一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物及其制备方法及其应用与流程

[0001]
本发明涉及医药制造技术领域，具体涉及一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物及其制备方法及其应用。


背景技术：

[0002]
盐酸地尔硫卓，其化学名为顺-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2，3-二氢-1，5-苯丙硫氮杂-4(5h)-酮盐酸盐，分子式为c
22
h
26
n2o4s
·
hcl。
[0003]
盐酸地尔硫卓的口服剂或注射剂可以有效地扩张心外膜和心内膜下的冠状动脉，缓解自发性心绞痛或由麦角新碱诱发冠状动脉痉挛所致心绞痛；通过减慢心率和降低血压，减少心肌需氧量，增加运动耐量并缓解劳力型心绞痛。其可以使血管平滑肌松弛，周围血管阻力下降，血压降低；其降压的幅度与高血压的程度有关，血压正常者仅使血压轻度下降。其有负性肌力作用，并可减慢窦房结和房室结的传导。
[0004]
但是盐酸地尔硫卓对应不同人群会出现多种不良反应，导致该类人群无法使用本药物进行治疗，其常见不良反应有：皮肤瘙痒和荨麻疹等。少见的不良反应有：痉挛和呼吸困难等。


技术实现要素：

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为解决上述技术中存在的问题，本发明提供一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物，所述组合物是由盐酸地尔硫卓、普瑞巴林以及药学上可接受的赋形剂组成的冻干剂。
[0006]
其中优选的是，各项组分的用量按重量计盐酸地尔硫卓：药学上可接受的赋形剂：普瑞巴林为10：70：0.1-0.3。
[0007]
上述任一方案中优选的是，所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇。
[0008]
本发明还提供上述组合物的制备方法，包括如下步骤：
[0009]
s1将盐酸地尔硫卓溶于水溶液中制成溶液a；
[0010]
s2将普瑞巴林溶于溶液a中制成混合液b；
[0011]
s3将药学上可接受的赋形剂加入混合液b中制成混合液c；
[0012]
s4将ph调节剂加入混合液c中调节ph值为5.4-5.6制成混合液d；
[0013]
s5将混合液d进行冻干。
[0014]
上述任一方案中优选的是，各项组分的用量按重量计盐酸地尔硫卓：药学上可接受的赋形剂：普瑞巴林：水为10：60-80：0.1-0.3：1500。
[0015]
上述任一方案中优选的是，所述水为无菌注射用水，所述药学上可接受的赋形剂为甘露醇。
[0016]
上述任一方案中优选的是，还包括步骤s4-1将混合液d进行一次除菌和二次除菌过滤。
[0017]
上述任一方案中优选的是，步骤s1至一次除菌过滤之间时间间隔小于4小时。
[0018]
并提供上述组合物及其上述方法制得的的应用，该组合物用于对盐酸地尔硫卓有
呼吸困难、痉挛、皮肤瘙痒和荨麻疹不良反应的受体的治疗
[0019]
本发明的有益效果为：本发明提供的一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物，本发明克服了普瑞巴林作为溶液组成部分，进行冻干后再溶解时产生结晶的问题，并且通过将适量普瑞巴林与足量盐酸地尔硫卓配合制成注射剂后，即可以保证原盐酸地尔硫卓的药效，同时能够防止或减少其可能产生的不良反应呼吸困难、痉挛、皮肤瘙痒和荨麻疹的反应。
附图说明
[0020]
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
[0021]
图1是本发明的制备流程方块图。
具体实施方式
[0022]
下面结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明，但是本发明还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
[0023]
本发明提供的一种盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物，其由各项组分按重量计的盐酸地尔硫卓(10)、药学上可接受的赋形剂(70)和普瑞巴林为(0.1-0.3)组成的冻干剂。
[0024]
其制备方法为:
[0025]
1、将10g盐酸地尔硫卓溶于1200ml灭菌注射用水，边缓慢搅拌边加入，并中制成22
±
2℃的酸性溶液a。
[0026]
2、将0.1-0.3g的普瑞巴林边缓慢搅拌边加入溶液a中制成混合液b。
[0027]
3、将70g甘露醇边缓慢搅拌边加入混合液b中直至透明，后用灭菌注射用水补充至全量(1500ml)，制成混合液c。
[0028]
4、用0.5mol/l氢氧化钠溶液加入混合液c中调节ph值为5.4-5.6制成混合液d。
[0029]
5、将混合液d进行两次除菌过滤；
[0030]
一次除菌过滤：将混合液d加入压滤罐中，经0.22μm膜过滤，去除杂质后输送至灌装间药液接受处的药液贮罐。药液从配制到一次除菌过滤应在4个小时内完成；
[0031]
二次除菌过滤：将药液贮罐移至灌装机a级层流罩下进行0.22μm二次终端除菌滤过至药液桶内，灌装于注1000瓶射剂瓶中，半压塞。
[0032]
5、将混合液d进行冻干；
[0033]
预冻：将注射瓶置冻干机箱内的搁板上，搁板温度控制在15-20℃进箱，产品进箱后用不少于90分钟将搁板温度降至-45
±
5℃左右，待制品温度达-35℃时，保温2.5小时。
[0034]
一次干燥：将冷凝器温度降至-50℃，对系统抽真空，真空度降至10pa左右，搁板用90分钟升温至-5
±
1℃，待制品冰晶完全消失后继续保温3小时。
[0035]
二次干燥：搁板缓慢(约60分钟)升至25
±
1℃，待制品温度升至20℃起计时，保持4.5小时，检查真空度无明显变化，结束整个冻干过程，真空压塞，出箱。
[0036]
6、轧盖、灯检。
[0037]
7、贴签、装箱及入库。
[0038]
本发明提供的盐酸地尔硫卓和普瑞巴林组合物用于缓解自发性心绞痛时，可消除或者减少其带来的呼吸困难、痉挛、皮肤瘙痒和荨麻疹。
[0039]
普瑞巴林，化学名称(s)-3-氨甲基-5-甲基己酸，分子式为c8h
17
no2，是一种抗癫痫药，临床上主要治疗带状疱疹后神经痛。由于其疏水性，导致制成冻干剂的干燥过程中由于其浓度逐渐增加而重新形成结晶。
[0040]
实施例1
[0041]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.1g经上述方法制成的冻干剂溶于25℃、10ml纯水中，震荡混匀制成水溶液，取该水溶液0.3毫升至载玻片上，24℃干燥20小时，于偏光显微镜下观察，无结晶。
[0042]
实施例2
[0043]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.2g经上述方法制成的冻干剂溶于25℃、10ml纯水中，震荡混匀制成水溶液，取该水溶液0.3毫升至载玻片上，24℃干燥20小时，于偏光显微镜下观察，无结晶。
[0044]
实施例3
[0045]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.3g经上述方法制成的冻干剂溶于25℃、10ml纯水中，震荡混匀制成水溶液，取该水溶液0.3毫升至载玻片上，24℃干燥20小时，于偏光显微镜下观察，无结晶。
[0046]
实施例4
[0047]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.2g经上述方法制成的冻干剂，经10ml葡萄糖水溶解后针对76名有盐酸地尔硫卓注射剂使用后皮肤瘙痒记录的患者，且患者均具有盐酸地尔硫卓针对的病症，进行3次、每次间隔3-5日的注射(依据患者对应症状)，持续跟踪记录至第三次注射后48小时，记录数据显示本品具有盐酸地尔硫卓对应的疗效且能够达到缓解皮肤瘙痒的不良反应，具体记录数据见表1。
[0048]
实施例5
[0049]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.2g经上述方法制成的冻干剂，经10ml葡萄糖水溶解后针对85名有盐酸地尔硫卓注射剂使用后皮肤瘙痒记录的患者，且患者均具有盐酸地尔硫卓针对的病症，进行3次、每次间隔3-5日的注射(依据患者对应症状)，持续跟踪记录至第三次注射后48小时，记录数据显示本品具有盐酸地尔硫卓对应的疗效且能够达到缓解呼吸困难的不良反应，具体记录数据见表1。
[0050]
实施例6
[0051]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.2g经上述方法制成的冻干剂，经10ml葡萄糖水溶解后针对64名有盐酸地尔硫卓注射剂使用后皮肤瘙痒记录的患者，且患者均具有盐酸地尔硫卓针对的病症，进行3次、每次间隔3-5日的注射(依据患者对应症状)，持续跟踪记录至第三次注射后48小时，记录数据显示本品具有盐酸地尔硫卓对应的疗效且能够达到缓解痉挛的不良反应，具体记录数据见表1。
[0052]
实施例7
[0053]
取由盐酸地尔硫卓10g、甘露醇70g和普瑞巴林0.2g经上述方法制成的冻干剂，经10ml葡萄糖水溶解后针对91名有盐酸地尔硫卓注射剂使用后皮肤瘙痒记录的患者，且患者均具有盐酸地尔硫卓针对的病症，进行3次、每次间隔3-5日的注射(依据患者对应症状)，持
续跟踪记录至第三次注射后48小时，记录数据显示本品具有盐酸地尔硫卓对应的疗效且能够达到缓解荨麻疹的不良反应，具体记录数据见表1。
[0054][0055]
表1：实施例1-实施例4患者注射后症状记录；注：“缓解”为对盐酸地尔硫卓针对的症状有明显疗效；“无不良反应”为对应的不良反应没有出现或具有轻微症状。
[0056]
综上，本发明克服了普瑞巴林作为溶液组成部分，进行冻干后再溶解时产生结晶的问题，并且通过将适量普瑞巴林与足量盐酸地尔硫卓配合制成注射剂后，即可以保证原盐酸地尔硫卓的药效同时能够防止或减少其可能产生的不良反应呼吸困难、痉挛、皮肤瘙痒和荨麻疹的反应，因此本组合物可以用于具有上述不良反应的需要使用盐酸地尔硫卓进行治疗的患者使用。
[0057]
显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。