一种松果菊苷制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种松果菊苷制剂及其制备方法。


背景技术：

2.药物在使用过程中，为满足不同用药途径、用药效果、用药人群等需求，需要将药物制成不同剂型，如片剂、丸剂，注射剂、气雾剂、膏剂等。通过对药剂学的研究，使得各种生物药品、化学原料药、中药提取物等都被制成了可直接用于人体的药品，不仅保证了药物疗效，还可以提高药物的吸收与利用。由于药物制剂具有有效性、稳定性、均一性以及经济性等特性，不仅保证了患者用药的便捷性，还保证了药物质量可控性，减少药物使用风险。因此，对于药剂学的研究不仅为人们带来了更多的便捷，还为患者提供了更多的服务。
3.中药作为传统药在我国有着悠久的历史，中医中药是中华民族灿烂文化的重要组成部分，也是我国在世界上最有影响力的学科领域之一。在历史长河中中药为人类的健康与发展做出了积极的贡献，尤其在防病治病、康复保健等方面具有独特优势和魅力，受到国内外医药学界追捧。但丸剂、汤剂及散剂等传统剂型却已跟不上时代发展的步伐。因此利用现代科学技术，应用新工艺、新辅料、新设备，开发中药新剂型，制备新制剂，从整体上提高了中药水平，确保中药制剂的疗效、稳定性及质量可控性，为中药实现现代化发展，走向世界舞台，参与国际竞争奠定了坚实的基础。近年来，我国中药制剂发展迅速，将多种新剂型应用于中药，如普通制剂、缓释胶囊、软胶囊、分散片、泡腾片、注射剂、凝胶剂、咀嚼片等。
4.松果菊苷(echinacoside，ech)又名紫锥花苷、海胆苷英，来源于松果菊属植物的根茎，主要提取自肉苁蓉，是一种苯乙醇苷类化合物。中医认为肉苁蓉具有极高的药用价值，具有补肾阳、益精血、润肠通便等功效。而现代医学研究发现肉苁蓉最主要的有效成分之一为松果菊苷。
5.现代研究表明松果菊苷能逆转保护鱼藤酮、中动脉闭塞、6-羟多巴胺诱导的多巴胺能神经元损伤。松果菊苷也能自由穿过血脑屏障，有可能用于治疗帕金森病、阿尔茨海默病等神经变性疾病及预防和治疗大脑的缺血性疾病。松果菊苷还可能通过逆转线粒体功能及细胞凋亡、抗tnf-α(肿瘤坏死因子α)诱导的人神经母细胞瘤细胞凋亡、促进血管性痴呆鼠脑中胆碱能神经递质水平等途径发挥明显的神经保护效应，可用于干预神经变性疾病。松果菊苷也具备雌激素样的作用可用于治疗雌激素缺乏诱导的绝经后骨质疏松。松果菊苷能保护急性肺损伤，用于治疗急性呼吸窘迫综合征，也能保护由四氯化碳引起的急性鼠肝损伤。并且松果菊苷还具有抗损伤、抗氧化、抗炎、护肤、抗衰老等作用。
6.人们对松果菊苷的药理及代谢的作用在不断的发掘，从其最初的抗损伤、抗感染、抗氧化、神经保护等作用的研究，到现在的延长寿命、免疫调节、抗肿瘤、抗纤维化等作用都表明了松果菊苷是一个极具潜力的中药提取物。
7.目前松果菊苷的研究主要集中于动物及细胞水平，采用松果菊苷样品主要来源于国内外公司(如：美国sigma公司、中国成都曼斯特有限公司等)生产的原料药，样品未制备为制剂形式。但松果菊苷在药理活性研究表明其在多种方面具有良好的应用前景，因此需
将松果菊苷制备成多种口服固体剂型开展临床研究，加快其开发使用。松果菊苷主原料药成分量大，原料药吸湿性强，湿法制粒易粘结，宜干法制粒，但干法制粒，主药成分占比高，片剂硬度低，不易成型。


技术实现要素：

8.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种松果菊苷制剂，本发明的松果菊苷制剂的片面光滑，片厚、硬度合适，脆碎度合格、溶出度好。
9.本发明提供了一种松果菊苷制剂，其原料包括如下组分：
[0010][0011]
所述填充剂包括预胶化淀粉。
[0012]
优选的，所述填充剂还可以包括微晶纤维素和乳糖中的一种或几种。
[0013]
优选的，所述预胶化淀粉占所述填充剂的质量百分比为20％以上。
[0014]
优选的，所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。
[0015]
优选的，所述粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠中的一种或几种。
[0016]
优选的，所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种。
[0017]
优选的，所述原料包括如下组分：
[0018][0019]
所述松果菊苷粒度优选为：过60～150目筛。
[0020]
优选的，所述制剂的剂型为片剂。
[0021]
本发明提供了一种松果菊苷片剂的制备方法，包括：
[0022]
将松果菊苷粉碎，过筛，得到预处理的松果菊苷；
[0023]
将预处理的松果菊苷和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂搅拌混合，压片，包衣、晾片得到；
[0024]
或将预处理的松果菊苷和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂初步搅拌混合，制粒，整粒。再将颗粒与剩余润滑剂继续混合、压片，包衣、晾片得到。
[0025]
优选的，所述初步搅拌混合的转速为50～100rpm；时间为10～20min；所述继续搅
拌混合的转速为3～15rpm；时间为4～10min；
[0026]
包衣参数具体为：进风温度65～80℃；出风温度40～50℃；包衣锅转速：6～15rpm，喷液速度：8～15ml/min；
[0027]
所述晾片时间为2～16h。
[0028]
与现有技术相比，本发明提供了一种松果菊苷制剂，其原料包括如下组分：松果菊苷5～58重量份；填充剂32～84重量份；崩解剂5～12重量份；粘合剂0～5重量份；润滑剂0.1～2重量份；所述填充剂包括预胶化淀粉。本发明通过将预胶化淀粉作为填充剂，与其余崩解剂、粘合剂和润滑剂配合，最终得到的松果菊苷片剂片面光滑，片厚、硬度合适，脆碎度合格、溶出度好。
具体实施方式
[0029]
本发明提供了一种松果菊苷制剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都属于本发明保护的范围。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
[0030]
本发明提供了一种松果菊苷制剂，其原料包括如下组分：
[0031][0032]
所述填充剂包括预胶化淀粉。
[0033]
本发明提供的一种松果菊苷制剂，其原料包括松果菊苷5～58重量份；优选包括松果菊苷8～55重量份；更优选包括20～52重量份；最优选包括40～50重量份。
[0034]
所述松果菊苷粒度优选为：过60～150目筛。
[0035]
本发明提供的一种松果菊苷制剂，其原料包括填充剂32～82重量份；优选包括填充剂34～82重量份；更优选包括36～60重量份。
[0036]
本发明所述填充剂包括预胶化淀粉。本发明所述填充剂还包括微晶纤维素和乳糖中的一种或几种。
[0037]
即为，填充剂可以为预胶化淀粉；可以为预胶化淀粉和微晶纤维素的组合，可以为预胶化淀粉和乳糖的组合，还可以为预胶化淀粉、微晶纤维素和乳糖的组合。
[0038]
在上述组合中，所述预胶化淀粉占所述填充剂的质量百分比为20％以上。
[0039]
本发明选用了单用预胶化淀粉，或者预胶化淀粉和微晶纤维素、乳糖、中的一种或几种共同作为填充剂，预胶化淀粉能够增加片剂硬度，提高成型率；改善片剂外观，改善包衣麻面；改善粉末直压的流动性，降低片重差异；增加溶出度。
[0040]
本发明提供的一种松果菊苷制剂，其原料包括崩解剂5～12重量份；优选包括崩解剂6～11重量份；更优选包括6～10重量份。
[0041]
本发明所述崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。本发明对其来源不进行限定，本领域技术人员熟知的市售即可。
[0042]
本发明提供的一种松果菊苷制剂，其原料包括粘合剂0～5重量份；优选包括粘合剂0～4重量份；更优选包括粘合剂0.5～4重量份。
[0043]
本发明所述粘合剂为甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮和羧甲基纤维素钠中的一种或几种；本发明对其来源不进行限定，本领域技术人员熟知的市售即可。
[0044]
本发明提供的一种松果菊苷制剂，其原料包括润滑剂0.1～2重量份；优选包括润滑剂0.2～1.8重量份；更优选包括润滑剂0.5～1.5重量份。
[0045]
本发明所述润滑剂为滑石粉、微粉硅胶和硬脂酸镁中的一种或几种。本发明对其来源不进行限定，本领域技术人员熟知的市售即可。
[0046]
在本发明其中一部分优选实施方式中，所述原料包括如下组分：
[0047][0048]
在本发明其中一部分优选实施方式中，所述原料包括如下组分：
[0049][0050]
本发明所述制剂的剂型优选为片剂。
[0051]
本发明的组成是由松果菊苷以及一般制剂中所需要的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等组成。本发明中制剂所用辅料如下，如起到填充作用的微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉等。起到崩解作用的羟丙基淀粉、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮等。具有粘合作用的甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、羟甲基纤维素钠等。以及润滑作用的硬脂酸镁等。
[0052]
本发明提供了一种松果菊苷片剂的制备方法，包括：
[0053]
将松果菊苷粉碎，过筛，得到预处理的松果菊苷；
[0054]
将预处理的松果菊苷和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂搅拌混合，压片，包衣、晾片得到；
[0055]
或将预处理的松果菊苷和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂初步搅拌混合，制粒，整粒。再将颗粒与剩余润滑剂继续混合、压片，包衣、晾片得到。
[0056]
本发明对于上述组分具体组成和配比上述已经有了清楚的描述，在此不再赘述。
[0057]
本发明提供的松果菊苷片剂的制备方法首先将松果菊苷粉碎，过筛，得到预处理
的松果菊苷。
[0058]
优选具体为：将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目筛(最佳120目筛)，按处方量称取各原辅料。
[0059]
将预处理的松果菊苷和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂初步搅拌混合。更优选具体为：将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂依次混合搅拌；所述初步搅拌混合的50～100rpm；更优选为60～90rpm；最优选为80rpm；搅拌时间优选为10～20min；更优选为12～18min；最优选为15min。所述搅拌优选在v型搅拌混合机内混合。本发明对此仪器不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
[0060]
或按上述混合后再将混合好物料制粒、整粒。更优选具体为：将松果菊苷混合物料置于干法制粒机内制粒，再整粒；所述干法制粒机参数为压辊转数5～12r/min、垂直送料转数12～40r/min、水平送料转数40～140r/min、压力数值5～18mpa。更优选为压辊转数8～12r/min、垂直送料转数18～40r/min、水平送料转数40～100r/min、压力数值10～18mpa。最优选压辊转数9r/min、垂直送料转数20r/min、水平送料转数70r/min、压力数值16mpa。整粒使用24目筛。而后再与润滑剂继续搅拌混合；此时优选将混合后物料移入三维混合机，所述继续搅拌混合的转速优选为3～15rpm；更优选为5～12rpm；时间优选为4～10min；更优选为5～8min。本发明对此仪器不进行限定，本领域技术人员熟知的即可。
[0061]
混合后为压片，采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～12.0kg；最佳为9.0kg。
[0062]
压片后为包衣；将素片置于包衣锅内，包衣参数具体为：进风温度优选为65～80℃；更优选为68～78℃；最优选为75℃；出风温度优选为40～50℃；更优选为42～48℃；最优选为45℃；包衣锅转速优选为6～15rpm，更优选为8～12rpm，喷液速度优选为8～15ml/min；更优选为10～13ml/min。
[0063]
晾包衣后片得到松果菊苷片剂。所述晾片时间优选为2～16h；更优选为4～10h。
[0064]
本发明提供了一种松果菊苷制剂，其原料包括如下组分：松果菊苷5～58重量份；填充剂 32～84重量份；崩解剂 5～12重量份；粘合剂 0～5重量份；润滑剂0.1～2重量份；所述填充剂包括预胶化淀粉。本发明通过将预胶化淀粉作为填充剂，与其余崩解剂、粘合剂和润滑剂配合，最终得到的松果菊苷片剂片面光滑，片厚、硬度合适，脆碎度合格、溶出度好。
[0065]
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种松果菊苷制剂及其制备方法进行详细描述。本发明实施例和对比例均为重量份，各组分总重量一致。
[0066]
本发明实施例和对比例崩解度测定方法：
[0067]
方法：照《中国药典》2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931第二法浆法)。
[0068]
温度：37℃
±
0.5℃；溶出介质：水；介质体积：900ml；转速：50转/分；45min取样。
[0069]
对照品溶液：采用自身对照法，对照品内松果菊苷浓度为0.02mg/ml。
[0070]
供试品溶液：精密移取5ml至50ml容量瓶中，水介质定容，摇匀，备用。
[0071]
检测方法：紫外分光光度法。检测波长：330nm。
[0072]
实施例1～8
[0073]
表1
[0074][0075]
实施例松果菊苷普通片剂制备方法：
[0076]
按照表1的重量份取松果菊苷，加入填充剂，加入适量崩解剂，加入粘合剂，加入硬脂酸镁润滑剂，混匀，通过压片机制备成片；或混匀后制成颗粒，再通过压片机制备成片。
[0077]
制备方法1：实施例1～6
[0078]
(1)将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目药典筛(最佳120目药典筛)，按处方量称取各原辅料。
[0079]
(2)将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂依次加入v型搅拌混合机内，搅拌50-100rpm(最佳80rpm)，时间10-20min(最佳15min)；
[0080]
(3)压片：采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～12.0kg(最佳9.0kg)。
[0081]
(4)配制包衣液，将素片置于包衣锅内，包衣参数：进风温度65-80℃(最佳75℃)；出风温度40-50℃(最佳45℃)；包衣锅转速：6-15rpm，(最佳12rpm)，喷液速度：8-15ml/min(最佳10ml/min)。
[0082]
(6)晾片2-16小时(最佳4小时)。
[0083]
制备方法2：实施例7～8
[0084]
(1)将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目药典筛(最佳120目药典筛)，按处方量称取各原辅料。
[0085]
(2)将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、部分润滑剂依次加入v型搅拌混合机内，搅拌50-100rpm(最佳80rpm)，时间10-20min(最佳15min)；
[0086]
(3)将混合物料干法制粒，压辊转数5～12r/min(最佳9r/min)、垂直送料转数12～40r/min(最佳20r/min)、水平送料转数40～140r/min(最佳70r/min)、压力数值5～18mpa
(最佳16mpa)。24目筛整粒。
[0087]
(4)将颗粒移入三维混合机，加入剩余量的硬脂酸镁，转速：3-15rpm(最佳12rpm)，时间4-10min(最佳5min)。
[0088]
(5)压片：采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～12.0kg(最佳9.0kg)。
[0089]
(6)配制包衣液，将素片置于包衣锅内，包衣参数：进风温度65-80℃(最佳75℃)；出风温度40-50℃(最佳45℃)；包衣锅转速：6-15rpm，(最佳12rpm)，喷液速度：8-15ml/min(最佳10ml/min)。
[0090]
(7)晾片2-16小时(最佳4小时)。
[0091]
结果表明，实施例1～8得到片剂片面光滑，片厚、硬度合适，脆碎度、溶出度合格。
[0092]
对比例1～10
[0093]
表2
[0094][0095]
对比例1～10松果菊苷普通片剂制备方法：
[0096]
按照表2的重量份分别取松果菊苷，加入填充剂，加入崩解剂，加入粘合剂，加入硬脂酸镁润滑剂，通过压片机制备成片。
[0097]
具体的：
[0098]
(1)将松果菊苷原料药进行粉碎，控制原料药粒度，粉末过60-150目药典筛(最佳
120目药典筛)，按处方量称取各原辅料。
[0099]
(2)将松果菊苷、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂依次加入v型搅拌混合机内，搅拌50-100rpm(最佳80rpm)，时间10-20min(最佳15min)；
[0100]
(3)压片：采用压片机压制片剂，硬度控制为6.0～12.0kg(最佳9.0kg)。
[0101]
(4)配制包衣液，将素片置于包衣锅内，包衣参数：进风温度65-80℃(最佳75℃)；出风温度40-50℃(最佳45℃)；包衣锅转速：6-15rpm，(最佳12rpm)，喷液速度：8-15ml/min(最佳10ml/min)。
[0102]
(5)晾片2-16小时(最佳4小时)。
[0103]
结果表明，通过以上数据表明，对比例10片子硬度较低，脆碎度不合格，片子无法包衣。对比例2片子厚度较大，不利于包衣、包装及患者吞咽。对比例1～5表明在组方中填充剂不使用预胶化淀粉，单独使用微晶纤维素和乳糖中的一种或几种，或使用其他辅料代替预胶化淀粉，片子会出现磕边、裂片、片子表面不光滑(片表面有凹凸点或裂纹)，且硬度不合格等现象。对比例6～9表明组方中加入预胶化淀粉，使用微晶纤维素和乳糖中的一种或几种可以改善片子外观，增加片子硬度但与其余辅料配比使用，其各项指标符合要求，但效果明显低于其余实施例。其余实施例硬度适中，脆碎度均在0.2％以下。而对比例6、8、9硬度接近限制6.0kg，脆碎度为0.4％左右。
[0104]
以上实验数据分析表明，在本专利物料配比范围内可得到成形性好、硬度合适、溶出度符合标准的松果菊苷口服固体制剂。
[0105]
验证试验
[0106]
1、生产工艺验证试验：
[0107][0108]
实验结果表明，松果菊苷口服固体制剂工艺稳定，成品收益率高，得到的样品符合质量标准要求，可用于治疗患者疾病。
[0109]
2、药理活性验证
[0110]
(1)动物行为学考察
[0111]
120只spf级icr小鼠经水迷宫筛选，剔除反应不敏感的小鼠(60s内不能找到平台的)。随机分为6组，即空白对照组、模型对照组、实施例1-4组。每天上午9点测体重后腹腔注射东莨菪碱造模(空白对照组注射无菌生理盐水)，下午3点灌胃给药(空白对照组及模型对照组给生理盐水、将实施例组药物配置成含有相同松果菊苷浓度的溶液)，连续14d。实验结
束前5天开始对动物进行为期5d的定位航行实验(每只小鼠每天训练1次，每次60s，连续5d。选固定点为入池位置，将小鼠头朝池壁入水，经60s未找到站台者，将其引领至安全区，放置20s，此时逃避潜伏期记为60s。第2～5天重复上述操作)，第6天进行空间探索实验，水池周围参照物保持不变，撤去平台，于相同位置将小鼠放置入水，自由游泳60s。记录第1次到达平台所在位置的时间及60s内穿越平台所在位置的次数，作为衡量其空间记忆能力的指标。
[0112]
组别第1次到达平台(s)60s内穿越平台次数(次)空白对照组16.3
±
1.05.4
±
1.1模型对照组34.8
±
1.1
**
1.8
±
0.4
**
配方1组25.8
±
1.4
##
3.8
±
0.6
##
配方2组26.5
±
1.1
##
3.5
±
0.7
##
配方3组25.9
±
1.4
##
3.9
±
0.7
##
配方4组25.2
±
1.1
##
4.1
±
0.7
##
配方5组26.0
±
0.5
##
3.8
±
1.0
##
配方6组26.1
±
0.4
##
3.9
±
0.7
##
配方7组25.9
±
0.5
##
3.9
±
1.0
##
配方8组25.5
±
0.5
##
3.8
±
0.8
##
[0113]
注：与空白对照组比，**p<0.01；与模型组相比，
##
p<0.01；
[0114]
与空白对照组相比，模型对照组小鼠第1次到达平台时间明显增长，穿越平台次数显著降低，p<0.01，说明记忆障碍模型造模成功。
[0115]
与模型对照组相比，实施例组小鼠第一次到达平台时间明显缩短，并且穿越平台次数明显增加，p<0.01，说明实施例样品能改善小鼠的空间学习记忆能力。
[0116]
(2)生化指标验证
[0117]
水迷宫实验结束，将小鼠脱颈处死，立即取出脑组织，用冷生理盐水冲洗后称重，于0.9％冰冷生理盐水中进行冰浴匀浆，制成10％脑组织匀浆液。4℃，3000r/min离心10min，取上清液备用。取10％脑组织匀浆液使用ache测定测试盒及蛋白测定测试盒测定ache活性及蛋白含量，具体测定方法按照试剂盒说明操作。
[0118]
组别ache活性(u/mg)蛋白质含量(mg/ml)空白对照组0.40
±
0.01255.58
±
6.95模型对照组0.56
±
0.02
**
167.95
±
7.88
**
实施例1组0.43
±
0.03
##
237.20
±
5.75
##
实施例2组0.44
±
0.02
##
227.3.
±
9.75
##
实施例3组0.45
±
0.02
##
225.76
±
6.26
##
实施例4组0.44
±
0.02
##
240.74
±
6.73
##
实施例5组0.47
±
0.01
##
225.18
±
3.37
##
实施例6组0.45
±
0.01
##
227.24
±
4.18
##
实施例7组0.46
±
0.03
##
224.57
±
6.21
##
实施例8组0.45
±
0.03
##
231.56
±
5.89
##
[0119]
注：与空白对照组比，**p<0.01；与模型组相比，
##
p<0.01；
[0120]
中枢胆碱能系统与学习记忆密切相关，乙酰胆碱为促进学习记忆的神经递质，胆
碱能神经元的退化被认为是造成痴呆的原因。与空白对照组相比，模型对照组小鼠ache的活性明显增加，而实施例对照组可以显著降低模型动物ache的活性，说明实施例药物可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性，减少乙酰胆碱的分解。
[0121]
蛋白质是大脑记忆功能的物质基础。与空白对照组相比，模型对照组小鼠蛋白质含量明显降低，而实施例药物可以促进脑组织蛋白质的合成从而增强学习记忆功能。
[0122]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。