，api在ph为4或更低下具有较高的溶解度。在一些实施方式中，api在ph为4或更低的水溶液中的溶解度为至少0.02mg/ml、至少0.05mg/ml、至少0.1mg/ml、至少0.2mg/ml、至少0.5mg/ml、至少0.7mg/ml、至少1mg/ml、至少5mg/ml、或至少10mg/ml。
[0161]
在一个方面，本文描述了一种无定形固体分散体，其包含：(a)活性药物成分(api)，其中所述api包含式(i)的化合物，
[0162][0163]
其中，
[0164]
表示单键或双键；
[0165]
r1是c
1-c6烷基；
[0166]
r3是c
1-c8烷氧基、c
3-c7环烷基或c
3-c
7-杂环基；
[0167]
r2和r4各自独立地选自氢、卤素、c
1-c8烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、c
1-c8卤代烷基、c
1-c8羟烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、腈、硝基、or
10
、sr
10
、nr
10r11
、n(o)r
10r11
、p(o)(or
10
)(or
11
)、(cr
10r11
)mnr
12r13
、cor
10
、(cr
10r11
)mc(o)r
12
、co2r
10
、conr
10r11
、c(o)nr
10
so2r
11
、nr
10
so2r
11
、c(o)nr
10
or
11
、s(o)
nr10
、so2nr
10r11
、p(o)(or
10
)(or
11
)、(cr
10r11
)mp(o)(or
12
)(or
13
)、(cr
10r11
)
m-芳基、(cr
10r11
)
m-杂芳基和-cr
10
＝cr
11
c(o)r
12
；
[0168]
r5、r6和r7各自独立地是氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、cn、no2、or
10
、nr
10r11
、co2r
10
、cor
10
、s(o)
nr10
、conr
10r11
、nr
10
cor
11
、nr
10
so2r
11
、so2nr
10r11
或p(o)(or
10
)(or
11
)；
[0169]r10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢、c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
[0170]
m是0、1、2、3、4、5或6；以及
[0171]
n是0、1或2；
[0172]
并且其中所述api是至少部分质子化的；
[0173]
(b)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；(c)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；和(d)亲水性高分子量材料，其中所述第二酸与所述第一酸的摩尔比为约0.2:1至约20:1。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体还包含任选的吸附剂。
[0174]
在一个方面，本文描述了一种无定形固体分散体，其包含：(a)活性药物成分(api)或其可药用的盐或溶剂化物，其中所述api包含式(i)的化合物；(b)表面活性剂，其中所述表面活性剂选自聚合非离子表面活性剂和磷脂；(c)非离子亲水性聚合物；和(d)任选的吸附剂。在一些实施方式中，api、或其盐或溶剂化物占无定形固体分散体总重量的约5％至约70％。在一些实施方式中，表面活性剂是聚合非离子表面活性剂。在一些实施方式中，聚合非离子表面活性剂包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在一些实施方式中，聚合非离子表面活性剂是泊洛沙姆188。在一些实施方式中，表面活性剂包含一种或多种磷脂。在一些实施方式中，表面活性剂包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸中的一种或多种。在一些实施方式中，表面活性剂包含卵磷脂。在一些实施方式中，表面活性剂占无定形固体分散体总重量的约5％至约70％。在一些实施方式中，api或其盐或溶剂化物与表面活性剂的重量比为约10:1至约1:10。
[0175]
在一些实施方式中，其中api包含式(i)的化合物或其可药用盐，表示双键。在一些实施方式中，r5、r6和r7各自独立地是氢、卤素或c
1-c6烷基。在一些实施方式中，r5、r6和r7各自是氢。在一些实施方式中，r1是甲基。在一些实施方式中，r2是氢、卤素、c
1-c8烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、c
1-c8卤代烷基、c
1-c8羟烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、腈、硝基、cor
10
或or
10
。在一些实施方式中，r2是c
3-c7环烷基。在一些实施方式中，r2是cor
10
。在一些实施方式中，r2是(co)ch3。在一些实施方式中，r3是c
3-c7环烷基。在一些实施方式中，r3是环戊基。在一些实施方式中，r4是氢、卤素、c
1-c8烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、c
1-c8卤代烷基、c
1-c8羟烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、腈、硝基或or
10
。在一些实施方式中，r4是c
3-c7环烷基。在一些实施方式中，r4是c
3-c7杂环烷基。在一些实施方式中，r4是含有1或2个环氮原子的6元杂环烷基。在一些实施方式中，r4是哌嗪-1-基。在一些实施方式中，r
10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢或c
1-c8烷基。在一些实施方式中，r
10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢或甲基。
[0176]
在一些实施方式中，式(i)的api是至少部分质子化的。在一些实施方式中，式(i)的api是帕博西尼或其盐或溶剂化物。
[0177]
帕博西尼是cdk4/6的选择性抑制剂，其化学名称为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-[(5-哌嗪-1-基吡啶-2-基)氨基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，属于吡啶和嘧啶类别。选择性抑制cdk4和cdk6的ic50(当肿瘤细胞占总细胞的50％时的浓度)分别为11nmol/l和15nmol/l，而对cdk2、cdk1和cdk5的ic50大于10nmol/l。
[0178]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api是帕博西尼。帕博西尼的共轭酸在水中的pka为3.9和7.4。在一些实施方式中，质子化的api是质子化的帕博西尼。在一些实施方式中，api包含单质子化的帕博西尼。在一些实施方式中，api包含二质子化的帕博西尼。在一些实施方式中，api包含帕博西尼游离碱、单质子化的帕博西尼、二质子化的帕博西尼或其任何组合。在一些实施方式中，api包含单质子化的帕博
基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基}-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰胺马来酸盐。奈拉替尼是一种激酶抑制剂，其与表皮生长因子受体(egfr)、人表皮生长因子受体2(her2)和her4不可逆地结合。在体外，奈拉替尼减少egfr和her2自身磷酸化、下游mapk和akt信号通路，并在表达egfr和/或her2的癌细胞系中显示出抗肿瘤活性。奈拉替尼人类代谢物m3、m6、m7和m11在体外抑制egfr、her2和her4的活性。在体内，口服施用奈拉替尼在表达her2和egfr的肿瘤细胞系的小鼠异种移植模型中抑制肿瘤生长。
[0195]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api是奈拉替尼。奈拉替尼的共轭酸，例如奈拉替尼马来酸盐，在水中的pka为4.66和7.65。在一些实施方式中，质子化的api是质子化的奈拉替尼。在一些实施方式中，api包含单质子化的奈拉替尼。在一些实施方式中，api包含二质子化的奈拉替尼。在一些实施方式中，api包含奈拉替尼游离碱、单质子化的奈拉替尼、二质子化的奈拉替尼或其任何组合。在一些实施方式中，api包含单质子化的奈拉替尼、二质子化的奈拉替尼或二者。在一些实施方式中，api包含处于平衡状态的奈拉替尼游离碱、单质子化的奈拉替尼和/或二质子化的奈拉替尼。在一些实施方式中，api包含处于平衡状态的奈拉替尼游离碱和单质子化的奈拉替尼。
[0196]
在一些实施方式中，所描述的无定形固体分散体包含至少部分质子化的api。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含质子化的api、有机或无机酸的阴离子、和高分子量材料。在一些实施方式中，所描述的无定形固体分散体包含api的盐，其中所述盐的阳离子是质子化的api。在一些实施方式中，所述api的盐是api游离碱(或其盐)与酸的反应产物。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含api的盐，其中所述盐是原位形成的。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含帕博西尼的盐，其中所述盐是帕博西尼游离碱与酸的反应产物。在一些实施方式中，所述至少部分质子化的api是第一酸与api的游离碱的反应产物。在一些实施方式中，api包含至少部分质子化的帕博西尼。在一些实施方式中，部分质子化的帕博西尼是第一酸与帕博西尼游离碱或其盐的反应产物。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含api的甲磺酸盐，例如帕博西尼甲磺酸盐。在一些实施方式中，api的甲磺酸盐(例如帕博西尼甲磺酸盐)是原位形成的。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含奈拉替尼的盐，其中所述盐是奈拉替尼游离碱与酸的反应产物。在一些实施方式中，所述至少部分质子化的api是第一酸与api的游离碱的反应产物。在一些实施方式中，api包含至少部分质子化的奈拉替尼。在一些实施方式中，部分质子化的奈拉替尼是第一酸与奈拉替尼游离碱或其盐的反应产物。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含api的马来酸盐，例如奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，api的马来酸盐(例如奈拉替尼马来酸盐)是原位形成的。
[0197]
在一些实施方式中，无定形固体分散体包含api的游离碱、第一酸、第二酸和亲水性高分子量聚合物。这样的无定形固体分散体与包含api的酸式盐、第二酸和亲水性高分子量聚合物的无定形固体分散体是可互换的，其中所述api的酸式盐是由游离碱api和第一酸的反应形成的。在一些实施方式中，api的酸式盐是原位生成的。在一些实施方式中，api的酸式盐是固态的，并在形成无定形固体分散体期间溶解。
[0198]
本文公开的无定形固体分散体可包含api的盐。在一些实施方式中，无定形固体分散体包括至少部分质子化的api，所述至少部分质子化的api包含存在于可药用盐中的阳离子。可药用盐包括但不限于，金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属，例如钙盐、镁盐等；
有机胺盐，例如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、n,n'-二苄基乙二胺盐等；无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐，例如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；以及氨基酸盐，例如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等。可药用盐还包括但不限于酒石酸氢盐、酒石酸氢盐水合物、盐酸盐、对甲苯磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、三氟乙酸盐、酒石酸氢盐二倍半水合物、五氟丙酸盐、氢溴酸盐、粘酸盐、油酸盐、磷酸二氢盐、磷酸一氢盐、乙酸盐三水合物、双(七氟丁酸盐)、双(五氟丙酸盐)、双(吡啶羧酸盐)、双(三氟乙酸盐)、氢氯酸盐(chlorhydrate)、和硫酸盐五水合物。其它代表性的可药用盐包括例如，水溶性和水不溶性盐，例如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐(benzonate)、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、克拉维酸盐(clavulariate)、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酸盐、哈胺(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘甲酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳酸生物酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、n-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐、einbonate)、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、suramate、单宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐(teoclate)、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。在一些实施方式中，可以通过使api游离碱与酸、例如本公开中描述的酸反应而形成api的盐。在一些实施方式中，api是帕博西尼或其可药用盐。在一些实施方式中，api是奈拉替尼或其可药用盐，例如奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，api是表a中列出的一种，或其可药用盐。
[0199]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api(例如帕博西尼或奈拉替尼)的量为10mg至1000mg。在一些实施方式中，api的存在量为20mg至500mg。在一些实施方式中，api的存在量为25mg至250mg。在一些实施方式中，api的存在量为约50mg、约100mg或约125mg。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api(例如帕博西尼或奈拉替尼)的量为从约1mg至约500mg、从约10mg至约400mg、从约10mg至约250mg、从约5mg至约250mg、从约25mg至约250mg、从约25mg至约200mg、从约50mg至约200mg、从约50mg至约150mg、从约75mg至约150mg、从约100mg至约150mg、从约125mg至约150mg、从约75mg至约125mg、从约100mg至约125mg、从约75mg至约125mg、从约50mg至约125mg、从约25mg至约125mg、从约75mg至约100mg、从约50mg至约100mg、从约25mg至约100mg、从约5mg至约100mg、从约50mg至约75mg、从约25mg至约75mg、从约5mg至约75mg、从约50mg至约55mg、从约5mg至约25mg、从约10mg至约25mg、从约5mg至约50mg、从约10mg至约50mg、或从约25mg至约50mg，或其间的任何范围。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物和/或无定形固体分散体，其包含的api的量为至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少110mg、至少120mg、至少125mg、至少130mg、至少140mg、至少150mg、至少160mg、至少170mg、至少175mg、至少180mg、至少190mg、或至少200mg。在一些实施方式中，
本文所述的药物组合物包含的api的量为从约5mg至约200mg。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物和/或无定形固体分散体，其包含的api的量为至多1000mg。在一些实施方式中，api的存在量为至多750mg、至多500mg、至多400mg、至多300mg、至多250mg、至多225mg、至多200mg、至多175mg、至多150mg、至多125mg、至多100mg、至多90mg、至多80mg、至多75mg、至多60mg、至多55mg、至多50mg、至多25mg、或至多10mg。在一些实施方式中，api是游离碱的形式。在一些实施方式中，api是质子化或部分质子化的。在一些实施方式中，api是盐或溶剂化物形式。在一些实施方式中，api是帕博西尼或其可药用的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，api是奈拉替尼或其可药用盐，例如奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，api是表a中列出的一种，或其可药用的盐或溶剂化物。
[0200]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含api(例如帕博西尼或奈拉替尼)，所述api的存在量为从约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、
505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、或1000mg。在一些实施方式中，api是游离碱的形式。在一些实施方式中，api是质子化或部分质子化的。在一些实施方式中，api是盐或溶剂化物的形式。在一些实施方式中，api是表a中列出的一种，或其可药用的盐或溶剂化物。
[0201]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含帕博西尼。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量相当于50mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量相当于75mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量相当于100mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量相当于125mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量相当于约75至约125mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼或其盐或溶剂化物，其量相当于约25至约500mg的帕博西尼游离碱，或其间的任何范围。在一些实施方式中，所述帕博西尼是至少部分质子化的。在一些实施方式中，所述药物组合物包含帕博西尼乙酸盐、帕博西尼氯化物、帕博西尼酒石酸盐、帕博西尼甲磺酸盐、或其组合。在一些实施方式中，所述药物组合物包含帕博西尼酒石酸盐、帕博西尼甲磺酸盐、或二者。
[0202]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含奈拉替尼。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含奈拉替尼或其盐或溶剂化物，其量相当于20mg的奈拉替尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含奈拉替尼或其盐或溶剂化物，其量相当于40mg的奈拉替尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含奈拉替尼或其盐或溶剂化物，其量相当于60mg的奈拉替尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含奈拉替尼或其盐或溶剂化物，其量相当于100mg的奈拉替尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含奈拉替尼或其盐或溶剂化物，其量相当于约20至约100mg的奈拉替尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含奈拉替尼或其盐或溶剂化物，其量相当于约30至约50mg的奈拉替尼游离碱，或其间的任何范围。在一些实施方式中，所述奈拉替尼是至少部分质子化的。在一些实施方式中，所述药物组合物包含奈拉替尼马来酸盐、奈拉替尼苹果酸盐、奈拉替尼酒石酸盐、奈拉替尼甲磺酸盐、或其组合。在一些实施方式中，所述药物组合物包含奈拉替尼马来酸盐、奈拉替尼甲磺酸盐、或二者。
[0203]
在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api(例如帕博西尼或奈拉替尼)的量为组合物总重量的约5％、约10％、约15％、约20％、约
25％、约30％、约40％、约50％、约60％、或约70％。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api(例如帕博西尼或奈拉替尼)的量为组合物总重量的约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、约40％、约41％、约42％、约43％、约44％、约45％、约46％、约47％、约48％、约49％、或约50％。在一些实施方式中，本文提供的药物组合物和/或无定形固体分散体包含的api(例如帕博西尼或奈拉替尼)的量为组合物总重量的从约0.1％至约99％、从约0.1％至约80％、约0.1％至约60％、从约0.1％至约40％、从约0.1％至约20％、从约0.1％至约10％、从约0.1％至约1％、从约20％至约99％、从约20％至约80％、从约20％至约60％、从约20％至约40％、从约25％至约45％、从约25％至约50％、从约25％至约60％、从约25％至约75％、从约30％至约99％、从约30％至约80％、从约30％至约60％、从约30％至约50％、从约30％至约40％、从约40％至约99％、从约40％至约80％、从约40％至约60％、从约40％至约50％、或从约40％至约45％。在一些实施方式中，api是游离碱的形式。在一些实施方式中，api是质子化或部分质子化的。在一些实施方式中，api是盐或溶剂化物的形式。在一些实施方式中，api是帕博西尼或其可药用的盐或溶剂化物。在一些实施方式中，api是奈拉替尼或其可药用盐，例如奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，api是表a中列出的一种，或其可药用的盐或溶剂化物。
[0204]
酸
[0205]
在一个方面，本文描述了包含api和一种或多种酸的无定形固体分散体。本文还描述了包含api和一种或多种酸的药物组合物。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含api、一种或多种酸和亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含api、第一酸、第二酸和亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，api是至少部分质子化的。
[0206]
在一些实施方式中，本文公开的无定形固体分散体和/或药物组合物包含一种或多种有机酸。在一些实施方式中，有机酸的pka小于1。在一些实施方式中，有机酸的pka为至多2。在一些实施方式中，有机酸的pka至多为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、4.0或5.0。在一些实施方式中，有机酸是完全离子化的。在一些实施方式中，有机酸是部分离子化的。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含以下一种或多种：乙酸，丙烯酸，己二酸，藻酸，氨基酸，抗坏血酸，苯甲酸，苯磺酸，丁酸，碳酸，柠檬酸，甲酸，富马酸，葡糖酸，异抗坏血酸，乳酸，马来酸，苹果酸，甲磺酸，氟化酸，三氟甲磺酸，三氟乙酸，草酸，丙酸，水杨酸，硬脂酸，琥珀酸，鞣酸，酒石酸，硫代乙醇酸，脂族磺酸(例如甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸)，芳族磺酸(例如苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸)和尿酸。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含甲磺酸、酒石酸或二者。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含甲磺酸和酒石酸。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸不包括乙酸。
[0207]
在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含api、一种或多种酸、和亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，一种或多种酸包含pka为至多2的第一酸和pka大于2的第二酸。在一些实施方式中，第一酸是有机酸。在一些实施方式中，第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。在一些实施方式中，脂族磺酸是甲磺
酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸。在一些实施方式中，芳族磺酸是苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。在一些实施方式中，第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。在一些实施方式中，第二酸是酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。
[0208]
在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为总组成的从约0.1重量％至约99重量％。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为总组成的从约1重量％至约80重量％、从约1重量％至约60重量％、从约1重量％至约50重量％、从约1重量％至约25重量％、从约1重量％至约10重量％、从约1重量％至约5重量％、从约10重量％至约80重量％、从约10重量％至约60重量％、从约10重量％至约50重量％、从约20重量％至约80重量％、从约20重量％至约60重量％、从约20重量％至约50重量％、从约30重量％至约80重量％、从约30重量％至约60重量％、从约30重量％至约50重量％、或从约30重量％至约40重量％。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为总组成的约25重量％、约26重量％、约27重量％、约28重量％、约29重量％、约30重量％、约31重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％、约35重量％、约36重量％、约37重量％、约38重量％、约39重量％、约40重量％、约41重量％、约42重量％、约43重量％、约44重量％、或约45重量％。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含酒石酸。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含甲磺酸。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约5.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、或350mg。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为1mg至500mg。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸的存在量为从约10mg至约400mg、20mg至约300mg、从约25mg至约200mg、从约50mg至约150mg、从约75mg至约125mg、从约75mg至约100mg、从约100mg至约125mg、从约1mg至约200mg、或从约50mg至约200mg。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸的存在量为25mg至250mg。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸的存在量为150mg至250mg。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸的存在量为150mg至200mg。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸的存在量为50mg至200mg。
[0209]
在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸以与api的摩尔比大于0.5:1、大于1:1、大于1.5:1、大于2:1、大于2.5:1或大于3:1存在。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸以与api的摩尔比为约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1
或约2.5:1至约3:1存在。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含酒石酸和甲磺酸。
[0210]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体包含api、一种或多种酸、和亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，一种或多种酸包含pka为至多2的第一酸和pka大于2的第二酸。在一些实施方式中，第一酸与api的摩尔比以与api的摩尔比为约0.1:1至约10:1、约0.5:1至约5:1、约0.5:1至约3:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1存在。在一些实施方式中，第二酸与api的摩尔比以与api的摩尔比为约0.1:1至约10:1、约1:1至约8:1、约2:1至约7:1、约4:1至约7:1、约0.5:1至约3:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1存在。在一些实施方式中，第二酸与api的质量比以与api的质量比为约0.1:1至约10:1、约0.2:1至约5:1、约0.5:1至约3:1、约0.2:1至约1.2:1、约0.4:1至约1:1、约0.5:1至约1:1、约0.5:1至约1.5:1、约0.5:1至约2:1、约0.5:1至约2.5:1、约0.5:1至约3:1、约1:1至约1.5:1、约1:1至约2:1、约1:1至约2.5:1、约1:1至约3:1、约1.5:1至约2:1、约1.5:1至约2.5:1、约1.5:1至约3:1、约2:1至约2.5:1、约2:1至约3:1或约2.5:1至约3:1存在。
[0211]
在一些实施方式中，本文公开的无定形固体分散体和/或药物组合物包含一种或多种无机酸。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸包含盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸中的一种或多种。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸包含盐酸。在一些实施方式中，无机酸是完全离子化的。在一些实施方式中，无机酸是部分离子化的。在一些实施方式中，部分离子化是指在平衡状态中1％或更多的无机酸被离子化。
[0212]
在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为总组成的从约0.1重量％至约99重量％。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为总组成的从约0.1重量％至约80重量％，1重量％至约80重量％、从约1重量％至约60重量％、从约1重量％至约50重量％、从约10重量％至约80重量％、从约10重量％至约60重量％、从约10重量％至约50重量％、从约20重量％至约80重量％、从约20重量％至约60重量％、从约20重量％至约50重量％、从约30重量％至约80重量％、从约30重量％至约60重量％、从约30重量％至约50重量％、或从约30重量％至约40重量％。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为总组成的约0.1重量％、约0.5重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约15重量％、约20重量％、约25重量％、约30重量％、约35重量％、约40重量％、或约45重量％。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸包含盐酸。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、2.0mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、10.0mg、15.0mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、
200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、或350mg。在一些实施方式中，所述一种或多种无机酸的存在量为从约0.1mg至约100mg、从约1mg至约50mg、从约2mg至约20mg、从约5mg至约15mg、从约7mg至约25mg、从约7mg至约20mg、或从约10mg至约18mg。
[0213]
在一些实施方式中，本文公开的无定形固体分散体包含第一酸和第二酸。在一些实施方式中，第二酸与第一酸的摩尔比为约0.05:1至约20:1。在一些实施方式中，第二酸与第一酸的摩尔比为约0.5:1至约10:1。在一些实施方式中，第二酸与第一酸的摩尔比为约1:1至约4:1。在一些实施方式中，第二酸与第一酸的摩尔比为约2:1。在一些实施方式中，api与第一酸的摩尔比为约0.1:1至约10:1。在一些实施方式中，api与第一酸的摩尔比为约0.2:1至约5:1或从约0.5:1至约2:1。在一些实施方式中，api与第一酸的摩尔比为约1:1。在一些实施方式中，api与第二酸的质量比为约0.05:1至约20:1。在一些实施方式中，api与第二酸的质量比为从约0.1:1至约5:1或从约0.2:1至约1:1。在一些实施方式中，api与第二酸的质量比为约0.5:1。
[0214]
在一些实施方式中，第一酸的pka小于1。在一些实施方式中，第一酸的pka为至多2。在一些实施方式中，第一酸是有机酸。在一些实施方式中，第一酸是无机酸。在一些实施方式中，所述第二酸是有机酸。在一些实施方式中，第二酸是无机酸。在一些实施方式中，第一和第二酸都是有机酸。在一些实施方式中，第一酸是甲磺酸。在一些实施方式中，第二酸是酒石酸。在一些实施方式中，第一酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为5mg至200mg。在一些实施方式中，第一酸的存在量为从约10mg至约100mg、从约15mg至约50mg、从约20mg至约40mg、从约20mg至约30mg、或从约25mg至约30mg。在一些实施方式中，第二酸在所述无定形固体分散体中和/或所述药物组合物中的存在量为5mg至400mg。在一些实施方式中，第二酸的存在量为从约10mg至约400mg、从约20mg至约300mg、从约50mg至约200mg、从约50mg至约150mg、从约50mg至约100mg、从约30mg至约60mg、从约25mg至约75mg、或从约100mg至约200mg。
[0215]
亲水性高分子量材料
[0216]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体和/或药物组合物包含亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含以下至少一种：聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)(例如pvp-k30)，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮或pvp-va64，例如以商品名va 64出售的)，聚乙烯醇(pva)，多糖，羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素；例如，hpmc-e5)，羟乙基纤维素(hec)，羟丙基纤维素(hpc)，聚环氧乙烷，羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)，磺基丁基醚-β-环糊精，乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc-as-hf)，聚乙二醇(peg)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg，例如以商品名soluplus出售的)，多糖，或其组合。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、交聚维酮、hpmc或其组合。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含hpmc和交聚维酮。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含hpmc和pvp。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含hpmc和共聚维酮。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含共聚维酮和交聚维酮。
[0217]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体包含亲水性高分子量材料。在
一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含以下至少一种：聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)(例如pvp-k30)，乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮或pvp-va64)，soluplus，聚乙烯醇(pva)，多糖，羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素；例如，hpmc-e5)，羟乙基纤维素(hec)，羟丙基纤维素(hpc)，聚环氧乙烷，羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)，磺基丁基醚-β-环糊精，乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmc-as-hf)，聚乙二醇(peg)，聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg，例如以商品名soluplus出售的)，多糖，或其组合。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含pvp、hpmc、交聚维酮、交聚维酮或其组合。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含hpmc。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含pvp。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含交聚维酮。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含交聚维酮。
[0218]
在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的无定形固体分散体和/或所公开的药物组合物中的存在量为至少10mg、至少20mg、至少25mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg、至少70mg、至少75mg、至少80mg、至少90mg、至少100mg、至少110mg、至少120mg、至少125mg、至少130mg、至少140mg、至少150mg、至少160mg、至少170mg、至少175mg、至少180mg、至少190mg、或至少200mg。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的无定形固体分散体和/或所公开的药物组合物中的存在量为至多30mg、至多40mg、至多50mg、至多60mg、至多70mg、至多75mg、至多80mg、至多90mg、至多100mg、至多110mg、至多120mg、至多125mg、至多130mg、至多140mg、至多150mg、至多160mg、至多170mg、至多175mg、至多180mg、至多190mg、至多200mg、至多250mg、或至多300mg。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的无定形固体分散体和/或所公开的药物组合物中的存在量为约10mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约225mg、或约250mg。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的无定形固体分散体和/或所公开的药物组合物中的存在量为10mg至1000mg。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为从约50mg至约150mg、从约55mg至约150mg、从约60mg至约150mg、从约65mg至约150mg、从约70mg至约150mg、从约75mg至约150mg、从约80mg至约150mg、从约85mg至约150mg、从约90mg至约150mg、从约95mg至约150mg、从约100mg至约150mg、从约105mg至约150mg、从约110mg至约150mg、从约115mg至约150mg、从约120mg至约150mg、从约125mg至约150mg、从约130mg至约150mg、从约135mg至约150mg、从约140mg至约150mg、从约145mg至约150mg、从约50mg至约145mg、从约50mg至约140mg、从约50mg至约130mg、从约50mg至约135mg、从约50mg至约125mg、从约50mg至约120mg、从约50mg至约115mg、从约50mg至约110mg、从约50mg至约105mg、从约50mg至约100mg、从约50mg至约95mg、从约50mg至约90mg、从约50mg至约85mg、从约50mg至约80mg、从约50mg至约75mg、从约50mg至约70mg、从约50mg至约65mg、从约50mg至约60mg、或从约50mg至约55mg。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为20mg至500mg、20mg至400mg、20mg至300mg、25mg至250mg、30mg至200mg、50mg至200mg、50mg至150mg、50mg至125mg、75mg至200mg、75mg至150mg、100mg至125mg、或100mg至150mg。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料包含pvp、hpmc、共聚维酮、交聚维酮或其组合。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含约100mg的hpmc。
[0219]
在一些实施方式中，提供了包含亲水性高分子量材料(例如hpmc、pvp、共聚维酮或其混合物)的组合物，所述亲水性高分子量材料的存在量为从约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、326mg、326.5mg、327mg、327.5mg、328mg、328.5mg、329mg、329.5mg、330mg、330.5mg、331mg、331.5mg、332mg、332.5mg、333mg、333.5mg、334mg、334.5mg、335mg、335.5mg、336mg、336.5mg、337mg、337.5mg、338mg、338.5mg、339mg、339.5mg、340mg、340.5mg、341mg、341.5mg、342mg、342.5mg、343mg、343.5mg、344mg、344.5mg、345mg、345.5mg、346mg、346.5mg、347mg、347.5mg、348mg、348.5mg、349mg、349.5mg、350mg、350.5mg、351mg、351.5mg、352mg、352.5mg、353mg、353.5mg、354mg、354.5mg、355mg、355.5mg、356mg、356.5mg、357mg、357.5mg、358mg、358.5mg、359mg、359.5mg、360mg、360.5mg、361mg、361.5mg、362mg、362.5mg、363mg、363.5mg、364mg、364.5mg、365mg、365.5mg、366mg、366.5mg、367mg、367.5mg、368mg、369.5mg、370mg、370.5mg、371mg、371.5mg、372mg、372.5mg、373mg、373.5mg、374mg、374.5mg、375mg、375.5mg、376mg、376.5mg、377mg、377.5mg、378mg、378.5mg、379mg、379.5mg、380mg、380.5mg、381mg、381.5mg、382mg、382.5mg、383mg、383.5mg、384mg、384.5mg、385mg、385.5mg、386mg、386.5mg、387mg、387.5mg、388mg、388.5mg、389mg、389.5mg、390mg、390.5mg、391mg、391.5mg、392mg、392.5mg、393mg、393.5mg、394mg、394.5mg、395mg、395.5mg、396mg、396.5mg、397mg、397.5mg、398mg、398.5mg、399mg、399.5mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、505mg、510mg、515mg、520mg、525mg、530mg、535mg、540mg、545mg、550mg、555mg、560mg、565mg、570mg、575mg、580mg、585mg、590mg、595mg、600mg、605mg、610mg、615mg、620mg、625mg、630mg、635mg、640mg、645mg、650mg、655mg、660mg、665mg、675mg、680mg、685mg、690mg、695mg、700mg、705mg、710mg、715mg、720mg、725mg、730mg、735mg、740mg、745mg、750mg、755mg、760mg、765mg、770mg、775mg、780mg、785mg、790mg、795mg、800mg、805mg、810mg、815mg、820mg、825mg、830mg、835mg、840mg、845mg、850mg、855mg、860mg、865mg、870mg、875mg、880mg、885mg、890mg、895mg、900mg、905mg、910mg、915mg、920mg、925mg、930mg、935mg、940mg、945mg、950mg、955mg、960mg、965mg、970mg、975mg、980mg、985mg、990mg、995mg、或1000mg。
[0220]
在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的无定形固体分散体中的存在量为无定形固体分散体总重量的5％至80％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为无定形固体分散体总重量的从约10％至约60％、从约30％至约50％、从约5％至约60％、从约20％至约50％、从约20％至约40％、从约25％至约35％、从约28％至约32％、从约25％至约30％或从约20％至约30％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料占无定形固体分散体总重量的从约20％至约50％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料占无定形固体分散体总重量的从约20％至约40％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为无定形固体分散体总重量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％、或约40％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为无定形固体分散体总重量的约28％。
[0221]
在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的药物组合物中的存在量为药物组合物总重量的5％至80％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为药物组合物总重量的从约10％至约60％、从约30％至约50％、从约5％至约60％、从约20％至约50％、从约20％至约40％、从约25％至约35％、从约28％至约32％、从约25％至约30％、或从约20％至约30％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料占药物组合物总重量的从约20％至约50％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料占药物组合物总重量的从约20％至约40％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的存在量为药物组合物总重量的约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％或约40％。
[0222]
在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的药物组合物中作为赋形剂存在。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的药物组合物中作为所述无定形固体分散体的赋形剂存在，其量为药物组合物的约0.1重量％至约20重量％，包括约0.1重量％至约10重量％、约3重量％至约8重量％、约1重量％、约2重量％、约3重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料在所公开的药物组合物中作为所述无定形固体分散体的赋形剂存在，其量为药物组合物的约5重量％。
[0223]
亲水性高分子量材料可以具有低、中或高粘度。在一些实施方式中，当20℃下在水中以2％进行测量时，亲水性高分子量材料的粘度约为4.0-6.0cp。在一些实施方式中，当20℃下在水中以2％进行测量时，亲水性高分子量材料的粘度约为4.0-6.0cp。在一些实施方式中，当20℃下在水中以2％进行测量时，亲水性高分子量材料的粘度小于约120cp。在一些实施方式中，当20℃下在水中以2％进行测量时，亲水性高分子量材料的粘度为从约100cp至约20,000cp。在一些实施方式中，当20℃下在水中以2％进行测量时，亲水性高分子量材料的粘度小于约4000cp。在一些实施方式中，当20℃下在水中以2％进行测量时，亲水性高分子量材料的粘度为从约4000cp至约100,000cp。
[0224]
亲水性高分子量材料可以具有粒度分布。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的中值直径小于500μm、小于250μm、小于150μm、小于125μm、小于100μm、小于75μm、小于50μm、小于40μm、小于30μm、小于20μm、或小于10μm。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的中值直径为至少100nm、至少500nm、至少1μm、至少5μm、至少10μm、至少20μm、至少25μm、至
少50μm、至少75μm、至少100μm、至少125μm、或至少150μm。在一些实施方式中，亲水性高分子量材料的中值直径为从约50nm至约1000μm、从约100nm至约500μm、从约1μm至约250μm、从约1μm至约200μm、从约1μm至约150μm、或从约50μm至约150μm。
[0225]
其它赋形剂和添加剂
[0226]
本公开涉及药物组合物及其施用方法，所述药物组合物包含无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含api。在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种赋形剂和添加剂。在一些实施方式中，所述药物组合物包含api、一种或多种酸、和第一酸，其中所述第一酸是有机的；第二酸；和高分子量材料。在一些实施方式中，api是至少部分质子化的。在一些实施方式中，api是盐或溶剂化物的形式。在一些实施方式中，所述一种或多种有机酸包含两种有机酸。
[0227]
可以用于在所描述的药物组合物中的赋形剂和添加剂包括本领域公知的添加剂。这样的添加剂包括但不限于：抗粘剂(抗粘着剂、助流剂、流动促进剂、润滑剂)(例如滑石粉、硬脂酸镁、煅制二氧化硅(carbosil，aerosil)，微粉化二氧化硅(syloid no.fp 244，grace usa)，聚乙二醇，表面活性剂，蜡，硬脂酸，硬脂酸盐，硬脂酸衍生物，淀粉，氢化植物油，苯甲酸钠，乙酸钠，亮氨酸，peg-4000和十二烷基硫酸镁)，抗凝剂(例如乙酰化甘油一酯)，消泡剂(例如长链醇和有机硅衍生物)，抗氧化剂(例如bht、bha、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚、生育酚等)，粘合剂(胶粘剂)，即通过粒子-粒子键合赋予粉末状材料粘聚性质的试剂(例如基质粘合剂(干淀粉、干糖)，薄膜粘合剂(pvp、浆糊、纤维素、膨润土、蔗糖))，化学粘合剂(例如聚合纤维素衍生物例如羧甲基纤维素、交聚维酮(即交联聚乙烯基n-吡咯烷酮)、hpc、羟丙基甲基纤维素(hpmc)等，糖浆，玉米糖浆，水溶性多糖(例如阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶、藻酸盐等)，明胶，明胶水解物，琼脂，蔗糖，右旋糖，非纤维素质的粘合剂(例如pvp、peg、乙烯基吡咯烷酮共聚物、预胶凝淀粉、山梨糖醇、葡萄糖等)，螯合剂(例如edta和edta盐)，凝结剂(例如藻酸盐)，着色剂或不透明剂(例如二氧化钛、食用染料、色淀、天然植物着色剂、铁氧化物、硅酸盐、硫酸盐、氢氧化镁和氢氧化铝)，冷却剂(例如卤代烃(例如三氯乙烷、三氯乙烯、二氯甲烷、一氟三氯甲烷)、乙醚和液氮)，防冻剂(例如海藻糖、磷酸盐、明胶、葡聚糖、甘露糖醇等)，稀释剂或填充剂(例如乳糖、甘露糖醇、滑石粉、硬脂酸镁、氯化钠、氯化钾、柠檬酸、喷雾干燥的乳糖、水解淀粉、直接可压性淀粉、微晶纤维素(mcc)、纤维素质、山梨糖醇、蔗糖、蔗糖基材料、硫酸钙、磷酸氢钙和右旋糖崩解剂或超级崩解剂(例如交联羧甲基纤维素钠、淀粉、淀粉衍生物、粘土、树胶、纤维素、纤维素衍生物、藻酸盐、交联聚乙烯基吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠和微晶纤维素)，氢结合剂(例如氧化镁)，调味剂或脱敏剂(例如喷雾干燥的香料、精油和乙基香草醛)，离子交换树脂(例如苯乙烯/二乙烯基苯共聚物和季铵化合物)，增塑剂(例如聚乙二醇、柠檬酸酯(例如柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯)、乙酰化甘油一酯、甘油、三醋精、丙二醇、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、蓖麻油、山梨糖醇和癸二酸二丁酯(dibutyl seccate))，防腐剂，对羟基苯甲酸酯，苯酚，苄醇，和季铵化合物)，溶剂(例如醇、酮、酯、氯化烃和水)，甜味剂，包括天然甜味剂(例如麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油和糊精)和人造甜味剂(例如阿斯巴甜、糖精和糖精盐)，以及增稠剂(粘度调节剂、稠化剂)(例如糖、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素质、聚合物和藻酸盐)。
[0228]
添加剂也可以包含诸如下列的材料：蛋白质(例如胶原、明胶、玉米蛋白、面筋、贻贝蛋白、脂蛋白)，碳水化合物(例如藻酸盐、角叉菜胶、纤维素衍生物、果胶、淀粉、壳聚糖)，树胶(例如黄原胶、阿拉伯胶)，鲸蜡，天然或合成蜡，卡努巴蜡，脂肪酸(例如硬脂酸、羟基硬脂酸)，脂肪醇，糖，虫胶，例如基于糖(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖)或淀粉的那些，基于多糖的聚合物(例如麦芽糊精和麦芽糊精衍生物、葡萄糖结合剂(dextrates)、环糊精和环糊精衍生物)，基于纤维素质的聚合物(例如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、乙酸纤维素、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素、乙酸纤维素、偏苯三酸酯、羧甲基乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯)，无机物(例如磷酸二钙、羟基磷灰石、磷酸三钙、滑石粉和二氧化钛)，多元醇(例如甘露糖醇、木糖醇和山梨糖醇聚乙二醇酯)，以及聚合物(例如藻酸盐、聚(丙交酯共乙交酯)、明胶、交联明胶和琼脂-琼脂)。
[0229]
在一些实施方式中，所述药物组合物包含一种或多种防腐剂。防腐剂可以包括抗微生物剂、抗氧化剂、和增强无菌性的试剂。示例性的防腐剂包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(bha)、丁基化羟基甲苯(bht)、没食子酸丙酯、柠檬酸、edta及其盐、异抗坏血酸、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸酯(例如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯及其盐)、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸钾、香草醛等。在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体组合物或药物组合物包含抗氧化剂。在一些实施方式中，抗氧化剂包含α-生育酚乙酸酯、丙酮合亚硫酸氢钠、乙酰半胱氨酸、抗坏血酸、维生素e、抗坏血酸棕榈酸酯、bha、bht、半胱氨酸、半胱氨酸盐酸盐、d-α-生育酚(天然或合成)、二硫苏糖醇、一硫代甘油、去甲二氢愈创木酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲或生育酚。在一些实施方式中，包括抗氧化剂或抗氧化剂混合物作为固体分散体的一部分。示例性的抗氧化剂包括但不限于bht、bha、没食子酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸、抗坏血酰棕榈酸酯、4-羟甲基-2,6-二叔丁基苯酚和生育酚。在一些实施方式中，提供了一种药物组合物，其包含从约0.001至约10重量％的防腐剂(例如抗氧化剂)。在一些实施方式中，防腐剂或抗氧化剂的重量百分比为从约0.001％至约0.01％、约0.001％至约0.1％、约0.001％至约1％、约0.001％至约5％、约0.001％至约10％、约0.01％至约1％、约0.01％至约5％、约0.01％至约10％、约0.1％至约1％、约0.1％至约2％、约0.1％至约3％、约0.1％至约4％、约0.1％至约5％、约0.1％至约6％、约0.1％至约7％、约0.1％至约8％、约0.1％至约10％、约1％至约2％、约1％至约5％、约1％至约6％、约1％至约7％、约1％至约8％、或约1％至约10％。
[0230]
在一些实施方式中，赋形剂或添加剂包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸或其组合。在一些实施方式中，填充剂和/或粘合剂包含微晶纤维素、交聚维酮、乳糖或其组合。在一些实施方式中，崩解剂包含微晶纤维素。在一些实施方式中，润滑剂包含硬脂酸镁(缩写为mgst)。在一些实施方式中，酸包含有机酸，例如酒石酸。在一些实施方式中，吸附剂是二氧化硅。在一些实施方式中，所述药物组合物包含微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸或其组合。
[0231]
在一些实施方式中，赋形剂与api的重量比为约0.1:1至约10:1。在一些实施方式中，赋形剂与api的重量比为约0.5:1至约5:1、从约0.5:1至约4:1、从约0.5:1至约3:1、从约0.6:1至约4:1、从约0.7:1至约3:1、从约0.8:1至约2:1、从约0.9:1至约1.1:1、从约1:1至约
3:1、从约1:1至约4:1、从约1:1至约5:1、或从约1:1至约6:1。
[0232]
应当领会，由于给出的组分经常被本领域的不同从业者不同地分类，或者通常用于几种不同功能中的任何一种，或者可能取决于在组合物中的水平而具有不同的功能，因此在常见的用途中，以上列出的组分之间有相当大的重叠。因此，以上列出的组分应被认为仅是示例而非限制可包括在本发明组合物中的组分的类型。
[0233]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体包含api、表面活性剂、非离子亲水性聚合物和任选的吸附剂。在一些实施方式中，表面活性剂选自聚合非离子表面活性剂和磷脂。在一些实施方式中，聚合非离子表面活性剂包含聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在一些实施方式中，聚合非离子表面活性剂是泊洛沙姆188。在一些实施方式中，表面活性剂包含一种或多种磷脂。在一些实施方式中，表面活性剂包含磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、缩醛磷脂、鞘磷脂和磷脂酸中的一种或多种。在一些实施方式中，表面活性剂包含卵磷脂。
[0234]
非离子亲水性聚合物
[0235]
在一些实施方式中，本文所述的无定形固体分散体包含非离子亲水性聚合物。在一些实施方式中，非离子亲水性聚合物包含寡糖、多糖、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。在一些实施方式中，非离子亲水性聚合物包含hpmc、共聚维酮、pvp、hp-β-cd、pva、hpmcas、pvac-pvcap-peg、或其组合。在一些实施方式中，非离子亲水性聚合物占无定形固体分散体总重量的约5％至约70％。在一些实施方式中，非离子亲水性聚合物占无定形固体分散体总重量的从约5％至约60％、从约5％至约50％、从约10％至约50％、从约10％至约40％、从约20％至约40％、或从约20％至约30％。
[0236]
吸附剂
[0237]
本文所述的无定形固体分散体可包含吸附剂。在一些实施方式中，所公开的无定形固体分散体包含api、一种或多种酸、吸附剂和亲水性高分子量材料。在一些实施方式中，所描述的药物组合物的赋形剂或添加剂包含吸附剂。吸附剂可以是固体的多孔或超多孔吸附材料。它们可以在其结构内包含许多微孔或纳米孔，导致表面积非常大，例如大于500m2/g。示例性的吸附剂包括但不限于，二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(mcc)、硅化微晶纤维素(smcc)、滑石粉、交聚维酮、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、以及诸如山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖、环糊精和麦芽糊精的糖或糖醇。在一些实施方式中，吸附剂是二氧化硅。
[0238]
在一些实施方式中，吸附剂例如二氧化硅在本文所述的药物组合物中的存在量为至少5mg、至少10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、或200mg。在一些实施方式中，吸附剂的存在量为约10mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、或250mg。在一些实施方式中，吸附剂的存在量不多于300mg、
250mg、225mg、200mg、175mg、150mg、125mg、100mg、90mg、80mg、75mg、60mg、55mg、50mg、或25mg。在一些实施方式中，吸附剂的存在量为从约0.1mg至约500mg。在一些实施方式中，吸附剂的存在量为从约0.1mg、约0.2mg、约0.5mg、约1mg或约2mg至约5mg、约10mg、约25mg、约50mg、约100mg或约200mg。在一些实施方式中，吸附剂的存在量为从约1mg至约50mg、从约1mg至约20mg、从约1mg至约10mg、或从约1mg至约5mg。
[0239]
在一些实施方式中，将所述无定形固体分散体造粒，并与外加颗粒添加剂一起并入药物组合物中。在一些实施方式中，二氧化硅作为外加颗粒添加剂存在于所述无定形固体分散体之外。在一些实施方式中，二氧化硅存在于无定形固体分散体中，并也作为外加颗粒添加剂。
[0240]
在一些实施方式中，在所公开的无定形固体分散体中存在吸附剂，例如二氧化硅。在一些实施方式中，吸附剂占无定形固体分散体总重量的从约1％至约50％。在一些实施方式中，吸附剂占无定形固体分散体总重量的从约1％至约40％、从约1％至约30％、从约1％至约25％、从约1％至约20％、从约1％至约15％、从约1％至约10％、从约5％至约40％、从约5％至约25％、从约5％至约20％、从约5％至约15％、或从约5％至约10％。
[0241]
在一些实施方式中，本文所述的吸附剂的中值直径为1-1000nm。在一些实施方式中，本文所述的吸附剂的中值直径为从约1nm至约750nm、从约1nm至约500nm、从约1nm至约250nm、从约1nm至约150nm、从约1nm至约100nm、从约1nm至约50nm、从约1nm至约25nm、从约10nm至约500nm、从约10nm至约250nm、从约10nm至约150nm、从约10nm至约100nm、从约10nm至约50nm、从约10nm至约25nm、从约50nm至约500nm、从约50nm至约250nm、从约50nm至约150nm、从约50nm至约100nm、或从约25nm至约50nm。在一些实施方式中，本文所述的吸附剂的中值直径为从约100nm至约1000nm、从约100nm至约750nm、从约200nm至约1000nm、从约200nm至约750nm、从约500nm至约1000nm、或从约500nm至约750nm。在一些实施方式中，本文所述的吸附剂的中值直径大于1000nm。
[0242]
表面活性剂
[0243]
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含api(例如帕博西尼或奈拉替尼、或其盐或溶剂化物)、亲水性聚合物、和表面活性剂。在一些实施方式中，将api、亲水性聚合物和表面活性剂配制成无定形固体分散体。在一些实施方式中，表面活性剂选自聚合非离子表面活性剂和磷脂。在一些实施方式中，表面活性剂是包含疏水基团(通常是烃链)和亲水基团的化合物或化合物的混合物。它们可发挥一种或多种作用，包括溶解度增强剂、生物利用度增强剂、稳定性增强剂、抗氧化剂和乳化剂。表面活性剂的例子包括但不限于，磷脂、脂肪酸的蔗糖酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙二醇、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚山梨醇酯、单硬脂酸甘油酯、月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、lauromacrogol arlasolve、泊洛沙姆、labrafil、labrasol、tween 80、生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称tpgs或维生素e tpgs)等。
[0244]
在一些实施方式中，本公开中所用的表面活性剂可以是非离子表面活性剂。非离子表面活性剂在其头部没有带电基团。示例性的非离子表面活性剂包括但不限于脂肪醇、鲸蜡醇、硬脂醇、鲸蜡硬脂醇和油醇。示例性的非离子表面活性剂包括但不限于，聚乙二醇烷基醚(例如八乙二醇单十二烷基醚、五乙二醇单十二烷基醚)、聚丙二醇烷基醚、葡糖苷烷
基醚(例如癸基葡糖苷、月桂基葡糖苷、辛基葡糖苷)、聚乙二醇辛基苯基醚(例如triton x-100)、聚乙二醇烷基苯基醚(例如壬苯醇醚-9(nonoxynol-9))、甘油烷基酯(例如月桂酸甘油酯)、聚氧乙二醇脱水山梨糖醇烷基酯(例如聚山梨酸酯)、脱水山梨糖醇烷基酯(例如spans)、椰油酰胺mea、椰油酰胺dea、十二烷基二甲基氧化胺、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆)、聚乙氧基化的牛脂胺(poea)和生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯(简称tpgs或维生素e tpgs)。在一些实施方式中，表面活性剂包含两个以上的重复单元，例如聚氧化烯单元。在一些实施方式中，表面活性剂是包含聚乙二醇的非离子表面活性剂。在一些实施方式中，表面活性剂是聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物。在一些实施方式中，表面活性剂是泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188。
[0245]
在一些实施方式中，非离子表面活性剂的数均分子量为从约1000至约100,000da、2000至约20,000da、从约4000至约15,000da、从约6000至约12,000da、或从约7000至约10,000da。在一些实施方式中，非离子表面活性剂的数均分子量为从约7000至约10,000da。在一些实施方式中，非离子表面活性剂的乙二醇含量为从约30wt％至约99wt％、从约50wt％至约95wt％、从约60wt％至约95wt％、从约75wt％至约90wt％、或从约80wt％至约85wt％。在一些实施方式中，非离子表面活性剂的乙二醇含量为从约80wt％至约85wt％。
[0246]
在一些实施方式中，表面活性剂选自脂肪酸、磷脂、鞘脂、糖脂、聚酮、固醇脂质、戊烯醇脂质等。在一些实施方式中，磷脂由连有磷酸酯基团和两个脂肪酸的甘油构成。磷脂在本领域中的其它术语包括甘油磷脂、磷酸甘油酯、二酰基甘油酯等。所述磷酸酯基团可以是未修饰的(即在下面的结构中r＝h)，或通过与简单的有机分子例如但不限于胆碱、乙醇胺或丝氨酸相连而被修饰(即在下面的结构中r≠h)。磷脂可通过在烃链的一个或多个上进行取代来进一步修饰。
[0247][0248]
在一些实施方式中，磷脂选自甘油磷脂、鞘脂和/或磷脂衍生物。在一些实施方式中，甘油磷脂包括但不限于磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、双磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、及其混合物。本发明的磷脂衍生物包括但不限于，二油酰基磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱、双十五烷酰基磷脂酰胆碱、二月桂酰基磷脂酰胆碱、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(dppc)、二硬脂酰基磷脂酰胆碱(dspc)、二花生酰基磷脂酰胆碱(dapc)、二油酰基磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(dppe)、和二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)、二硬脂酰基磷脂酰甘油(dspg)、磷脂酰肌醇、二棕榈酰基磷脂酸(dppa)、二硬脂酰基磷脂酸(dspa)等，及其混合物。在一些实施方式中，磷脂包含按重量计至少40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，磷脂包含大于80％的磷脂酰胆碱。
[0249]
在一些实施方式中，磷脂在所述药物组合物中和/或无定形固体分散体中的存在量为约25mg至约200mg。在一些实施方式中，磷脂的存在量为约50mg至150mg。在一些实施方式中，磷脂占药物组合物总重量的2.5％-20％。在一些实施方式中，磷脂占药物组合物总重量的5％-17％。在一些实施方式中，磷脂包含大于80％的磷脂酰胆碱。
[0250]
磷脂酰胆碱可以指其中胆碱基团(me3n
+-ch
2-ch
2-o-)与磷酸酯基团相连的磷脂。
[0251][0252]
磷脂酰胆碱的非限制性例子是1-油酰基-2-棕榈酰基-磷脂酰胆碱，如下所示：
[0253][0254]
在一些实施方式中，表面活性剂是磷脂。在一些实施方式中，磷脂是磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，磷脂是包含磷脂酰胆碱的混合物。在一些实施方式中，表面活性剂是卵磷脂。在一些实施方式中，卵磷脂包含磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，卵磷脂含有多于25％的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，卵磷脂含有多于80％的磷脂酰胆碱。在一些实施方式中，磷脂酰胆碱来自蛋来源。在一些实施方式中，磷脂酰胆碱来自大豆来源。
[0255]
在一些实施方式中，表面活性剂是卵磷脂。卵磷脂的usp 40定义是“丙酮不溶性磷脂的复杂混合物，主要由磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇和磷脂酸组成，并在从粗制植物油来源分离时，连带各种量的其它物质例如甘油三酯、脂肪酸和碳水化合物一起存在。”在一些实施方式中，卵磷脂是磷脂的混合物。卵磷脂可以各种来源中分离，所述来源包括但不限于蛋、大豆、乳、海产来源、油菜籽、棉籽和向日葵。在一些实施方式中，用于所公开的无定形固体分散体和/或药物组合物中的卵磷脂是从蛋黄分离的。
[0256]
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包括api、亲水性聚合物、和表面活性剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含api、亲水性聚合物、和磷脂或泊洛沙姆。在一些实施方式中，api是帕博西尼或其可药用盐。在一些实施方式中，api是帕博西尼。在一些实施方式中，api是帕博西尼的可药用盐。在一些实施方式中，api是奈拉替尼或其可药用盐，例如奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，api是奈拉替尼。在一些实施方式中，api是奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，表面活性剂在本文公开的无定形固体分散体中和/或药物组合物中的存在量不少于5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、或250mg。在一些实施方式中，表面活性剂在本文公开的无定形固体分散体中和/或药物组合物中的存在量不多于25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、250mg、300mg、或500mg。在一些实施方式中，表面活性剂在本文公开的无定形固体分散体中和/或药物组合物中的存在量为约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、125mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、175mg、180mg、190mg、200mg、225mg、或250mg。在一些实
施方式中，表面活性剂的存在量为50mg至500mg。在一些实施方式中，表面活性剂的存在量为75mg至300mg。在一些实施方式中，表面活性剂的存在量为100mg至200mg。在一些实施方式中，表面活性剂的存在量为125mg至175mg。在一些实施方式中，表面活性剂包含泊洛沙姆或磷脂，例如卵磷脂。在一些实施方式中，表面活性剂是非离子表面活性剂，例如泊洛沙姆。在一些实施方式中，表面活性剂包含磷脂，例如卵磷脂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物还包含一种或多种吸附剂。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物还包含一种或多种其它添加剂。在一些实施方式中，其它添加剂包含有机酸和无机酸。在一些实施方式中，其它添加剂包含抗氧化剂。
[0257]
在一些实施方式中，表面活性剂(例如聚合非离子表面活性剂或磷脂)在本文公开的无定形固体分散体中和/或药物组合物中的存在量为从约1.0mg至约1000mg，包括但不限于约1.0mg、1.5mg、2.5mg、3.0mg、4.0mg、5.0mg、6.0mg、6.5mg、7.0mg、7.5mg、8.0mg、8.5mg、9.0mg、9.5mg、10.0、10.5mg、11.0mg、12.0mg、12.5mg、13.0mg、13.5mg、14.0mg、14.5mg、15.0mg、15.5mg、16mg、16.5mg、17mg、17.5mg、18mg、18.5mg、19mg、19.5mg、20mg、20.5mg、21mg、21.5mg、22mg、22.5mg、23mg、23.5mg、24mg、24.5mg、25mg、25.5mg、26mg、26.5mg、27mg、27.5mg、28mg、28.5mg、29mg、29.5mg、30mg、30.5mg、31mg、31.5mg、32mg、32.5mg、33mg、33.5mg、36mg、36.5mg、37mg、37.5mg、38mg、38.5mg、39mg、39.5mg、40mg、40.5mg、41mg、41.5mg、42mg、42.5mg、43mg、43.5mg、44mg、44.5mg、45mg、45.5mg、46mg、46.5mg、47mg、47.5mg、48mg、48.5mg、49mg、49.5mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、350mg、400mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、或1000mg。
[0258]
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物和/或无定形固体分散体包含api、亲水性聚合物和表面活性剂。在一些实施方式中，表面活性剂(例如聚合非离子表面活性剂或磷脂)占本文所述组合物总重量的0.1％-50％。在一些实施方式中，所述组合物是无定形固体分散体。在一些实施方式中，所述组合物是药物组合物。在一些实施方式中，表面活性剂占组合物总重量的1％-30％。在一些实施方式中，表面活性剂占组合物总重量的5％-20％。在一些实施方式中，表面活性剂占组合物总重量的10％-17％。在一些实施方式中，表面活性剂占组合物总重量的约15％、约16％、约17％、约18％、约19％或约20％。在一些实施方式中，所述亲水性聚合物与表面活性剂(例如聚合非离子表面活性剂或磷脂)的重量比为至少0.75:1、至少1:1、至少1.1:1、至少1.2:1、至少1.3:1、至少1.4:1、至少1.5:1、或至少2:1。
[0259]
本文提供的组合物可以是单位剂量形式或多剂量形式。如本文所用的单位剂量形式是指适合施用于人类或非人类动物对象并且单独包装的物理上离散的单位。每个单位剂量可含有足以产生期望的治疗效果的预定量的活性成分，以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂量形式的例子包括但不限于单独包装的片剂和胶囊。在一些实施方式中，所述药物组合物作为胶囊施用。
[0260]
所述组合物也可以配制成调释剂型，包括立即释放、延迟释放、延长释放、延缓释
放、持续释放、脉冲式释放、受控释放、延长释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序释放，和胃滞留剂型。这些剂型可以根据已知方法和技术制备(参见，《雷明顿：药学的科学与实践》(remington：the science and practice of pharmacy)，同上；调释药物递送技术(modified-release drug delivery technology)，rathbone等人主编，《药物和制药科学》(drugs and the pharmaceutical science)，marcel dekker，inc.：new york，n.y.，2002；第126卷，其通过引用整体并入本文)。
[0261]
药物组合物
[0262]
本文公开了包含无定形固体分散体的药物组合物，所述无定形固体分散体包含api。在一些实施方式中，api是帕博西尼或其盐或溶剂化物。在一些实施方式中，api是帕博西尼，其中帕博西尼是至少部分质子化的。在一些实施方式中，api是奈拉替尼或其盐或溶剂化物。在一些实施方式中，api是奈拉替尼，其中奈拉替尼是至少部分质子化的。在一些实施方式中，api是表a中列出的一种。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体按重量计占药物组合物的最多99％、最多90％、最多85％、最多80％、最多75％、最多70％、最多65％、最多60％、最多55％、最多50％、最多45％、或最多40％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体按重量计占药物组合物的从10％至90％、20％至90％、30％至90％、40％至90％、50％至90％、60％至90％、70％至90％、80％至90％、30％至80％、40％至80％、50％至80％、60％至80％、20％至90％、20％至80％、20％至70％、20％至60％、或20％至50％。
[0263]
在一些实施方式中，所述药物组合物包含：无定形固体分散体，其量为药物组合物总重量的约50％至约95％；微晶纤维素，其量为药物组合物总重量的约1％至约12％；硬脂酸镁，其量为药物组合物总重量的约0.2％至约5％；二氧化硅，其量为药物组合物总重量的约0.2％至约5％；和有机酸，其量为药物组合物总重量的约5％至约20％。在一些实施方式中，所述药物组合物包含：无定形固体分散体，其占药物组合物总重量的约70％至约80％；微晶纤维素，其量为药物组合物总重量的约5％至约6％；交聚维酮，其量为药物组合物总重量的约4.5％至约5.5％；硬脂酸镁，其量为药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％；二氧化硅，其量为药物组合物总重量的约1.5％至约1.5％；和有机酸，其量为药物组合物总重量的约11％至约13％。
[0264]
在一些实施方式中，本文公开的药物组合物包含：无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含帕博西尼或其盐或溶剂化物、甲磺酸、酒石酸，以及一种或多种选自hpmc、微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅和酸(例如酒石酸)的赋形剂。在一些实施方式中，帕博西尼是至少部分质子化的。在一些实施方式中，帕博西尼的盐是帕博西尼甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体占药物组合物总重量的约60％至约90％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体占药物组合物总重量的约75.7％。在一些实施方式中，帕博西尼或其盐或溶剂化物的存在量为无定形固体分散体总重量的约30％至约40％。在一些实施方式中，帕博西尼或其盐或溶剂化物的存在量为无定形固体分散体总重量的约35.5％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含帕博西尼的甲磺酸盐。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含的甲磺酸的量为无定形分散体总重量的从约5％至约15％、从约2％至约10％、或从约2％至约15％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含的甲磺酸的量为无定形分散体总重量的约7.6％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含的酒石酸的量为无定形分散体总重量的从约20％至约40％或从约25％
至约30％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含的酒石酸的量为无定形分散体总重量的约28.4％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含的亲水性高分子量材料的量为无定形分散体总重量的从约20％至约40％或从约25％至约30％。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含的hpmc的量为无定形分散体总重量的约28.4％。在一些实施方式中，微晶纤维素的存在量为药物组合物总重量的约1％至约10％。在一些实施方式中，微晶纤维素的存在量为药物组合物总重量的约5.5％。在一些实施方式中，交聚维酮的存在量为药物组合物总重量的约1％至约10％。在一些实施方式中，交聚维酮的存在量为药物组合物总重量的约5％。在一些实施方式中，硬脂酸镁的存在量为药物组合物总重量的约0.1％至约5％。在一些实施方式中，硬脂酸镁的存在量为药物组合物总重量的约1％。在一些实施方式中，二氧化硅的存在量为药物组合物总重量的约0.1％至约5％。在一些实施方式中，二氧化硅的存在量为药物组合物总重量的约1％。
[0265]
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含帕博西尼、甲磺酸、酒石酸、hpmc、微晶纤维素、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、或其组合。在一些实施方式中，所述药物组合物包含的帕博西尼的量相当于75mg、100mg或125mg帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物还包含约20mg至30mg的甲磺酸、约125mg至175mg的酒石酸、约75mg至100mg的hpmc、约20mg至30mg的微晶纤维素、约20mg至30mg的交聚维酮、约1mg至10mg的硬脂酸镁、和约1mg至10mg的二氧化硅。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物包含约26.7mg的甲磺酸、约155mg的酒石酸、约100mg的hpmc、约25.5mg的微晶纤维素、约23.3mg的交聚维酮、约4.7mg的硬脂酸镁、和约4.7mg的二氧化硅。
[0266]
本文所述的药物组合物任选包含内基质和外基质，所述内基质包含api的无定形固体分散体，所述外基质包含至少一种可药用赋形剂。在一些实施方式中，api是帕博西尼。在一些实施方式中，api是奈拉替尼或其可药用盐，例如奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，api是表a中列出的一种。在一些实施方式中，所述内基质包含无定形固体分散体和至少一种可药用赋形剂。在一些实施方式中，通过将所述无定形固体分散体与一种或多种可药用赋形剂混合、压缩所述混合物、碾磨所述压缩的混合物并筛分所述碾磨的压缩混合物以产生尺寸小于约1000、900、800、700、600、550、500、450、400、350、300、200或100微米的微粒，而形成所述内基质。在一些实施方式中，通过将至少一种可药用赋形剂与所述内基质的微粒混合来添加外基质。在一些实施方式中，外基质包封内基质微粒。在一些实施方式中，外基质部分包封内基质微粒。在一些实施方式中，外基质在大部分内基质微粒之间形成薄边界。在一些实施方式中，api的浓度在内基质中比外基质更高。在一些实施方式中，所述内和外基质共有至少一种可药用赋形剂。在一些实施方式中，所述至少一种共有的可药用赋形剂在内和外基质中的浓度不相等。在一些实施方式中，所述组合物中的api的少于20％存在于外基质中。在一些实施方式中，所述组合物中的api的少于10％存在于外基质中。在一些实施方式中，所述组合物中的api的少于5％存在于外基质中。在一些实施方式中，所述组合物中的api的少于1％存在于外基质中。
[0267]
本药物组合物可以采取溶液、悬液、乳液、片剂、丸剂、球粒、胶囊、含有液体、粉末、栓剂、乳液、悬液的胶囊、或任何其它适用的形式。优选的药物组合物是为口服递送而配制的。在一个实施方式中，可药用的介质是胶囊。胶囊可以是硬胶囊或软胶囊、由明胶制成的推入配合(push-fit)胶囊、以及由明胶和增塑剂(例如甘油或山梨糖醇)制成的软密封胶
囊。在一些实施方式中，胶囊含有约1000mg的所述药物组合物。在一些实施方式中，胶囊含有少于1000mg的所述药物组合物。胶囊可以是任何号码的。标准号码的例子包括但不限于表b中列出的号码(#000、#00、#0、#1、#2、#3、#4、和#5)。参见，例如，《雷明顿药物科学》(remington’s pharmaceutical sciences)，1658-1659页(alfonso gennaro编著，mack publishing company，easton pa.，第18版，1990)，将其通过引用并入。在一些实施方式中，本文所用的胶囊是#00或#0号胶囊。
[0268]
表b.
[0269][0270]
本文所述的无定形固体分散体可以提高api的溶出速率，例如，如图1所示。在一些实施方式中，约80％或更多的api在约10分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约70％或更多的api在约10分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约60％或更多的api在约10分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约50％或更多的api在约10分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约80％或更多的api在约20分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约70％或更多的api在约20分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约60％或更多的api在约20分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约50％或更多的api在约20分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约80％或更多的api在约30分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约70％或更多的api在约30分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约60％或更多的api在约30分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约50％或更多的api在约30分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约80％或更多的api在约60分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约70％或更多的api在约60分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约60％或更多的api在约60分钟或更短时间内溶解。在一些实施方式中，约50％或更多的api在约60分钟或更短时间内溶解。
[0271]
治疗方法
[0272]
在一个方面，本文公开了治疗疾病的方法，其中所述方法包括施用本文所述的药物组合物或无定形固体分散体。可以施用本文所述的药物组合物以治疗或预防疾病。当用于治疗或预防疾病或病症时，药物组合物可以单独或与其它药剂组合施用或应用。药物组合物也可以单独、与其它药物活性剂组合施用或应用。本文提供了通过向需要这样的治疗的对象施用治疗有效量的本发明药物组合物来进行治疗和预防的方法。所述对象可以是动物，例如哺乳动物，如人类。在一些实施方式中，本文所述药物组合物是口服施用的。
[0273]
本文所述的药物组合物可以按处方的方案施用。在一些实施方式中，所述药物组
合物每天施用3次、每天两次、每天一次、每2天一次、每3天一次、每4天一次、每5天一次、每6天一次、每周一次、每月两次、或每月一次。在一些实施方式中，api的剂量为50mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，api的剂量为75mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，api的剂量为100mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，api的剂量为125mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，api的剂量为150mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，api的剂量为200mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，api的剂量为240mg并且每天施用一次。在一些实施方式中，所述药物组合物以相当于每天75mg帕博西尼游离碱的量施用于对象。在一些实施方式中，所述药物组合物以相当于每天100mg帕博西尼游离碱的量施用于对象。在一些实施方式中，所述药物组合物以相当于每天125mg帕博西尼游离碱的量施用于对象。在一些实施方式中，所述药物组合物以相当于每天125mg帕博西尼游离碱的量给对象施用21天作为起始剂量，之后停止治疗7天。在一些实施方式中，每天施用240mg的奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，在基于曲妥珠单抗的疗法后施用奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，每天施用奈拉替尼马来酸盐，为期一年。在一些实施方式中，洛哌丁胺与第一剂奈拉替尼马来酸盐一起施用，并且给药持续超过50天。在一些实施方式中，每天施用240mg的奈拉替尼马来酸盐，长达一年。在一些实施方式中，每天一次施用240mg的奈拉替尼马来酸盐，为期21天，在第1-14上与卡培他滨组合。在一些实施方式中，240mg的剂量分为六个40mg的片剂。在一些实施方式中，剂量小于240mg。
[0274]
本文所述的药物组合物可以与食物一起或不与食物一起施用。在一些实施方式中，所述药物组合物与食物一起给对象口服施用。在一些实施方式中，所述药物组合物不与食物一起给对象口服施用。在一些实施方式中，所述药物组合物与食物一起给对象口服施用21天，之后停止治疗7天。在一些实施方式中，所述药物组合物与或不与食物一起给对象口服施用21天，之后停止治疗7天。在一些实施方式中，所述药物组合物给对象施用1至7周时间段，之后停止治疗1至2周。在一些实施方式中，所述药物组合物给对象施用1天至1年的时间段。在一些实施方式中，所述药物组合物每天大致在同一时间施用。
[0275]
本文所述的药物组合物可以施用1至56周的周期。在一些实施方式中，一个周期包含28天，包括连续21天施用所述药物组合物和7天停止治疗。在一些实施方式中，方法包括在第1、15和29天施用500mg氟维司群，此后每月施用一次。
[0276]
在一些实施方式中，所述药物组合物的剂量是受调节的。在一些实施方式中，所述药物组合物的起始剂量相当于每天125mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，所述药物组合物的起始剂量相当于每天100mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，所述药物组合物的起始剂量相当于每天50mg的帕博西尼游离碱。在一些实施方式中，治疗疾病的方法包括基于个体安全性和耐受性进行剂量中断和/或剂量减少。在一些实施方式中，第一次剂量减少包括每天以相当于100mg帕博西尼游离碱的量施用所述药物组合物。在一些实施方式中，第二次剂量减少包括每天以相当于75mg帕博西尼游离碱的量施用所述药物组合物。
[0277]
本文所述的药物组合物可以用于治疗患有癌症的对象。在一些实施方式中，所述对象是患有癌症的成年患者。在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗或预防乳腺癌、肝癌、卵巢上皮癌、白血病、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、脂肪肉瘤、黑色素瘤、黑色素瘤细胞淋巴瘤、或实体肿瘤。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物用于治疗实体癌。在一些实施方式中，癌症是激素受体(hr)阴性、孕酮受体(pr)阳性和/或人表皮生长
因子受体2(her2)阳性的乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。在一些实施方式中，所述药物组合物与芳香化酶抑制剂组合使用，其中芳香化酶抑制剂是绝经后女性的初始基于内分泌的疗法。在一些实施方式中，所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在一些实施方式中，所述药物组合物与氟维司群组合使用，其中对象是内分泌疗法后疾病进展的女性。在一些实施方式中，所述药物组合物与卡培他滨组合使用，用于治疗晚期或转移性her2阳性乳腺癌的成年患者，所述患者已在转移情形下接受了两种或更多种基于抗her2的在先方案。在一些实施方式中，所述药物组合物在继基于曲妥珠单抗的辅助疗法之后，用于早期her2阳性乳腺癌成年患者的长期辅助治疗。
[0278]
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与第二治疗剂组合使用。在一些实施方式中，所述第二治疗剂是芳香化酶抑制剂。在一些实施方式中，所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与作为绝经后妇女的初始基于内分泌的疗法的芳香化酶抑制剂组合使用。在一些实施方式中，第二治疗剂是雌激素受体降解剂。在一些实施方式中，第二治疗剂是氟维司群。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与氟维司群组合使用。氟维司群，或7α-[9-[(4,4,5,5,5-五氟戊基)-亚磺酰基]壬基]雌-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇，是一种选择性雌激素受体降解剂(serd)。氟维司群以商标名称faslodex出售，氟维司群的别名包括ici-182780、zd-182780和zd-9238。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物可以与氟维司群组合，用于内分泌疗法后疾病进展的患者。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与食物一起口服。在一些实施方式中，本文所述的药物组合物与芳香酶抑制剂或氟维司汀组合，与食物一起口服。在一些实施方式中，起始剂量为125mg帕博西尼，每天一次，与食物一起服用21天。在一些实施方式中，起始剂量为每天一次与食物一起服用21天，之后停止治疗7天。在一些实施方式中，服用起始剂量7和30天之间，之后停止治疗至少1天。
[0279]
制造方法
[0280]
在一个方面，本文公开了制造包含无定形固体分散体的药物组合物的方法。在一些实施方式中，如本文公开的制造无定形固体分散体的方法，包括一个或多个选自以下的步骤：(i)将溶剂、亲水性高分子量材料以及api或其盐或溶剂化物合并，从而产生合并的混合物；和(ii)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。在一些实施方式中，如本文公开的制造无定形固体分散体的方法，包括一个或多个选自以下的步骤：(i)将溶剂、亲水性高分子量材料以及api或其盐或溶剂化物合并，从而产生合并的混合物；(ii)将所述合并的混合物与吸附剂接触；和(iii)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。在一些实施方式中，如本文公开的制造包含无定形固体分散体的药物组合物的方法，包括一个或多个选自以下的步骤：(i)将溶剂、亲水性高分子量材料以及api或其盐或溶剂化物合并，从而产生合并的混合物；(ii)将所述合并的混合物与吸附剂接触；(iii)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体；和(iv)将所述无定形固体分散体与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。在一些实施方式中，api或其盐或溶剂化物是至少部分质子化的。在一些实施方式中，本文公开了一种制造包含无定形固体分散体的药物组合物的方法，其中api是帕博西尼。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含帕博西尼的盐。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含帕博西
尼甲磺酸盐。在一些实施方式中，帕博西尼的盐在所述混合物中原位形成。在一些实施方式中，本文公开了一种制造包含无定形固体分散体的药物组合物的方法，其中api是奈拉替尼。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含奈拉替尼的盐。在一些实施方式中，所述无定形固体分散体包含奈拉替尼马来酸盐。在一些实施方式中，奈拉替尼的盐在所述混合物中原位形成。
[0281]
在一些实施方式中，所述制造药物组合物的方法包括同时进行使溶剂、亲水性高分子量材料和api或其盐或溶剂化物合并和使所述合并的混合物与吸附剂接触；之后从所述混合物中去除溶剂(或其一部分)。吸附剂可以在api或其可药用的盐或溶剂化物、亲水性高分子量材料和溶剂中的任何一种之前、同时或之后添加到所述混合物中。在一些实施方式中，吸附剂被添加到溶剂中。在一些实施方式中，所述制造药物组合物的方法包括首先合并溶剂、亲水性高分子量材料、和api或其盐或溶剂化物，然后使所生成的混合物与吸附剂接触。在一些实施方式中，一种制造包含如本文公开的无定形固体分散体的药物组合物的方法包括：合并溶剂、亲水性高分子量材料、以及api或其盐或溶剂化物；使所述合并的混合物与吸附剂接触；从所述混合物中去除溶剂(或其一部分)，从而产生无定形固体分散体；并将所述无定形固体分散体与一种或多种可药用的赋形剂或载体混合。在一些实施方式中，吸附剂是二氧化硅。在一些实施方式中，在所述混合物中将一种或多种酸与api或其盐或溶剂化物合并。在一些实施方式中，所述混合物中的所述一种或多种酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸和磷酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、草酸、脂族磺酸、芳族磺酸、或其组合。
[0282]
在一些实施方式中，所述制造药物组合物的方法包括合并溶剂、亲水性高分子量材料、和api或其盐或溶剂化物。在一些实施方式中，所述合并包括将api或其盐或溶剂化物以及亲水性高分子量材料溶解在溶剂中。在一些实施方式中，溶剂包括一种或多种有机溶剂、水或其组合。在一些实施方式中，溶剂包括水。在一些实施方式中，溶剂包括水，其中水与api或其盐或溶剂化物之比高于20:1。在一些实施方式中，溶剂包括水，其中水与api或其盐或溶剂化物之比高于15:1或10:1。在一些实施方式中，溶剂包括醇，例如乙醇。在一些实施方式中，所述合并包括将所述混合物加热到一定温度，例如30℃、45℃、50℃或60℃。在一些实施方式中，所述合并包括将api与所述混合物中的其它组分混合。在一些实施方式中，溶剂包括二氯甲烷、水、醇或丙酮。在一些实施方式中，醇是甲醇、乙醇、丙醇、丙醇的任何异构体、或其任何混合物。在一些实施方式中，溶剂包括水和一种或多种醇，例如甲醇、乙醇、丙醇等。在一些实施方式中，溶剂包括水和丙酮。在一些实施方式中，溶剂包括二氯甲烷。在一些实施方式中，溶剂包括二氯甲烷和一种或多种醇。在一些实施方式中，溶剂包括二氯甲烷和丙酮。
[0283]
在一些实施方式中，所述制造方法包括去除溶剂或其一部分，以产生无定形固体分散体。在一些实施方式中，从所述混合物中去除溶剂或其一部分包括喷雾干燥或旋转蒸发。在一些实施方式中，用于喷雾干燥的溶液或混合物中的总固体含量为5％(w/v)或更多。在一些实施方式中，用于喷雾干燥的溶液或混合物中的总固体含量为2％(w/v)、5％(w/v)、10％(w/v)、15％(w/v)、20％(w/v)、25％(w/v)、或30％(w/v)或更多。在一些实施方式中，喷雾干燥期间在喷雾干燥器的样品容器中收集的无定形固体分散体大于50％(w/w)。在一些实施方式中，喷雾干燥期间在喷雾干燥器的样品容器中收集的无定形固体分散体为至少
20％(w/w)、至少30％(w/w)、至少40％(w/w)、至少50％(w/w)、至少60％(w/w)、至少70％(w/w)、或至少80％(w/w)。在一些实施方式中，去除溶剂或其一部分包括使用喷雾干燥器喷洒所述混合物。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成在超过1.5巴的压力下喷雾干燥。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成在超过2.0至2.5巴的压力下喷雾干燥。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成以超过1ml/min的进给速率喷雾干燥。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成以约5-12ml/min的进给速率喷雾干燥。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成以约5.8-9.8ml/min的进给速率喷雾干燥。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成产生水含量小于10％的无定形固体分散体的微粒。在一些实施方式中，喷雾干燥器被构造成产生水含量小于8％的无定形固体分散体的微粒。
[0284]
在一些实施方式中，去除溶剂或其一部分包括将所述混合物喷洒到吸附剂上。在一些实施方式中，所述去除包括在流化床设备中干燥。在一些实施方式中，该方法还包括将所述无定形固体分散体与一种或多种可药用的赋形剂或载体一起压缩、碾磨或筛分以形成微粒。
[0285]
在一些实施方式中，将所述无定形分散体的组分在溶剂中混合和加热，并去除溶剂以形成无定形固体分散体。在一些实施方式中，溶剂是水。在一些实施方式中，溶剂是极性有机溶剂。在一些实施方式中，溶剂是质子溶剂。在一些实施方式中，溶剂选自水、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、n-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜及其任何组合。在一些实施方式中，溶剂选自水、正丁醇、正丙醇、异丙醇、甲酸、硝基甲烷、乙醇、甲醇、乙酸、及其任何组合。在一些实施方式中，溶剂选自水、乙醇和异丙醇。
[0286]
在示例性的制造工作流程中，如下形成无定形固体分散体：首先将酒石酸和盐酸在水中混合而形成澄清溶液。参见图2。接下来，将api和共聚维酮添加到该酸性澄清溶液中，并将所述混合物混合并加热至45℃，直至形成澄清的溶液。然后将包含api、酸和共聚维酮的澄清溶液喷雾干燥，以形成无定形固体分散体。形成无定形固体分散体后，将所述无定形固体分散体与微晶纤维素、乳糖、该制剂中使用的总交聚维酮的约50％、该制剂中使用的总硬脂酸镁的约50％和该制剂中使用的总二氧化硅的约50％混合。然后将所述混合物压制成片剂。然后将片剂碾磨并筛分以形成粒子。然后将所述粒子与该制剂中使用的总交聚维酮的约50％、该制剂中使用的总硬脂酸镁的约50％和总二氧化硅的约25％混合。然后将所述混合物用于填充胶囊。在一些实施方式中，用甲磺酸代替盐酸。
[0287]
在一些实施方式中，所述药物组合物，其中所述药物组合物包含：a)无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含：(i)活性药物成分(api)，或其可药用盐；(ii)一种或多种内部酸；(iii)亲水性高分子量材料；和(iv)任选的吸附剂；b)一种或多种外部酸；以及c)一种或多种可药用的载体或赋形剂，其中所述一种或多种外部酸与api的质量比为从约0.1至约1:1。所述无定形固体分散体(asd)形成为所述一种或多种内部酸不与所述一种或多种外部酸发生接触。在形成asd之后，将所述asd、所述一种或多种外部酸以及所述一种或多种可药用的载体或赋形剂混合，用于填充胶囊。
[0288]
在一些实施方式中，本文公开了内基质和外基质的多种构造。在第一种示例性构造中，胶囊或片剂301具有内基质302和外基质303，其中内基质302包含本文所述的无定形固体分散体。外基质303在内基质粒子之间的空间中。参见图3。在一些实施方式中，特别是
其中内基质302的重量百分比大于外基质的重量百分比，则外基质303可在内基质的微粒之间形成边界。在一些实施方式中，其中内基质302的重量百分比大于外基质的重量百分比，则外基质303可在内基质302的微粒之间填充空间或形成袋。在一些实施方式中，其中内基质的重量百分比小于外基质的重量百分比，则外基质可以包裹大部分内基质302粒子。在第二种构造中，胶囊401具有内基质402和外基质403，其中内基质包含本文所述的无定形固体分散体。外基质(403)全部或部分包封内基质以在胶囊内形成较大的微粒。在图4中，其中401是胶囊，该胶囊可以部分填充有所述组合物的成分，并部分填充有气体404，例如空气或氮气。图3和图4中描述的药物组合物可以是胶囊或片剂形式，以及本文所述的其它形式。
[0289]
虽然本文已经显示和描述了本发明的优选实施方式，但对于本领域技术人员来说将显而易见的是，这样的实施方式仅作为示例提供。在不背离本发明的情况下，本领域技术人员现在会想到许多变化、改变和取代。应理解，对本文所述的本发明实施方式的各种替代方案均可用于实施本发明。旨在以所附的权利要求书限定本发明的范围，并以此覆盖在这些权利要求及其等同体范围内的方法和结构。
[0290]
其它实施方式
[0291]
实施方式1.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0292]
a)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；
[0293]
b)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；
[0294]
c)亲水性高分子量材料；和
[0295]
d)帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸；
[0296]
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
[0297]
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0298]
实施方式2.实施方式1的无定形固体分散体，其中帕博西尼是至少部分质子化的。
[0299]
实施方式3.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐是一价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。
[0300]
实施方式4.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐包含：
[0301]
a)一种或多种包含单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼或其任何组合的阳离子；和
[0302]
b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。
[0303]
实施方式5.实施方式2的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约1％或更多的质子化帕博西尼。
[0304]
实施方式6.实施方式5的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约10％或更多的质子化帕博西尼。
[0305]
实施方式7.实施方式6的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约50％或更多的质子化帕博西尼。
[0306]
实施方式8.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。
[0307]
实施方式9.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka至多为1。
[0308]
实施方式10.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺
酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0309]
实施方式11.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pka大于3。
[0310]
实施方式12.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pka为约2至约6。
[0311]
实施方式13.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第二酸是无机酸。
[0312]
实施方式14.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第二酸是有机酸。
[0313]
实施方式15.实施方式14的无定形固体分散体，其中所述第二酸是酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸或乙酸。
[0314]
实施方式16.实施方式15的无定形固体分散体，其中所述第二酸是酒石酸。
[0315]
实施方式17.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1。
[0316]
实施方式18.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
[0317]
实施方式19.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约5:1。
[0318]
实施方式20.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
[0319]
实施方式21.实施方式1的无定形固体分散体，其中帕博西尼在吡啶氮、仲哌嗪氮或二者上质子化。
[0320]
实施方式22.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼是所述第一酸与帕博西尼游离碱或其盐的反应产物。
[0321]
实施方式23.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含帕博西尼的盐，其中所述盐是帕博西尼游离碱与所述第一酸的反应产物。
[0322]
实施方式24.实施方式23的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐是原位形成的。
[0323]
实施方式25.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体由帕博西尼甲磺酸盐、酒石酸、亲水性高分子量材料和任选的吸附剂组成。
[0324]
实施方式26.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0325]
实施方式27.实施方式26的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0326]
实施方式28.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料占无定形固体分散体总重量的从约10％至约80％。
[0327]
实施方式29.实施方式1的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料占无定形固体分散体总重量的从约20％至约50％。
[0328]
实施方式30.实施方式1的无定形固体分散体，其包含：
[0329]
所述帕博西尼的盐是以无定形固体分散体总重量的20％至60％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
[0330]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，以及
[0331]
所述亲水性高分子量材料的存在量为无定形固体分散体总重量的20％至40％，并且
[0332]
其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0333]
实施方式31.实施方式1的无定形固体分散体，其包含：
[0334]
所述帕博西尼的盐是以无定形固体分散体总重量的40％至45％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
[0335]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量的25％至30％的量存在的酒石酸，以及
[0336]
所述亲水性高分子量材料的存在量为无定形固体分散体总重量的25％至30％，其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0337]
实施方式32.实施方式1的无定形固体分散体，其包含：
[0338]
所述帕博西尼的盐是以无定形固体分散体总重量的25％至45％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
[0339]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量1％至15％的量存在的甲磺酸，
[0340]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，以及
[0341]
所述亲水性高分子量材料的量为无定形固体分散体总重量的20％至40％，其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0342]
实施方式33.实施方式1的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂在所述无定形固体分散体中的存在量为无定形固体分散体总重量的约5％至约50％。
[0343]
实施方式34.实施方式1的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(mcc)、硅化微晶纤维素(smcc)、滑石粉、糖和糖醇。
[0344]
实施方式35.实施方式34的无定形固体分散体，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0345]
实施方式36.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0346]
a)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的酸；
[0347]
b)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；
[0348]
c)亲水性高分子量材料；以及
[0349]
d)帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸；
[0350]
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且
[0351]
其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
[0352]
实施方式37.实施方式36的无定形固体分散体，其中帕博西尼是至少部分质子化的。
[0353]
实施方式38.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐是一价帕博西尼盐或二价帕博西尼盐。
[0354]
实施方式39.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐包含：
[0355]
a)一种或多种包含单质子化帕博西尼、二质子化帕博西尼或其任何组合的阳离子；和
[0356]
b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。
[0357]
实施方式40.实施方式37的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约1％或更多的质子化帕博西尼。
[0358]
实施方式41.实施方式37的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约10％或更多的质子化帕博西尼。
[0359]
实施方式42.实施方式37的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼含有约50％或更多的质子化帕博西尼。
[0360]
实施方式43.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。
[0361]
实施方式44.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka至多为1。
[0362]
实施方式45.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0363]
实施方式46.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第一酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和硝酸。
[0364]
实施方式47.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pka大于3。
[0365]
实施方式48.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pka为约2至约6。
[0366]
实施方式49.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第二酸是无机酸。
[0367]
实施方式50.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第二酸是有机酸。
[0368]
实施方式51.实施方式50的无定形固体分散体，其中所述第二酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和乙酸。
[0369]
实施方式52.实施方式51的无定形固体分散体，其中所述第二酸是酒石酸。
[0370]
实施方式53.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
[0371]
实施方式54.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
[0372]
实施方式55.实施方式36的无定形固体分散体，其中帕博西尼在吡啶氮、仲哌嗪氮或二者上质子化。
[0373]
实施方式56.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述至少部分质子化的帕博西尼是所述第一酸与帕博西尼游离碱或其盐的反应产物。
[0374]
实施方式57.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含帕博西尼的盐，其中所述盐是帕博西尼游离碱与所述第一酸的反应产物。
[0375]
实施方式58.实施方式57的无定形固体分散体，其中所述帕博西尼的盐是原位形
成的。
[0376]
实施方式59.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体由帕博西尼甲磺酸盐、酒石酸、亲水性高分子量材料和任选的吸附剂组成。
[0377]
实施方式60.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0378]
实施方式61.实施方式60的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0379]
实施方式62.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约10％至约80％存在。
[0380]
实施方式63.实施方式36的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约20％至约50％存在。
[0381]
实施方式64.实施方式36的无定形固体分散体，其中：
[0382]
所述帕博西尼的盐是以无定形固体分散体总重量的20％至60％的量存在的帕博西尼甲磺酸盐，
[0383]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，以及
[0384]
所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的20％至40％存在，其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0385]
实施方式65.实施方式36的无定形固体分散体，其包含：
[0386]
帕博西尼甲磺酸盐，其量为无定形固体分散体总重量的约40％至约45％；
[0387]
酒石酸，其量为无定形固体分散体总重量的约25％至约30％；以及
[0388]
所述亲水性高分子量材料，其量为无定形固体分散体总重量的约25％至约30％，其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0389]
实施方式66.实施方式36的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂在所述无定形固体分散体中的存在量为无定形固体分散体总重量的约5％至约50％。
[0390]
实施方式67.实施方式36的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(mcc)、硅化微晶纤维素(smcc)、滑石粉、糖和糖醇。
[0391]
实施方式68.实施方式67的无定形固体分散体，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0392]
实施方式69.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0393]
a)活性药物成分(api)，其中所述api包含式(i)的化合物，
[0394][0395]
或其可药用盐，
[0396]
其中，
[0397]
表示单键或双键；
[0398]
r1是c
1-c6烷基；
[0399]
r3是c
1-c8烷氧基、c
3-c7环烷基或c
3-c
7-杂环基；
[0400]
r2和r4各自独立地选自氢、卤素、c
1-c8烷基、c
3-c7环烷基、c
3-c7杂环烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、c
1-c8卤代烷基、c
1-c8羟烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、腈、硝基、or
10
、sr
10
、nr
10r11
、n(o)r
10r11
、p(o)(or
10
)(or
11
)、(cr
10r11
)mnr
12r13
、cor
10
、(cr
10r11
)mc(o)r
12
、co2r
10
、conr
10r11
、c(o)nr
10
so2r
11
、nr
10
so2r
11
、c(o)nr
10
or
11
、s(o)
nr10
、so2nr
10r11
、p(o)(or
10
)(or
11
)、(cr
10r11
)mp(o)(or
12
)(or
13
)、(cr
10r11
)
m-芳基、(cr
10r11
)
m-杂芳基、和-cr
10
＝cr
11
c(o)r
12
；
[0401]
r5、r6和r7各自独立地是氢、卤素、c
1-c6烷基、c
1-c6卤代烷基、c
1-c8烷氧基、c
1-c8烷氧基烷基、cn、no2、or
10
、nr
10r11
、co2r
10
、cor
10
、s(o)
nr10
、conr
10r11
、nr
10
cor
11
、nr
10
so2r
11
、so2nr
10r11
、或p(o)(or
10
)(or
11
)；
[0402]r10
、r
11
、r
12
和r
13
各自独立地是氢、c
1-c8烷基、c
2-c8烯基、c
2-c8炔基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基；
[0403]
m是0、1、2、3、4、5或6；以及
[0404]
n是0、1或2；
[0405]
b)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；
[0406]
c)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；和
[0407]
d)亲水性高分子量材料，
[0408]
其中所述式(i)的盐包含式(i)和所述第一酸
[0409]
其中所述第一酸与式(i)的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
[0410]
其中所述第二酸与式(i)的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0411]
实施方式70.权利要求69的无定形固体分散体，其中表示双键。
[0412]
实施方式71.权利要求69的无定形固体分散体，其中r5、r6和r7各自是氢。
[0413]
实施方式72.权利要求69的无定形固体分散体，其中r1是甲基。
[0414]
实施方式73.权利要求69的无定形固体分散体，其中r2是(co)ch3。
[0415]
实施方式74.权利要求69的无定形固体分散体，其中r3是环戊基。
[0416]
实施方式75.权利要求69的无定形固体分散体，其中r4是c
3-c7杂环烷基。
[0417]
实施方式76.权利要求69的无定形固体分散体，其中r4是含有1或2个环氮原子的6元杂环烷基。
[0418]
实施方式77.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述api包含式(i)的可药用盐，其中所述式(i)的可药用盐是一价盐或二价盐。
[0419]
实施方式78.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述api包含式(i)的可药用盐，其中所述式(i)的可药用盐包含：
[0420]
a)一种或多种包含单质子化api、二质子化api或其任何组合的阳离子；和
[0421]
b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。
[0422]
实施方式79.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第一酸是草酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。
[0423]
实施方式80.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka小于1。
[0424]
实施方式81.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸或苯磺酸。
[0425]
实施方式82.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述api包含单质子化api、二质子化api或二者。
[0426]
实施方式83.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第二酸的pka大于1。
[0427]
实施方式84.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第二酸是无机酸。
[0428]
实施方式85.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第二酸是有机酸
[0429]
实施方式86.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第二酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸和芳族磺酸。
[0430]
实施方式87.实施方式86的无定形固体分散体，其中所述第二酸是酒石酸。
[0431]
实施方式88.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第一酸与api的摩尔比为约0.5:1至约3:1。
[0432]
实施方式89.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第一酸与api的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
[0433]
实施方式90.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第二酸与api的重量比为约0.2:1至约5:1。
[0434]
实施方式91.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述第二酸与api的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
[0435]
实施方式92.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0436]
实施方式93.实施方式92的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0437]
实施方式94.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料占
无定形固体分散体总重量的从约10％至约80％。
[0438]
实施方式95.实施方式69的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料占无定形固体分散体总重量的从约30％至约50％。
[0439]
实施方式96.实施方式69的无定形固体分散体，其中：
[0440]
所述api是甲磺酸盐，其量为无定形固体分散体总重量的20％至60％，
[0441]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，并且
[0442]
所述亲水性高分子量材料的量为无定形固体分散体总重量的20％至40％，其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0443]
实施方式97.实施方式69的无定形固体分散体，其中：
[0444]
api，其中所述api以无定形固体分散体总重量的25％至45％存在；
[0445]
所述第一酸包含以无定形固体分散体总重量的1％至15％的量存在的甲磺酸；
[0446]
所述第二酸包含以无定形固体分散体总重量的20％至40％的量存在的酒石酸，并且
[0447]
所述亲水性高分子量材料的量为无定形固体分散体总重量的20％至40％，其中所述亲水性高分子量材料选自hpmc、pvp和共聚维酮。
[0448]
实施方式98.实施方式69的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂在所述无定形固体分散体中的存在量为无定形固体分散体总重量的约5％至约50％。
[0449]
实施方式99.实施方式69的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(mcc)、硅化微晶纤维素(smcc)、滑石粉、糖和糖醇。
[0450]
实施方式100.实施方式99的无定形固体分散体，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0451]
实施方式101.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0452]
a)奈拉替尼的可药用盐；和
[0453]
b)亲水性高分子量材料。
[0454]
实施方式102.实施方式101的无定形固体分散体，其中所述奈拉替尼的可药用盐是一价奈拉替尼盐或二价奈拉替尼盐。
[0455]
实施方式103.实施方式102的无定形固体分散体，其中所述奈拉替尼的可药用盐包含：
[0456]
a)一种或多种包含单质子化奈拉替尼、二质子化奈拉替尼或其任何组合的阳离子；和
[0457]
b)一种或多种包含酸的共轭碱的阴离子。
[0458]
实施方式104.实施方式101的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0459]
实施方式105.实施方式104的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料
是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0460]
实施方式106.实施方式101的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约10％至约60％存在。
[0461]
实施方式107.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0462]
a)奈拉替尼，或其可药用盐；
[0463]
b)两种或更多种可药用酸；和
[0464]
c)亲水性高分子量材料，
[0465]
其中所述一种或多种酸与所述api的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
[0466]
实施方式108.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述奈拉替尼的可药用盐是一价奈拉替尼盐或二价奈拉替尼盐。
[0467]
实施方式109.实施方式108的无定形固体分散体，其中所述奈拉替尼的可药用盐包含：
[0468]
a)一种或多种包含单质子化奈拉替尼、二质子化奈拉替尼或其任何组合的阳离子；和
[0469]
b)一种或多种包含所述两种或更多种可药用酸中至少一种的共轭碱的阴离子。
[0470]
实施方式110.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述两种或更多种可药用酸是有机酸。
[0471]
实施方式111.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述有机酸选自草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、乙酸、脂族磺酸、和芳族磺酸。
[0472]
实施方式112.实施方式111的无定形固体分散体，其中所述脂族磺酸或所述芳族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0473]
实施方式113.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述两种或更多种可药用酸与奈拉替尼的摩尔比为约2:1至约10:1。
[0474]
实施方式114.实施方式107的无定形固体分散体，其中酸与奈拉替尼的摩尔比为约2:1至约5:1。
[0475]
实施方式115.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述两种或更多种可药用酸与奈拉替尼的摩尔比为约3:1至约4:1。
[0476]
实施方式116.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述奈拉替尼的盐是与所述两种或更多种可药用酸中的至少一种原位形成的。
[0477]
实施方式117.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含奈拉替尼马来酸盐、奈拉替尼甲磺酸盐、或其组合。
[0478]
实施方式118.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0479]
实施方式119.实施方式118的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0480]
实施方式120.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约10％至约60％存在。
[0481]
实施方式121.实施方式107的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约20％至约50％存在。
[0482]
实施方式122.实施方式107的无定形固体分散体，其包含：
[0483]
奈拉替尼马来酸盐，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约60％；
[0484]
酸，其量为无定形固体分散体总重量的约10％至约40％；和
[0485]
hpmc、pvp或共聚维酮，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约40％。
[0486]
实施方式123.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0487]
a)活性药物成分(api)，其中所述api包含式(ii)的化合物，
[0488][0489]
或其可药用盐，
[0490]
其中，
[0491]
r1是卤素；
[0492]
r2是吡啶基、噻吩、嘧啶、噻唑或苯基，其任选被最多三个取代基取代；
[0493]
r3是-o-或-s-；
[0494]
r4是c
1-3
烷基或c
1-3
杂烷基；
[0495]
r5是乙基或甲基；
[0496]
n是0或1；
[0497]
b)一种或多种酸；和
[0498]
c)亲水性高分子量材料。
[0499]
实施方式124.实施方式123的无定形固体分散体，其中r1是氯。
[0500]
实施方式125.实施方式123的无定形固体分散体，其中r2是吡啶基。
[0501]
实施方式126.实施方式123的无定形固体分散体，其中r3是-o-。
[0502]
实施方式127.实施方式123的无定形固体分散体，其中r4是甲基。
[0503]
实施方式128.实施方式123的无定形固体分散体，其中r5是乙基。
[0504]
实施方式129.实施方式123的无定形固体分散体，其中n是1。
[0505]
实施方式130.实施方式123的无定形固体分散体，其中所述式(ii)的化合物是马来酸盐。
[0506]
实施方式131.实施方式123的无定形固体分散体，其中所述一种或多种酸包含第一酸和第二酸。
[0507]
实施方式132.实施方式131的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka为至多2并且所述第二酸的pka大于2。
[0508]
实施方式133.实施方式132的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka至多为1，并且所述第二酸的pka大于1。
[0509]
实施方式134.实施方式131的无定形固体分散体，其中所述第一酸与api的摩尔比为约0.5:1至约5:1并且其中所述第二酸与api的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0510]
实施方式135.实施方式131的无定形固体分散体，其中所述api是式(ii)的可药用盐，其中所述式(ii)的可药用盐是一价盐或二价盐。
[0511]
实施方式136.实施方式135的无定形固体分散体，其中所述api是式(ii)的可药用盐，其中所述式(ii)的可药用盐包含：
[0512]
a)一种或多种包含单质子化api、二质子化api或其任何组合的阳离子；和
[0513]
b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。
[0514]
实施方式137.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0515]
a)活性药物成分(api)，
[0516]
其中所述api是至少部分质子化的，并且
[0517]
其中所述api的logp为至少2；
[0518]
b)一种或多种酸；和
[0519]
c)亲水性高分子量材料，
[0520]
其中所述一种或多种酸与所述api的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
[0521]
实施方式138.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述质子化api的pka为约2至约10。
[0522]
实施方式139.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述质子化api的pka为约3至约9。
[0523]
实施方式140.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述未质子化api的溶解度小于0.1mg/ml。
[0524]
实施方式141.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述未质子化api的溶解度小于0.05mg/ml。
[0525]
实施方式142.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述未质子化api的溶解度小于0.01mg/ml。
[0526]
实施方式143.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述api是吉非替尼、厄洛替尼或纳拉替尼，或其盐或溶剂化物。
[0527]
实施方式144.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述质子化api的溶解度与作为游离碱的所述api的溶解度之比在水中为至少10:1。
[0528]
实施方式145.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述质子化api的溶解度与作为游离碱的所述api的溶解度之比在水中为至少100:1。
[0529]
实施方式146.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述api包括单质子化api、二质子化api、或二者。
[0530]
实施方式147.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述一种或多种酸是部分或完全离子化的酸。
[0531]
实施方式148.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述一种或多种有机酸包含有机酸。
[0532]
实施方式149.实施方式148的无定形固体分散体，其中所述有机酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、和乙酸、脂族磺酸、或芳族磺酸。
[0533]
实施方式150.实施方式149的无定形固体分散体，其中脂族磺酸或芳族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0534]
实施方式151.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述一种或多种有机酸包含无机酸。
[0535]
实施方式152.实施方式151的无定形固体分散体，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、和磷酸。
[0536]
实施方式153.实施方式152的无定形固体分散体，其中所述一种或多种酸包含hcl。
[0537]
实施方式154.实施方式149的无定形固体分散体，其中所述一种或多种酸包含酒石酸。
[0538]
实施方式155.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述一种或多种酸包含第一酸和第二酸。
[0539]
实施方式156.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka为至多2并且所述第二酸的pka大于2。
[0540]
实施方式157.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka至多为1，并且所述第二酸的pka大于1。
[0541]
实施方式158.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述第一酸是hcl并且所述第二酸是酒石酸。
[0542]
实施方式159.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸并且所述第二酸是酒石酸。
[0543]
实施方式160.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述第一酸是有机酸或无机酸，并且所述第二酸是有机酸。
[0544]
实施方式161.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述第一酸的pka等于或小于1，并且第二酸的pka大于1。
[0545]
实施方式162.实施方式155的无定形固体分散体，其中所述api是至少部分质子化的并且是所述第一酸与所述api的游离碱的反应产物。
[0546]
实施方式163.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含所述api的盐，并且其中所述盐是原位形成的。
[0547]
实施方式164.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含api的甲磺酸盐或所述api的盐酸盐。
[0548]
实施方式165.实施方式137的无定形固体分散体，其中其中所述一种或多种酸与
所述api的摩尔比为约1:1至约4:1。
[0549]
实施方式166.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0550]
实施方式167.实施方式166的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0551]
实施方式168.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约10％至约80％存在。
[0552]
实施方式169.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约30％至约50％存在。
[0553]
实施方式170.实施方式137的无定形固体分散体，其中：
[0554]
所述api的存在量为无定形固体分散体总重量的约25％至约45％；
[0555]
一种或多种酸包含以无定形固体分散体总重量的约20％至约40％的量存在的酒石酸；和
[0556]
共聚维酮的量为无定形固体分散体总重量的约20％至约40％。
[0557]
实施方式171.实施方式137的无定形固体分散体，其中：
[0558]
所述api的盐占无定形固体分散体总重量的约40％至约60％，其中所述api的盐包含质子化api作为阳离子和来自一种或多种酸的阴离子，并且其中所述一种或多种酸是离子化的；并且
[0559]
共聚维酮的量为无定形固体分散体总重量的约40％至约60％。
[0560]
实施方式172.实施方式137的无定形固体分散体，其中所述一种或多种酸是离子化的hcl。
[0561]
实施方式173.实施方式137的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂在所述无定形固体分散体中的存在量为无定形固体分散体总重量的约5％至约50％。
[0562]
实施方式174.实施方式137的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(mcc)、硅化微晶纤维素(smcc)、滑石粉、糖和糖醇。
[0563]
实施方式175.实施方式174的无定形固体分散体，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0564]
实施方式176.一种无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含：
[0565]
a)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；
[0566]
b)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；
[0567]
c)亲水性高分子量材料；和
[0568]
d)活性药物成分(api)、所述api的可药用盐、或其任何组合，其中所述api的可药用盐包含所述api和所述第一酸，
[0569]
其中所述第一酸与api的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且
[0570]
其中所述第二酸与api的重量比为约0.1:1至约10:1。
[0571]
实施方式177.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述api的可药用盐是一价盐或二价盐。
[0572]
实施方式178.实施方式177的无定形固体分散体，其中所述api的可药用盐包含：
[0573]
a)一种或多种包含单质子化api、二质子化api或其任何组合的阳离子；和
[0574]
b)一种或多种包含所述第一酸的共轭碱的阴离子。
[0575]
实施方式179.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第一酸与api的摩尔比为约0.5:1至约3:1，并且所述第二酸与api的重量比为约0.2:1至约1.5:1。
[0576]
实施方式180.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第一酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、脂族磺酸或芳族磺酸。
[0577]
实施方式181.实施方式180的无定形固体分散体，其中所述第一酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0578]
实施方式182.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第二酸是无机酸。
[0579]
实施方式183.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第二酸是有机酸。
[0580]
实施方式184.实施方式183的无定形固体分散体，其中所述第二酸选自酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸和乙酸。
[0581]
实施方式185.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第一酸与api的摩尔比为约0.8:1至约2:1。
[0582]
实施方式186.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第一酸与api的摩尔比为约1:1至约1.5:1。
[0583]
实施方式187.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述第二酸与api的重量比为约0.2:1至约1.2:1。
[0584]
实施方式188.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述无定形固体分散体包含api的盐，其中所述盐是所述api游离碱与所述第一酸的反应产物。
[0585]
实施方式189.实施方式188的无定形固体分散体，其中所述api的盐是原位形成的。
[0586]
实施方式190.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0587]
实施方式191.实施方式190的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0588]
实施方式192.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约10％至约80％存在。
[0589]
实施方式193.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述亲水性高分子量材料以无定形固体分散体总重量的从约20％至约50％存在。
[0590]
实施方式194.实施方式176的无定形固体分散体，其包含：
[0591]
api，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约60％；
[0592]
酸，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约40％；和
[0593]
亲水性高分子量材料，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约40％。
[0594]
实施方式195.实施方式176的无定形固体分散体，其包含：
[0595]
api，其量为无定形固体分散体总重量的约40％至约45％；
[0596]
酸，其量为无定形固体分散体总重量的约25％至约30％；和
[0597]
亲水性高分子量材料，其量为无定形固体分散体总重量的约25％至约30％。
[0598]
实施方式196.实施方式176的无定形固体分散体，其还包含吸附剂，所述吸附剂在所述无定形固体分散体中的存在量为无定形固体分散体总重量的约5％至约50％。
[0599]
实施方式197.实施方式176的无定形固体分散体，其中所述吸附剂选自二氧化硅、活性炭、硅酸镁铝、硅藻土、微晶纤维素(mcc)、硅化微晶纤维素(smcc)、滑石粉、糖和糖醇。
[0600]
实施方式198.实施方式197的无定形固体分散体，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0601]
实施方式199.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
[0602]
a)实施方式1至198中任一项所述的无定形固体分散体，和
[0603]
b)一种或多种可药用的载体或赋形剂。
[0604]
实施方式200.实施方式199的药物组合物，其中所述一种或多种可药用的载体或赋形剂包含填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、吸附剂、酸、或其组合。
[0605]
实施方式201.实施方式199的药物组合物，其中所述一种或多种可药用的载体或赋形剂包含微晶纤维素、乳糖、交聚维酮、硬脂酸镁、二氧化硅、有机酸、或其组合。
[0606]
实施方式202.实施方式199的药物组合物，其中：
[0607]
a)所述无定形固体分散体的存在量为药物组合物总重量的约50％至约95％；
[0608]
b)微晶纤维素的存在量为药物组合物总重量的约1％至约12％；
[0609]
c)交聚维酮的存在量为药物组合物总重量的约1％至约10％；
[0610]
d)硬脂酸镁的存在量为药物组合物总重量的约0.2％至约5％；
[0611]
e)二氧化硅的存在量为药物组合物总重量的约0.2％至约5％；以及
[0612]
f)有机酸的存在量为药物组合物总重量的约5％至约20％。
[0613]
实施方式203.实施方式199的药物组合物，其中：
[0614]
a)所述无定形固体分散体的存在量为药物组合物总重量的约70％至约80％，
[0615]
其中所述无定形固体分散体包含：
[0616]
i.帕博西尼，其量为无定形固体分散体总重量的约25％至约45％；
[0617]
ii.所述第一酸，其量为无定形固体分散体总重量的约1％至约15％；
[0618]
iii.所述第二酸，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约40％；和
[0619]
iv.亲水性高分子量材料，其量为无定形固体分散体总重量的约20％至约40％；
[0620]
b)微晶纤维素的存在量为药物组合物总重量的约5％至约6％；
[0621]
c)交聚维酮的存在量为药物组合物总重量的约0.5％至约1.5％；
[0622]
d)硬脂酸镁的存在量为药物组合物总重量的约0.2％至约5％；
[0623]
e)二氧化硅的存在量为药物组合物总重量的约1.5％至约1.5％；以及
[0624]
f)有机酸的存在量为药物组合物总重量的约11％至约13％。
[0625]
实施方式204.实施方式199的药物组合物，其中：
[0626]
a)所述无定形固体分散体的存在量为药物组合物总重量的约75.7％，其中所述无定形固体分散体包含：
[0627]
i.帕博西尼，其量为无定形固体分散体总重量的约35.5％；
[0628]
ii.甲磺酸，其量为无定形固体分散体总重量的约7.6％；
[0629]
iii.酒石酸，其量为无定形固体分散体总重量的约28.4％；和
[0630]
iv.hpmc，其量为无定形固体分散体总重量的约28.4％；
[0631]
b)微晶纤维素的存在量为药物组合物总重量的约5.5％；
[0632]
c)交聚维酮的存在量为药物组合物总重量的约5％；
[0633]
d)硬脂酸镁的存在量为药物组合物总重量的约1％；
[0634]
e)二氧化硅的存在量为药物组合物总重量的约1％；以及
[0635]
f)酒石酸的存在量为药物组合物总重量的约11.8％。
[0636]
实施方式205.实施方式199的药物组合物，其中：
[0637]
a)帕博西尼的存在量相当于125mg的帕博西尼游离碱；
[0638]
b)甲磺酸的存在量为约26.7mg；
[0639]
c)酒石酸的存在量为约155mg；
[0640]
d)hpmc存在量为约100mg；
[0641]
e)微晶纤维素的存在量为约25.5mg；
[0642]
f)交聚维酮的存在量为约23.3mg；
[0643]
g)硬脂酸镁的存在量为约4.7mg；以及
[0644]
h)二氧化硅的存在量为约4.7mg。
[0645]
实施方式206.实施方式199的药物组合物，其中帕博西尼的存在量相当于约75mg、约100mg或约125mg的帕博西尼游离碱。
[0646]
实施方式207.一种药物组合物，其中所述药物组合物包含：
[0647]
a)无定形固体分散体，所述无定形固体分散体包含：
[0648]
i.活性药物成分(api)、其可药用盐、或其任何组合；
[0649]
ii.一种或多种内部酸；
[0650]
iii.亲水性高分子量材料；和
[0651]
iv.任选的吸附剂；
[0652]
b)一种或多种外部酸；
[0653]
c)一种或多种可药用的载体或赋形剂，
[0654]
其中所述一种或多种外部酸与api的质量比为从约0.1至约1:1。
[0655]
实施方式208.实施方式207的药物组合物，其中所述api的可药用盐是一价盐或二价盐。
[0656]
实施方式209.实施方式208的药物组合物，其中所述api的可药用盐包含：
[0657]
a)一种或多种包含单质子化api、二质子化api或其任何组合的阳离子；和
[0658]
b)一种或多种包含内部酸的共轭碱的阴离子。
[0659]
实施方式210.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸与api的质量比为从约0.2至约0.7:1。
[0660]
实施方式211.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸与api的质
量比为从约0.3至约0.5:1。
[0661]
实施方式212.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸与所述api的摩尔比为约0.1:1至约20:1。
[0662]
实施方式213.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸与所述api的摩尔比为约0.1:1至约10:1。
[0663]
实施方式214.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸与所述api的摩尔比为约1:1至约5:1。
[0664]
实施方式215.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸包含一种或多种有机酸。
[0665]
实施方式216.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、和乙酸、脂族磺酸、或芳族磺酸。
[0666]
实施方式217.实施方式216的药物组合物，其中脂族磺酸或芳族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0667]
实施方式218.实施方式216的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸是酒石酸。
[0668]
实施方式219.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种外部酸包含一种或多种无机酸。
[0669]
实施方式220.实施方式219的药物组合物，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、和磷酸。
[0670]
实施方式221.实施方式207的药物组合物，其中所述质子化api的pka为约2至约10。
[0671]
实施方式222.实施方式207的药物组合物，其中所述质子化api的pka为约3至约9。
[0672]
实施方式223.实施方式207的药物组合物，其中所述未质子化api的溶解度小于0.1mg/ml。
[0673]
实施方式224.实施方式207的药物组合物，其中所述未质子化api的溶解度小于0.05mg/ml。
[0674]
实施方式225.实施方式207的药物组合物，其中所述未质子化api的溶解度小于0.01mg/ml。
[0675]
实施方式226.实施方式207的药物组合物，其中所述api是帕博西尼、吉非替尼、厄洛替尼或纳拉替尼，或其盐或溶剂化物。
[0676]
实施方式227.实施方式207的药物组合物，其中所述无定形固体分散体中的所述一种或多种内部酸包含有机酸。
[0677]
实施方式228.实施方式227的药物组合物，其中所述有机酸是草酸、马来酸、三氯乙酸、二氯乙酸、三氟乙酸、酒石酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、和乙酸、脂族磺酸、或芳族磺酸。
[0678]
实施方式229.实施方式228的药物组合物，其中脂族磺酸或芳族磺酸是甲磺酸、甲二磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、羟乙磺酸、2-巯基-1-乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、苄磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
[0679]
实施方式230.实施方式227的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包含酒石酸。
[0680]
实施方式231.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包含马来酸。
[0681]
实施方式232.实施方式207的药物组合物，其中所述无定形固体分散体中的所述一种或多种内部酸包含无机酸。
[0682]
实施方式233.实施方式232的药物组合物，其中所述无机酸选自盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、和磷酸。
[0683]
实施方式234.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包含盐酸。
[0684]
实施方式235.实施方式207的药物组合物，其中所述一种或多种内部酸包含第一酸和第二酸。
[0685]
实施方式236.实施方式235的药物组合物，其中所述第一酸的pka为至多2并且所述第二酸的pka大于2。
[0686]
实施方式237.实施方式235的药物组合物，其中所述第一酸的pka至多为1并且第二酸的pka大于1。
[0687]
实施方式238.实施方式235的药物组合物，其中所述第一酸是hcl并且所述第二酸是酒石酸。
[0688]
实施方式239.实施方式235的药物组合物，其中所述第一酸是有机酸或无机酸，并且所述第二酸是有机酸。
[0689]
实施方式240.实施方式235的药物组合物，其中所述第一酸是甲磺酸并且所述第二酸是酒石酸。
[0690]
实施方式241.实施方式207的药物组合物，其中所述亲水性高分子量材料包含乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(共聚维酮)、聚乙烯基吡咯烷酮(pvp或聚维酮)、聚乙烯醇(pva)、多糖、羟丙基甲基纤维素(hpmc或羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素(hec)、羟丙基纤维素(hpc)、聚环氧乙烷、羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)、磺基丁基醚-β-环糊精、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚乙二醇(peg)、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(pvac-pvcap-peg)、或其组合。
[0691]
实施方式242.实施方式241的药物组合物，其中所述亲水性高分子量材料是pvp、共聚维酮、hpmc、或其组合。
[0692]
实施方式243.一种制造包含无定形固体分散体的药物组合物的方法，所述方法包括：
[0693]
(a)合并以下各项：
[0694]
(i)活性药物成分(api)或其可药用的盐或溶剂化物；
[0695]
(ii)亲水性高分子量材料；和
[0696]
(ii)溶剂；
[0697]
从而产生混合物；
[0698]
(b)将所述混合物与吸附剂接触；以及
[0699]
(c)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。
[0700]
实施方式244.实施方式243的方法，其中所述去除包括喷雾干燥或旋转蒸发。
[0701]
实施方式245.实施方式243的方法，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0702]
实施方式246.实施方式243的方法，其中所述去除包括在流化床设备中干燥。
[0703]
实施方式247.实施方式243的方法，其中所述合并包括将所述api或其盐或溶剂化物以及亲水性高分子量材料溶解在溶剂中。
[0704]
实施方式248.实施方式243的方法，其中所述溶剂包含一种或多种有机溶剂、或其组合。
[0705]
实施方式249.实施方式243的方法，其中所述溶剂包含醇。
[0706]
实施方式250.实施方式243的方法，其中所述溶剂是水。
[0707]
实施方式251.实施方式243的方法，其中所述溶剂与所述api或其盐或溶剂化物的重量比高于10:1。
[0708]
实施方式252.实施方式243的方法，其还包括将所述无定形固体分散体与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。
[0709]
实施方式253.实施方式243的方法，其还包括将所述无定形固体分散体与所述一种或多种可药用的赋形剂或载体一起压缩、碾磨或筛分，以形成微粒。
[0710]
实施方式254.一种制造包含无定形固体分散体的无定形固体分散体的方法，所述方法包括：
[0711]
(a)合并以下各项：
[0712]
(i)第一酸，其中所述第一酸是pka为至多2的有机酸；
[0713]
(ii)第二酸，其中所述第二酸的pka大于2；和
[0714]
(iii)亲水性高分子量材料,
[0715]
(iv)帕博西尼、帕博西尼的盐、或其任何组合，其中所述帕博西
[0716]
尼的盐包含帕博西尼和所述第一酸；
[0717]
其中所述第一酸与帕博西尼的摩尔比为约0.5:1至约5:1，并且其中所述第二酸与帕博西尼的重量比为约0.1:1至约10:1，
[0718]
(v)溶剂；
[0719]
从而产生混合物；以及
[0720]
(b)从所述混合物中去除至少一部分溶剂，从而产生无定形固体分散体。
[0721]
实施方式255.实施方式254的方法，其还包括将吸附剂添加到所述混合物中。
[0722]
实施方式256.实施方式254的方法，其中所述去除包括喷雾干燥或旋转蒸发。
[0723]
实施方式257.实施方式254的方法，其中所述去除包括将所述混合物喷洒到吸附剂上。
[0724]
实施方式258.实施方式257的方法，其中所述吸附剂是二氧化硅。
[0725]
实施方式259.实施方式254的方法，其中所述去除包括在流化床设备中干燥。
[0726]
实施方式260.实施方式254的方法，其中所述合并包括将所述api或其盐或溶剂化物以及亲水性高分子材料溶解在溶剂中。
[0727]
实施方式261.实施方式254的方法，其中所述溶剂包含一种或多种有机溶剂、或其组合。
[0728]
实施方式262.实施方式254的方法，其中所述溶剂包含醇。
[0729]
实施方式263.实施方式254的方法，其中所述溶剂是水。
[0730]
实施方式264.实施方式254的方法，其中所述溶剂与所述第一酸、第二酸、亲水性高分子量材料和帕博西尼或帕博西尼的盐的总重量的重量比小于20:1。
[0731]
实施方式265.实施方式254的方法，其还包括将所述无定形固体分散体与一种或多种可药用赋形剂或载体混合。
[0732]
实施方式266.实施方式254的方法，其还包括将所述无定形固体分散体与所述一种或多种可药用的赋形剂或载体一起压缩、碾磨或筛分，以形成微粒。
[0733]
实施方式267.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用实施方式1至242中任一项所述的药物组合物或无定形固体分散体。
[0734]
实施方式268.实施方式267的方法，其中所述无定形固体分散体或所述药物组合物包含帕博西尼或其盐。
[0735]
实施方式269.实施方式268的方法，其中所述帕博西尼或其盐与食物一起或不与食物一起施用。
[0736]
实施方式270.实施方式267的方法，其中所述方法包括以相当于每天125mg帕博西尼游离碱的量每天一次施用帕博西尼，为期21天。
[0737]
实施方式271.实施方式268的方法，其中所述癌症是实体癌症。
[0738]
实施方式272.实施方式268的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
[0739]
实施方式273.实施方式272的方法，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
[0740]
实施方式274.实施方式273的方法，其中所述癌症是激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。
[0741]
实施方式275.实施方式268的方法，其还包括在绝经后妇女中施用芳香酶抑制剂作为初始基于内分泌的疗法。
[0742]
实施方式276.实施方式275的方法，其中所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。
[0743]
实施方式277.实施方式268的方法，其还包括施用氟维司群，其中所述对象是内分泌疗法后疾病进展的妇女。
[0744]
实施方式278.实施方式1-242中任一项所述的药物组合物或无定形固体分散体在治疗对象的癌症中的用途。
[0745]
实施方式279.实施方式278的用途，其中所述无定形固体分散体或药物组合物包含帕博西尼或其盐。
[0746]
实施方式280.实施方式279的用途，其中所述帕博西尼或其盐与食物一起或不与食物一起施用。
[0747]
实施方式281.实施方式279的用途，其中以相当于每天125mg帕博西尼游离碱的量每天一次施用帕博西尼，为期21天。
[0748]
实施方式282.实施方式279的用途，其中所述癌症是实体癌症。
[0749]
实施方式283.实施方式279的用途，其中所述癌症是乳腺癌。
[0750]
实施方式284.实施方式283的用途，其中所述癌症是转移性乳腺癌。
[0751]
实施方式285.实施方式284的用途，其中所述癌症是激素受体(hr)阳性、人表皮生长因子受体2(her2)阴性的晚期或转移性乳腺癌。
[0752]
实施方式286.实施方式279的用途，其中所述药物组合物或无定形固体分散体与
芳香化酶抑制剂组合使用，其中所述芳香化酶抑制剂是绝经后妇女的初始基于内分泌的疗法。
[0753]
实施方式287.实施方式279的用途，其中所述芳香化酶抑制剂是阿那曲唑、依西美坦或来曲唑。
[0754]
实施方式288.实施方式279的用途，其中所述药物组合物或无定形固体分散体与氟维司群组合使用，其中所述对象是内分泌疗法后疾病进展的妇女。
[0755]
实施方式289.实施方式267的方法，其中当在进食或空腹状态下施用所述药物组合物时，所述api的cmax值变化不超过5％、10％、15％、20％、30％、40％或50％。
具体实施方式
[0756]
本文公开了包含活性药物成分、一种或多种酸、和亲水性高分子量材料的无定形固体分散体。所述无定形固体分散体通过喷雾干燥或真空干燥制备。通过真空干燥制备通常用于小的实验室规模制备。喷雾干燥技术用于中等和大规模制备。
[0757]
实施例1：帕博西尼无定形固体分散体(asd)的小规模组合物的制剂
[0758]
真空干燥方法
[0759]
在室温下将活性药物成分(帕博西尼)、一种或多种酸、任选的其它赋形剂、和亲水性高分子量聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中，并任选加热和/或超声处理以形成澄清溶液。在搅拌的同时对所述溶液喷射氮气，并加热至超过35℃以除去过量的水。当溶液变成凝胶状时，停止加热、喷射和搅拌。将装有所述凝胶的容器放入真空干燥器中，并在40℃下干燥过夜，第二天取出，得到无定形固体分散体。
[0760]
含酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散体的组成
[0761]
以下表1至表2列出了通过上述台式喷雾干燥技术制备的一些无定形固体分散体的组成。所述无定形固体分散体系sd-1至sd-8的溶出度示于图1。
[0762]
表1
[0763][0764]
*加热至130℃
[0765]
表2
[0766][0767]
**加热至180℃
[0768]
实施例2：帕博西尼无定形固体分散体(asd)的中等和大规模组合物的制剂
[0769]
使用台式喷雾干燥机的喷雾干燥方法
[0770]
在室温和最高45℃下将活性药物成分(帕博西尼)、酸药物赋形剂和聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成澄清溶液。将台式喷雾干燥器(品牌：labplant；型号：sd-06ag，制造商：lab-plant uk.ltd.)预热直至达到稳定状态。然后将所述溶液通过闪蒸雾化引入所述喷雾干燥器中，进给速率为约3-10rpm、入口干燥气体温度为约120-200℃、出口温度为约63-93℃、以及压力为约2-3巴。收集后，将所述粒子放入在60℃下操作的真空盘式干燥器中。
[0771]
使用实验室规模喷雾干燥器的喷雾干燥方法
[0772]
在室温和最高45℃下将活性药物成分(帕博西尼)、酸药物赋形剂和聚合物溶解在溶剂或溶剂混合物中以形成澄清溶液。将中试规模喷雾干燥器(mobile minor，gea)预热直至达到稳定状态。然后将所述溶液通过闪蒸雾化引入所述喷雾干燥器中，进给速率为约35-50rpm，入口干燥气体温度为约180-200℃，出口温度为约80-85℃，以及压力为约4-6巴。收集后，将所述粒子放入在60℃下操作的真空盘式干燥器中。
[0773]
含强酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散体的组成
[0774]
以下表3至表4列出了通过喷雾干燥制备的一些无定形固体分散体的组成。
[0775]
表3
[0776][0777]1帕博西尼和hcl的摩尔比为1:1.5
[0778]2hcl作为20.8g的37％浓hcl添加
[0779]3帕博西尼和hcl的摩尔比为1:1.0
[0780]4hcl作为1.38g的37％浓hcl添加
[0781]
表4
[0782][0783]1帕博西尼和甲磺酸(meso3h)的摩尔比为1:1
[0784]
在以上两个表中，这三种制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图5中显示出是无定形的。这三种制剂的喷雾干燥方法产出大于30％。
[0785]
含有机酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散体的组成
[0786]
以下表5至表6列出了按照实施例2中所示的制备方法，通过将溶解在水性溶剂中的帕博西尼、有机酸和聚合物喷雾干燥而制备的一些无定形固体分散体的组成。
[0787]
表5
[0788][0789]1帕博西尼和酒石酸的重量比为1:2，而它们的摩尔比为1:6
[0790]2帕博西尼和柠檬酸的重量比为1:1.2，而它们的摩尔比为1:2.8
[0791]
表6
[0792][0793]1帕博西尼和酒石酸的重量比为1:0.8，而它们的摩尔比为1:2.4
[0794]
固体含量，即喷雾干燥溶液中溶质总量的百分比，制剂4为10.0％，制剂5为5.7％，制剂6为3.0％。
[0795]
这三种制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图6中显示出是无定形的。制剂4的喷雾干燥方法的产率小于30％。制剂5和制剂6的产率大于30％。
[0796]
存在于制剂6的无定形固体分散体粉末中的抗氧化剂是任选的。
[0797]
具有强酸、有机酸和聚合物的帕博西尼无定形固体分散体的组成
[0798]
以下表7至表10列出了通过喷雾干燥制备的一些无定形固体分散体的组成。在这些示例中，使用hcl或甲磺酸作为第一酸将帕博西尼游离碱溶解在水性溶剂(水或水醇混合物)中。将第二酸和聚合物在室温或加热到最多45℃下进一步溶解在所述溶液中。根据实施例2中所述的喷雾干燥方法，将所述溶液在台式喷雾干燥器(制剂7至制剂10)或实验室规模喷雾干燥器(制剂11至制剂13)中喷雾干燥。
[0799]
表7
[0800][0801]1帕博西尼和hcl的摩尔比为1:1.5
[0802]2在制剂7中以41.4g的37％浓hcl和在制剂8中以2.49g的37％浓hcl添加hcl。3帕博西尼和酒石酸的重量比为1:0.8，而它们的摩尔比为1:2.4
[0803]
表8
[0804][0805]1帕博西尼和hcl的摩尔比为1:1.5
[0806]2在制剂9中以1.65g的37％浓hcl和在制剂10中以20.68g的37％浓hcl添加hcl
[0807]3帕博西尼和酒石酸的重量比为1:0.8，而它们的摩尔比为1:2.4
[0808]4帕博西尼和酒石酸的重量比为1:0.4，而它们的摩尔比为1:1.2
[0809]
表9
[0810][0811]1帕博西尼和hcl的摩尔比为1:1.5
[0812]2在制剂11中以82.7g的37％浓hcl添加hcl
[0813]3帕博西尼和甲磺酸的摩尔比(meso3h)为1:1
[0814]4帕博西尼和酒石酸的重量比为1:0.8，而它们的摩尔比为1:2.4
[0815]
如表10(制剂13)所示，任选将抗氧化剂添加到帕博西尼的无定形固体分散体中。
[0816]
表10
[0817][0818]1帕博西尼和hcl的摩尔比为1:1.5
[0819]2以372.2g的37％浓hcl添加hcl
[0820]
上表中的制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图7和图8中显示出是无定形的。这些制剂的喷雾干燥方法的产率大于30％。另外，制剂11、制剂12和制剂13是通过实验室规模喷雾干燥器以较大的批量规模制备的，表明所述喷雾干燥方法是可规模化的。
[0821]
帕博西尼盐的无定形固体分散体的组成
[0822]
首先通过以下方法制备帕博西尼甲磺酸盐。
[0823]
在有1275.2克乙腈和283.2克净化水的混合物的烧杯中，添加500克帕博西尼游离碱并在所述溶剂中充分混合。另外，添加108.3克甲磺酸并将该悬液搅拌24小时。通过过滤收集固体，然后在60℃下真空干燥15小时。最终固体通过nmr和硫元素分析进行了测试，结果发现与帕博西尼甲磺酸盐的结构在化学计量上匹配。
[0824]
遵照表11中的制剂14的组成和实施例2中所示的通过台式喷雾干燥器的方法，将所述帕博西尼甲磺酸盐进一步用于制备无定形固体分散体。
[0825]
表11
[0826][0827]
上表中的制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图9中显示出是无定形的。该实施例表明，所述第一酸可以用作所述药物物质的盐的一部分，或者可以在制备无定形固体分散体期间使用，如制剂12所示。
[0828]
实施例3：帕博西尼无定形固体分散体的胶囊制剂
[0829]
遵照表12和表13，将实施例2中所示的一些帕博西尼无定形固体分散体进一步加工成胶囊制剂。
[0830]
如下制备表12中的制剂：将相对量的无定形固体分散体与其它用于干法制粒的赋
形剂混合。通过击打、碾磨和筛分进行干法制粒以形成干燥颗粒，然后手工填充到0号胶囊中。所使用的制造工作流程总体概括在图2中。这些胶囊制剂用于评估它们的体外溶出度和在犬和人类中的体内暴露量，如后面实施例5和6所示。
[0831]
表12
[0832][0833]
如下制备表13中的制剂：将相对量的无定形固体分散体与用于干法制粒的“其它干法制粒材料”混合。干法制粒是通过辊压、碾磨和筛分形成干燥颗粒而进行的，再与附加的润滑剂混合，然后通过包封机填充到0号hpmc胶囊中。这些胶囊制剂用于评估它们的体外溶出度和在人类中的体内暴露量，如后面实施例6所示。
[0834]
表13
[0835][0836]
含表面活性剂的帕博西尼无定形固体分散体的组成
[0837]
通过表14中的制剂21的组成和实施例1中所示的通过台式喷雾干燥器的方法，制备含有表面活性剂的帕博西尼无定形固体分散体。在该实施例中，卵磷脂用作表面活性剂。由于卵磷脂在制剂表中所示的组成下不溶于水，因此喷雾干燥前的溶液实际上是乳液。
[0838]
表14
[0839]
[0840]
上表中的制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图10中显示出是完全无定形的。本实施例表明，如上述制剂所示，可以添加表面活性剂、例如卵磷脂作为无定形固体分散体的一部分。
[0841]
实施例4：帕博西尼asd制剂的体外表现和比较
[0842]
帕博西尼无定形固体分散体和胶囊制剂的物理稳定性
[0843]
评估了帕博西尼无定形固体分散体(asd)(制剂7和制剂12)的长期物理稳定性。当将所述asd制剂干燥至水分低于4％、包封在hpmc胶囊中并与干燥剂一起在密封的hdpe瓶中在40℃和75％rh下储存时，六个月后通过xrpd显示出所述asd制剂是无定形的，如图11所示。
[0844]
评估了帕博西尼asd的胶囊制剂(制剂19和制剂20)的长期物理稳定性。当将所述胶囊制剂的水分控制在低于6％、将其包封在hpmc胶囊中并与干燥剂一起在密封的hdpe瓶中在40℃和75％rh下储存时，六个月后未显示出其它xrpd峰，如图12所示，表明所述胶囊剂具有物理稳定性。
[0845]
帕博西尼asd粉末的动力学溶解度曲线
[0846]
评估了不同组成的帕博西尼asd粉末的动力学溶解度曲线。动力学溶解度曲线通过在37℃的溶出浴中将帕博西尼asd粉末(含有125mg的帕博西尼游离碱)添加到300ml的ph 6.5磷酸盐缓冲溶液中并以200rpm搅拌来进行。通过hplc方法测定在不同时间点时溶液中的帕博西尼浓度。
[0847]
将有酸性赋形剂和聚合物的帕博西尼asd制剂的动力学溶解度曲线与没有酸性赋形剂的参照帕博西尼asd制剂进行比较。该参照物asd通过将帕博西尼游离碱api和聚合物pvp/va 64(api和所述聚合物的重量比为125:100)溶解在乙酸水溶液(api与乙酸的重量比为125:33.5，相当于摩尔比为1:2)中来制备。该溶液中的总固体含量为约16％。应用实施例2中所示的加工条件制备该参照物。溶液中的乙酸在喷雾干燥过程期间干燥。因此，所述材料是api和所述聚合物的简单无定形固体分散体。通过xrpd测定，该asd是无定形的。
[0848]
图13中显示了动力学溶解度曲线的比较。帕博西尼结晶游离碱的溶解度小于0.01mg/ml。与结晶帕博西尼相比，参照物asd的动力学溶解度得到改善。但是，所述asd参照物显著低于含有酸性赋形剂的asd。溶出实验还显示，制剂7的asd优于制剂10。制剂10具有的酒石酸为制剂7的一半。
[0849]
图13的数据是根据溶解的帕博西尼的浓度呈现的。这些数据也可以根据溶解的帕博西尼的百分比呈现。制剂7显示出具有大约88％的溶出百分比。
[0850]
帕博西尼胶囊制剂的体外溶出度
[0851]
评估了几种帕博西尼制剂的体外溶出度曲线。在这项研究中，制剂18用于表示有酸性赋形剂的帕博西尼无定形固体分散体。将该制剂的体外溶出度曲线与以下三种参照制剂进行比较。
[0852]
参照物1是没有任何酸性组分的参照物asd的胶囊制剂。参照物1是125mg帕博西尼和100mg pvp/va 64的asd。使用类似于表12的附加赋形剂形成干燥颗粒，然后将所述颗粒填充到胶囊中。制备该制剂来代表帕博西尼和亲水性聚合物的简单asd制剂。
[0853]
参照物2是有酸性赋形剂的帕博西尼常规湿法制粒制剂。将结晶帕博西尼游离碱api和酒石酸(api与所述聚合物的重量比为125:100)与其它常规赋形剂组合，进行湿法制
粒和包封。制备该制剂来代表具有酸性赋形剂的简单混合物的帕博西尼简单常规制剂。
[0854]
参照物3是其是目前市场上批准的产品。
[0855]
溶出度在900ml的ph 6.5磷酸盐缓冲液中于37℃下进行，采用在50rpm下的桨式法以及沉浸器(sinker)将胶囊保持在溶出介质中。
[0856]
如图14中所示，制剂19，即有酸性赋形剂的帕博西尼胶囊制剂，与所述三种参照制剂相比，显示出显著更高的溶出度。
[0857]
实施例5：帕博西尼asd制剂在犬中的体内表现和比较
[0858]
在不同的给药预处理下的犬药代动力学研究
[0859]
采用三向交叉设计，在三种不同的给药预处理下在六只比格犬中口服测试参照产品，胶囊。这三种给药预处理包括在给药前45分钟肌肉注射6μg/kg五肽胃泌素(在结果中标记为酸化组)、在给药前60分钟静脉注射50mg盐酸雷尼替丁(在结果中标记为抗酸组)、以及喂食与16.4克热黄油均匀混合的100g狗粮(约500卡路里)(在结果中标记为进食组)。在研究期间，允许犬自由饮水，并在施用前空腹12小时。除进食组外，所有犬在药物施用后4小时给予食物。给每只犬一粒125mg胶囊并与50ml水一起施用。
[0860]
在以下时间点从各组动物采集血样：0h(试验药物施用前)，以及药物施用后0.5、1.0、1.5、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12、24、32和48h。通过lc-ms/ms法分析帕博西尼血浆浓度。使用winnonlin软件的非房室模型来计算每只犬的药代动力学参数，c
max
、auc
t
和auc
inf
。每个参数的几何平均值用于比较不同的给药预处理下的体内吸收。
[0861]
表15显示了三个给药组的药代动力学参数的几何平均值以及变异系数(cv)，表16显示了这三个给药组的药代动力学参数的几何平均值比率。
[0862]
表15
[0863][0864]
表16
[0865][0866]
这两个表中的结果表明，将与抗酸产品共同施用时，其体内暴露量显著降低。这三个组的平均血浆帕博西尼浓度曲线示于图15。
[0867]
在不同的给药预处理下帕博西尼asd制剂(制剂18)的犬药代动力学研究
[0868]
使用三向交叉设计，在三种不同的给药预处理下，在六只比格犬中对asd胶囊制剂——制剂18进行了口服测试。实验设计与对犬研究描述的设计完全相同。
[0869]
表17显示了三个给药组的药代动力学参数的几何平均值以及变异系数(cv)，表18显示了这三个给药组的药代动力学参数的几何平均值比率。
[0870]
表17
[0871][0872]
表18
[0873][0874]
这两个表中的结果表明，当帕博西尼asd胶囊制剂，即制剂18，与抗酸产品共同施用时，其体内暴露量未受显著影响。这三个组的平均血浆帕博西尼浓度曲线在图16中显示出彼此相似。
[0875]
具有不同酒石酸水平的帕博西尼asd制剂的犬药代动力学参数比较
[0876]
有不同水平的有机酸赋形剂的帕博西尼asd制剂也在犬研究中用三向交叉设计进行测试，以评估受所述asd制剂中酸性赋形剂水平影响的体内暴露量。该研究遵照与上述设计相同的设计，并且所有犬均用共同施用的抗酸剂进行预处理。全部三种帕博西尼asd制剂均含有1.5m hcl，但有0、50mg和100mg酒石酸(制剂15、制剂17和制剂18)。结果显示在表19和表20中。
[0877]
表19
[0878]
[0879]
表20
[0880][0881]
表中显示，与有附加的酒石酸的asd制剂(制剂17或t2，制剂18或t1)相比，只有1.5m hcl而没有酒石酸的asd制剂(上表中的制剂15或t3)的体内暴露量有明显然而少量(大于或小于10％)的减少。在有50mg和100mg酒石酸的asd制剂之间观察到更小的差异。与ibrance在与抗酸剂共同施用时的体内暴露量显著降低相比(如表16所示)，该结果表明，即使在帕博西尼asd制剂中包含少量的酸，也改善帕博西尼在与抗酸剂共同施用时的体内暴露量。
[0882]
帕博西尼常规制剂和帕博西尼asd制剂的犬药代动力学参数比较
[0883]
与有酒石酸的帕博西尼asd制剂相比，帕博西尼结晶游离碱api与酒石酸的简单湿法制粒制剂、即实施例4中所述的参照物2制剂，显示出在与抗酸药物共同施用时体内暴露量减少，如表21和表22所示。该犬研究以与上述相同的交叉设计进行。
[0884]
表21
[0885][0886]
表22
[0887][0888]
该结果表明，有酸性赋形剂的帕博西尼asd制剂的体内暴露量优于有酸性赋形剂的api常规制剂的体内暴露量。
[0889]
有和没有酸性赋形剂的帕博西尼asd制剂的犬药代动力学参数比较
[0890]
与有酒石酸的帕博西尼asd制剂相比，如实施例4中描述的参照物1所示的没有任何酸性赋形剂的简单帕博西尼asd制剂显示出当与抗酸药物共同施用时体内暴露量显著降低，如表23和表24所示。该犬研究以与上述相同的交叉设计进行。
[0891]
表23
[0892][0893]
表24
[0894][0895]
该结果表明，有酸性赋形剂的帕博西尼asd制剂的体内暴露量优于只有亲水性聚合物的api简单asd制剂的体内暴露量。
[0896]
可规模化的帕博西尼sd胶囊的犬药代动力学参数比较
[0897]
表25和表26显示了两种可规模化的帕博西尼asd胶囊制剂的犬研究结果。制剂19和制剂20二者均已通过实验室规模的设备以千克规模制备，代表了可规模化的制剂。
[0898]
遵照上述犬研究设计，进行三向交叉犬研究以评估和比较这两种胶囊制剂的药代动力学参数。在这项研究中，制剂19和制剂20均在空腹过夜后给予。另外，制剂20还与抗酸药物(雷尼替丁)共同施用。
[0899]
表25
[0900][0901]
表26
[0902][0903]
以上两个表中的结果表明，这两种制剂的体内行为是相同的。另外，制剂20的体内行为不受共同施用抗酸剂的影响。
[0904]
实施例6：帕博西尼asd制剂的临床表现和比较
[0905]
胶囊和帕博西尼asd制剂胶囊的临床比较
[0906]
在临床研究中测试了类似于制剂18的含有125mg帕博西尼的胶囊制剂，以将其在人类中的体内表现与125mg胶囊进行比较。在进食和空腹条件下，在健康志愿者中进行了两项交叉研究以比较这两种产品的药代动力学参数。对于空腹条件，受试者在药物施用前空腹过夜。对于进食条件，在给药前吃完高脂、高卡路里的早餐(大约800至1000卡路里，来自蛋白质、碳水化合物和脂肪的分别为150、250和500至600卡路里)。在以下时间点从每组受试者采集血样：0h(试验药物施用前)，和药物施用后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。共有14名健康志愿者完成该研究。通过lc-ms/ms法分析帕博西尼血浆浓度。使用软件的非房室模型来计算每个受试者的药代动力学参数，c
max
、auc
t
和auc
inf
。所述参数的几何最小二乘平均值用于比较不同产品的体内吸收。空腹研究的结果显示在表27中，而进食研究的结果显示在表28中。计算几何最小二乘平均值之比的90％的置信区间，并将其用于比较这两种产品的人类体内暴露量。通常，当被测产品与参照产品进行比较时，对于两个被视为具有生物等效性的产品，参数的90％置信区间应在80.00％至125.00％内。
[0907]
表27
[0908][0909]
表28
[0910][0911]
以上两个表的结果表明，用本技术开发的帕博西尼asd产品在进食条件下与生物等效，在空腹条件下优于
[0912]
胶囊产品标签声明，当在空腹过夜的状况下施用时，该产品的药代动力学参数c
max
和auc
inf
分别比与高脂、高卡路里食物一起给予时该产品的所述参数低约38％和21％。由于空腹施用时体内暴露量低，因此胶囊产品需要与食物一起服用。
[0913]
与胶囊产品的参数相比，本研究中的帕博西尼asd胶囊产品显示出更高的c
max
和auc
inf
，分别更高约32％和19％。因此，该结果表明帕博西尼asd胶囊产品的食物
影响低或没有。
[0914]
帕博西尼asd胶囊产品的临床药物-药物相互作用研究
[0915]
在临床研究中，研究帕博西尼asd胶囊产品，制剂19(含有125mg帕博西尼)，与质子泵抑制剂(ppi)的药物-药物相互作用(ddi)。这项研究是一项开放标签、非随机、两次处理、两周期、单次剂量的药物-药物相互作用研究，以评价在空腹条件下在健康的成年人类受试者中40mg奥美拉唑缓释胶囊对125mg帕博西尼asd胶囊产品的效应。
[0916]
第1天，至少10.0小时的空腹过夜后，在空腹条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量(周期1给药)。在第8天至第14天，每天早上餐前用约240ml常温水将40mg奥美拉唑缓释胶囊的单次口服剂量施用一次。第14天，至少10.0小时的空腹过夜后，在空腹条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量(周期2给药)。每次给药后在以下时间点从受试者采集血样：0h(试验药物施用前)，和药物施用后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。被测产品单独和在多次剂量40毫克奥美拉唑缓释胶囊施用后的吸收速率和程度使用软件进行计算和比较。结果示于表29。
[0917]
表29
[0918][0919]
上表显示，帕博西尼asd产品(即，制剂19)的吸收速率和程度不受质子泵抑制剂(强抗酸药物)的影响。该产品当单独或与ppi共同施用时被视为生物等效。然而，与此相反，ibrance胶囊产品的标签声明，与单独施用单剂量ibrance相比时，在空腹条件下单剂量ibrance与多剂量ppi共同施用分别使帕博西尼c
max
和auc
inf
减少80％和62％。
[0920]
帕博西尼asd胶囊产品的临床食物效应研究
[0921]
在临床研究中研究了制剂19(即，含有125mg帕博西尼的帕博西尼asd胶囊产品)的食物效应。这项研究是在空腹和进食条件下在健康的成年人类受试者中被测产品的开放标签、随机、单次处理、两周期、单次剂量、口服生物利用度研究。
[0922]
对于在空腹条件下给药的受试者，在至少10.0小时的空腹过夜后，在空腹条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量。对于在进食条件下给药的受试者，在至少10.0小时的空腹过夜后，以及在食用高脂高卡路里早餐后的正好30分钟，在进食条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量。使用软件计算并比较空腹和进食条件下单次剂量被测产品的吸收速率和程度。结果示于表30。
[0923]
表30
[0924][0925]
上表显示，帕博西尼asd产品(即，制剂19)的吸收速率和程度受食物的影响甚微。该产品在与或不与高脂、高卡路里食物一起施用时被视为生物等效。然而，与此相反，胶囊产品的标签声明，与在过夜空腹条件下给予ibrance相比，当与高脂、高卡路里食物一起给予时，该产品的药代动力学参数c
max
和auc
inf
分别增加约38％和21％。
[0926]
实施例7：帕博西尼asd制剂20的临床表现和比较
[0927]
胶囊和帕博西尼asd制剂胶囊的临床比较
[0928]
在临床研究中测试了类似于制剂20的含有125mg帕博西尼的胶囊制剂，以将其在人类中的体内表现与125mg胶囊进行比较。在进食和空腹条件下，在健康志愿者中进行了两个交叉研究以比较这两种产品的药代动力学参数。对于空腹条件，受试者在药物施用前空腹过夜。对于进食条件，在给药前吃完高脂、高卡路里早餐(大约800至1000卡路里，来自蛋白质、碳水化合物和脂肪的分别为150、250和500至600卡路里)。在以下时间点从每组受试者采集血样：0h(试验药物施用前)，和药物施用后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。通过lc-ms/ms法分析帕博西尼血浆浓度。使用软件的非房室模型来计算每个受试者的药代动力学参数，c
max
、auc
t
和auc
inf
。所述参数的几何最小二乘平均值用于比较不同产品的体内吸收。
[0929]
帕博西尼asd胶囊产品的临床药物-药物相互作用研究
[0930]
在临床研究中，研究帕博西尼asd胶囊产品，制剂20(含有125mg帕博西尼)，与质子泵抑制剂(ppi)的药物-药物相互作用(ddi)。这项研究是一项开放标签、非随机、两次处理、两周期、单次剂量的药物-药物相互作用研究，以评价在空腹条件下在健康的成年人类受试者中40mg奥美拉唑缓释胶囊对125mg帕博西尼asd胶囊产品的效应。
[0931]
至少10.0小时的空腹过夜后，在第1天，在空腹条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量(周期1给药)。在第8天至第14天，每天早上进餐前用约240ml常温水施用40mg奥美拉唑缓释胶囊的单次口服剂量。至少10.0小时的空腹过夜后，在第14天，在空腹条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量(周期2给药)。每次给药后在以下时间点从每组受试者采集血样：0h(试验药物施用前)，和药物施用后1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、8.0、8.5、9.0、10.0、11.0、12.0、14.0、16.0、24、48、72、96、120和144h。被测产品单独和在施用多次剂量40毫克奥美拉唑缓释胶囊后的吸收速率和程度使用软件进行计算和比较。
[0932]
帕博西尼asd胶囊产品的临床食物效应研究
[0933]
在临床研究中研究了制剂20(即，含有125mg帕博西尼的帕博西尼asd胶囊产品)的
食物效应。这项研究是在空腹和进食条件下在健康的成年人类受试者中被测产品的开放标签、随机、单次处理、两周期、单次剂量、口服生物利用度研究。
[0934]
对于在空腹条件下给药的受试者，在至少10.0小时的空腹过夜后，在空腹条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量。对于在进食条件下给药的受试者，在至少10.0小时的空腹过夜后，以及在食用高脂高卡路里早餐后的正好30分钟，在进食条件下用约240ml常温水施用被测产品的一个胶囊单次口服剂量。使用软件计算并比较空腹和进食条件下单次剂量的被测产品的吸收速率和程度。
[0935]
实施例8：奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体的喷雾干燥方法
[0936]
使用台式喷雾干燥机的喷雾干燥方法
[0937]
将活性药物成分(奈拉替尼马来酸盐)、酸药物赋形剂和聚合物在室温下溶解在溶剂或溶剂混合物中，形成澄清溶液。将台式喷雾干燥器(品牌：labplant；型号：sd-06ag，制造商：lab-plant uk.ltd.)预热直至达到稳定状态。然后将所述溶液通过闪蒸雾化引入所述喷雾干燥器中，进给速率为约3-10rpm、入口干燥气体温度取决于所用的溶剂为约50-80℃、出口温度为约35-60℃、以及压力为约2-3巴。收集后，将粒子放入在40℃下操作的真空盘式干燥器中。
[0938]
实施例9：奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体(asd)的制剂组成
[0939]
具有有机酸和聚合物的奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体的组成
[0940]
以下表31和表32列出了通过按照在实施例8中示出的制备方法，将溶解在dcm和甲醇的混合溶剂中的奈拉替尼马来酸盐、有机酸和聚合物喷雾干燥而制备的一些无定形固体分散体的组成。
[0941]
表31
[0942][0943]1奈拉替尼游离碱与马来酸的重量比为2:1，而奈拉替尼游离碱与马来酸的摩尔比为1:2.4
[0944]2奈拉替尼游离碱与马来酸的重量比为1:1，而奈拉替尼游离碱与马来酸的摩尔比为1:4.8
[0945]
表32
[0946][0947]1奈拉替尼游离碱和苹果酸的重量比为1:1，而奈拉替尼游离碱与苹果酸的摩尔比为1:4.2
[0948]
制剂22至24的固体含量，即喷雾干燥溶液中溶质总量的百分比，为10.0％。这三种制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图17中显示出是无定形的。
[0949]
具有强酸、有机酸和聚合物的奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体的组成
[0950]
下表列出了通过喷雾干燥制备的无定形固体分散体的组成。在该示例中，使用甲磺酸作为第一酸，并将第二酸和聚合物在室温下进一步溶解以实现完全溶解。根据实施例8中所述的喷雾干燥方法，将所述溶液在台式喷雾干燥器中进一步喷雾干燥。
[0951]
表33
[0952][0953]1奈拉替尼游离碱和甲磺酸的摩尔比为1:1。
[0954]2奈拉替尼游离碱与马来酸的重量比为2:1，而奈拉替尼游离碱和马来酸的摩尔比为1:2.4。
[0955]
上表中制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图18中显示出是无定形的。
[0956]
具有有机酸、表面活性剂和聚合物的奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体的组成
[0957]
下表列出了通过喷雾干燥制备的无定形固体分散体的组成。在该示例中，有机酸、表面活性剂和聚合物在室温下溶解形成溶液。根据实施例8中所述的喷雾干燥方法，将所述溶液在台式喷雾干燥器中进一步喷雾干燥。
[0958]
表34
[0959][0960]1奈拉替尼游离碱与马来酸的重量比为2:1，而奈拉替尼游离碱和马来酸的摩尔比为1:2.4。
[0961]
表34中制剂的无定形固体分散体粉末通过xrpd在图19中显示出是无定形的。
[0962]
实施例10：奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体的片剂制剂
[0963]
将实施例9中所示的一些奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体进一步加工成片剂制剂。
[0964]
表35中的制剂通过将相对量的无定形固体分散体与其它用于压片的赋形剂混合来制备。这些片剂制剂用于评估它们的体外溶出度。
[0965]
表35
[0966][0967]
实施例11：奈拉替尼马来酸盐asd制剂的体外表现和比较
[0968]
奈拉替尼马来酸盐asd粉末的动力学溶解度曲线
[0969]
评估了不同组成的奈拉替尼马来酸盐asd粉末的动力学溶解度曲线。动力学溶解度曲线通过在37℃的溶出浴中将奈拉替尼马来酸盐asd粉末(含有240mg的奈拉替尼游离碱)添加到250ml的ph 4.0邻苯二甲酸缓冲溶液中并以100rpm搅拌来进行。通过hplc方法测定在不同时间点时溶液中的奈拉替尼马来酸盐浓度。
[0970]
在这项研究中，将奈拉替尼马来酸盐与酸性赋形剂和聚合物的asd制剂的动力学溶解度曲线与参照奈拉替尼马来酸盐进行了比较。制剂a和制剂b是由奈拉替尼马来酸盐、马来酸和聚合物以不同比率制备的asd粉末。奈拉替尼游离碱与马来酸与聚合物的重量比在制剂a中为3:1:2，在制剂b中为1:1:1。
[0971]
图20中显示了动力学溶解度曲线的比较。奈拉替尼马来酸盐结晶游离碱的溶解度小于0.3mg/ml。与结晶奈拉替尼马来酸盐相比，asd的动力学溶解度得到了改善。
[0972]
奈拉替尼马来酸盐片剂制剂的体外溶出度
[0973]
评估了几种奈拉替尼马来酸盐制剂的体外溶出度曲线。在这项研究中，制剂27和28用于代表具有酸性赋形剂的奈拉替尼马来酸盐无定形固体分散体。这些制剂的体外溶出度曲线与以下参照制剂进行比较。
[0974]
参照物1是通过湿法制粒的奈拉替尼马来酸盐结晶api常规制剂的片剂制剂。制备
该制剂来代表奈拉替尼马来酸盐的简单参照制剂。
[0975]
参照物2是奈拉替尼马来酸盐结晶与酸性赋形剂的常规湿法制粒制剂。将结晶奈拉替尼马来酸盐api和马来酸(作为游离碱的api和酸的重量比为40:20)与其他常规赋形剂相结合进行湿法制粒并压制成片剂。制备该制剂来代表奈拉替尼马来酸盐与酸性赋形剂简单混合物的简单常规制剂。
[0976]
在37℃的500ml ph 4.0邻苯二甲酸缓冲液中用桨法在50rpm下进行溶出。
[0977]
如图21所示，与两种参照制剂的曲线相比，制剂27和制剂28，即具有酸性赋形剂的奈拉替尼马来酸盐asd胶囊制剂，显示出明显更高的溶出度。参照物2的溶出度曲线也得到改善，证明了酸性赋形剂的效益。结果表明了酸性赋形剂、api和亲水性聚合物相结合形成无定形固体分散体的的组合效益。
[0978]
实施例12：厄洛替尼无定形固体分散体的制备
[0979]
将3.20g甲醇添加到容器中，之后添加7.95g二氯甲烷以形成溶剂(喷雾干燥后去除)。将其充分混合，并添加100mg厄洛替尼盐酸盐，之后添加100mg共聚维酮。制备溶液，其配方如表36所示，维持在室温，并将其持续混合直至完全溶解。然后将该溶液喷雾干燥。喷雾干燥器在75℃的入口干燥气体温度下预热。一旦喷雾干燥器达到稳态，将所述预混合溶液在2.0-2.5巴的压力和10rpm(20g/min)的进给速率下引入喷雾干燥器。在喷雾干燥器的出口处收集粒子，出口温度设定为44℃。该喷雾干燥的分散体的xrpd曲线表明它是无定形的，没有可检测的结晶度。
[0980]
表36
[0981][0982]
实施例13：厄洛替尼无定形固体分散体的制备
[0983]
将3.20g甲醇添加到容器中，之后添加7.95g二氯甲烷以形成溶剂(喷雾干燥后去除)。将其充分混合，并添加100mg厄洛替尼盐酸盐，之后添加100mg酒石酸，然后添加100mg的pvp-va64。制备溶液，其配方如表37所示，维持在室温，并将其持续混合直至完全溶解。然后将该溶液喷雾干燥。喷雾干燥器在73℃的入口干燥气体温度下预热。一旦喷雾干燥器达到稳态，将所述预混合溶液在2.0-2.5巴的压力和10rpm(20g/min)的进给速率下引入所述喷雾干燥器。在喷雾干燥器的出口处收集粒子，出口温度设定为43℃。该喷雾干燥的分散体的xrpd曲线表明它是无定形的，没有可检测的结晶度。
[0984]
表37
[0985][0986]
实施例14：吉非替尼无定形固体分散体的制备
[0987]
将7.50g甲醇添加到容器中，之后添加2.5g水以形成溶剂(喷雾干燥后去除)。将其充分混合，并添加100mg吉非替尼，之后添加100mg酒石酸，然后添加100mg的pvp-va64。制备溶液，其配方如表38所示，维持在室温，并将其持续混合直至完全溶解。然后将该溶液喷雾干燥。喷雾干燥器在148℃的入口干燥气体温度下预热。一旦喷雾干燥器达到稳态，将所述预混合溶液在2.0-2.5巴的压力和10rpm(20g/min)的进给速率下引入所述喷雾干燥器。在喷雾干燥器的出口处收集粒子，出口温度设定为73℃。该喷雾干燥的分散体的xrpd曲线表明它是无定形的，没有可检测的结晶度。
[0988]
表38
[0989]