一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂的制作方法

本申请涉及药物领域，更具体地说，它涉及一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂。

背景技术：

谷维素是一种是以环木菠萝醇类为主体的阿魏酸酯和甾醇类的阿魏酸酯所组成的一种天然混合物，对治疗植物神经失调有明显疗效，也有降血脂、降胆固醇的功效。

谷维素具有天然的刺激新陈代谢的效果，申请人认为，谷维素有潜力作为一种药物，提高人体免疫力，进而应对各种炎症和感染症状。但是现有技术中尚无类似的研究。

技术实现要素：

为了充分发挥谷维素在提高人体免疫力方面的应用，本申请提供一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂。

本申请提供的一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，采用如下的技术方案：

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，其特征在于，包括糠甾醇和谷维素，所述糠甾醇和谷维素的质量比为(2.0～1.1):1。

在上述技术方案中，将谷维素和糠甾醇进行联合用药，糠甾醇中含有类似激素的成分，具有激素的作用，可以促进谷维素激发免疫力的效果，从而具有治疗各种炎症的功效。同时，糠甾醇作为天然植物成分，副作用较小，且其具有较为温和的效果，可以减少谷维素对于胃部的刺激，使谷维素可以充分被人体吸收。经长期实践，申请人发现将糠甾醇和谷维素以(2.0～1.1):1的比例进行联合用药，具有提高人体免疫力、促进免疫反应生成的效果。

另外，谷维素具有较好的抗疲劳效果，而糠甾醇则可以调节谷维素的药性，因此将糠甾醇和谷维素进行联用，在提升精力、抗疲劳的同时，也有助于提高使用者的睡眠质量。

优选的，该糠甾醇-谷维素提高免疫反应的联合用药制剂包括含有糠甾醇的外包层和含有谷维素的内填充层，所述外包层包覆于内填充层之外。

通过将药物制成含有糠甾醇的外包层和含有谷维素的内填充层的结构，由于糠甾醇在外部具有较为温和的药性，该方法较于分别食用谷维素和糠甾醇或其他食用方式，可以缓解谷维素对于肠胃的刺激效果，进而使谷维素可以更好地被人体吸收。

优选的，所述外包层的干重由如下质量分数的物质组成：

滑石粉8～15％；

丙烯酸树脂：15～30％；

糠甾醇：5～8％；

环糊精：15～20％；

调味剂：0～0.2％；

其他助剂：0～8％；

麦芽糖醇：余量。

外包层包含滑石粉和丙烯酸树脂，可以减少该药制剂在胃中的崩解和释放，进一步减少谷维素对胃部的刺激性。通过环糊精对糠甾醇进行荷载，环糊精具有较强的荷载能力和较为稳定的性能，且环糊精本身具有较好的生物适应性能和亲水性，可以使得糠甾醇更好地被人体吸收。麦芽糖醇作为主要载体，对上述物料具有较好的分散性和包容性，且加工性能好，与环糊精之间具有较好的相亲性能。通过上述配伍调节得到的外包层，其对于糠甾醇的荷载性能和对于谷维素的包覆性能均较好，具有较好的用药效果。

优选的，所述其他助剂包括占外包层干重如下质量分数的组分：

甘油：0.6～2％；

糊精：3～5.5％；

白蜡：0.1～0.5％。

在上述技术方案中，通过添加甘油和糊精有助于进一步提高体系的相容性以及加工过程的均匀度，使糠甾醇和环糊精在外包层中具有较好的分散性能，同时添加白蜡有助于提高该外包层的成型性能和整体强度。

优选的，所述内填充层由占内填充层如下质量分数的组分组成：

明胶：26～35％；

谷维素：1～6％；

角豆胶：12～18％；

水：余量。

以明胶和角豆胶作为载体，可以提高谷维素的相容性，同时有助于提高谷维素抗高温的效果，减少在加工过程中造成的谷维素的结构破坏，进而提高该糠甾醇-谷维素联合用药制剂增强免疫反应的效果。

优选的，该糠甾醇-谷维素联合用药制剂通过如下步骤制成：

内填充层的制备：将明胶、谷维素和角豆胶加入水中，搅拌均匀，制成均匀的胶状体系；糠甾醇-环糊精体系制备：将糠甾醇和环糊精加入到水中，充分搅拌后，在不高于60℃真空蒸发至干燥备用；

外包层的制备：将外包层中除环糊精和糠甾醇外的其他组分混合并加热熔融，再加入糠甾醇-环糊精体系，搅拌均匀后注入模具中，降温至凝固，分别制得承接主体和盖板，其中，承接主体上开设有用于容纳内填充层的容纳腔；

外包层和内填充层的包覆：将内填充层注入到容纳腔中，并将盖板盖合在承接主体上，封闭容纳腔，随后通过加热使盖板和承接主体相连的一面上熔化并相互连接，随后冷却，得到糠甾醇-谷维素联合用药制剂。

在上述技术方案中，通过熔融注塑的方式制备外包层的两个部分，随后将内填充层注入到其中，再将二者合并，可以尽可能减少谷维素的受热，提高谷维素的用药效果。通过将糠甾醇先荷载于环糊精上，环糊精可以起到对糠甾醇的稳定和保护作用，使糠甾醇在加热过程中不易损坏。

优选的，在外包层的制备过程中，先将麦芽糖醇加热至熔融，并加入丙烯酸树脂，搅拌均匀后，再加入滑石粉和其他助剂，继续搅拌至均匀，随后加入糠甾醇-环糊精体系和调味剂，继续搅拌至均匀，再将上述体系注入到模具中。

在上述技术方案中，麦芽糖醇熔融后，先加入丙烯酸树脂，丙烯酸树脂中高分子体系可以在麦芽糖醇的熔融态中形成一定的框架结构，随后加入滑石粉和其他助剂，有助于使滑石粉和其他助剂在体系中更加均匀的分布。最后将糠甾醇-环糊精体系加入，减少糠甾醇-环糊精体系的受热时间，同时由于环糊精与麦芽糖醇具有较好的相容性，因此糠甾醇-环糊精体系在麦芽糖醇的熔融态中可以较好的分散，加入后仅需很短的搅拌时间即可实现均匀分散，并快速进入到冷却过程中。上述过程可以提高最终制得的糠甾醇-环糊精联合用药制剂中有效成分的保留度，减少糠甾醇的破坏，进一步提高药物的效果。

优选的，在外包层的制备过程中，熔融态的外包层在模具中的降温速率为1～1.5℃/min，降温至35～40℃后，再通过冷风吹拂的方式进行进一步降温至20～25℃，冷风的温度低于20℃。

通过采用上述方案，使熔融态的外包层先缓慢降温，至35～40℃后再通过冷风进一步冷却，可以减少外包层在模具中开裂的现象发生，进一步提高谷维素在药物中的留存量，进而提高药物的效果。

优选的，在内填充层的制备过程中，先将水加热至33～36℃，再加入明胶，搅拌3～4min后，再加入谷维素和角豆胶，继续搅拌1～2min，随后保温储存。

在上述技术方案中，先将明胶与水混合形成胶装成分，再加入谷维素和角豆胶，角豆胶具有较好的生物相容性和生物活性，与明胶混合后，可以形成均匀稳定的体系，并对谷维素有较好的包覆和保护作用，同时角豆胶黏度较大，可以使内填充层形成更好的胶状状态，不易从外包层中渗出，进一步减少该糠甾醇-谷维素联合用药制剂对胃部的刺激。

优选的，在糠甾醇-环糊精体系制备的过程中，向含有糠甾醇和环糊精的水溶液中施加超声波，同时进行搅拌，搅拌时间为2～3h。

通过超声辅助可以使环糊精更好地荷载糠甾醇，提高糠甾醇的荷载量，减少加工过程中药物的浪费。

综上所述，本申请具有以下有益效果：

1.在本申请中，通过将糠甾醇和谷维素进行联合用药，实现提高人体免疫反应、增强人体免疫力的目的。

2.在本申请中，通过设置含有糠甾醇的外包层和含有谷维素的内填充层结构，可以减少谷维素对胃部的刺激，促进谷维素和糠甾醇更好地被人体所吸收，从而实现提高免疫反应的功效。

3.在本申请中，通过环糊精荷载糠甾醇，并在进一步设置中用明胶体系保护谷维素，实现对谷维素和糠甾醇较好的包覆和保护效果，进一步提高该糠甾醇-谷维素联合用药制剂的用药效果和温和性。

附图说明

图1为本申请实施例1～5及对比例1～2在实验1中的实验结果图。

具体实施方式

以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。

实施例1

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，包括糠甾醇片剂和谷维素片剂，其中，糠甾醇片剂和谷维素片剂均通过如下方法制成：

以50:15:80:20:60:100的比例配置糊精、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、蔗糖和丙烯酸树脂的体系，并加入占上述物质总质量1％的糠甾醇或谷维素，通过高效造粒机混合制粒，并经干燥、整粒和压片步骤，分别得到糠甾醇片剂和谷维素片剂。其中，丙烯酸树脂为eudragite。

糠甾醇片剂中所含的糠甾醇量与谷维素片剂中的谷维素含量之比为1.6:1。

实施例2～4

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例1的区别在于，糠甾醇片剂中所含的糠甾醇量与谷维素片剂中的谷维素含量之比分别为1.1:1、1.4:1、2.0:1。

实施例5～17

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，包括含有糠甾醇的外包层和含有谷维素的内填充层，其中糠甾醇外包层和谷维素内填充层的具体组成成分分别如表1所示。

表1、实施例5～17的成分表

在实施例5～17中，丙烯酸树脂为eudragite，环糊精为β-环糊精，调味剂为甜菊糖苷，糠甾醇-谷维素联合用药制剂通过如下步骤制备得到：

内填充层的制备：将明胶、谷维素和角豆胶全部加入到水中，加热至36℃，搅拌5min，随后保温静置备用。

外包层的制备：将外包层中的全部物料混合并加热至熔融，并搅拌5min，随后注入模具中，在模具中自然降温至25℃，通过不同的模具分别制得承接主体和盖板，承接主体上开设有用于容纳内填充层的容纳腔。

外包层和内填充层的包覆：将内填充层注入到容纳腔中，再将盖板盖合在承接主体上，并封闭容纳腔，随后通过加热使盖板和承接主体相连的一面上熔化并相互连接，随后冷却，即得到糠甾醇-谷维素联合用药制剂。

其中，外包层中含有的糠甾醇的质量与内填充层中谷维素的质量比为1.6:1。

实施例18

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例5的区别在于，内填充层为谷维素粉末，无内填充层的制备过程，在外包层和内填充层的包覆过程中，直接将谷维素粉末加入到容纳腔中作为内填充层。

实施例19

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例18的区别在于，其制备方法具体如下：

内填充层的制备：将明胶、谷维素和角豆胶全部加入到水中，加热至36℃，搅拌5min，随后保温静置备用。

糠甾醇-环糊精体系制备：将糠甾醇和环糊精加入到水中，搅拌2h，控制温度在55℃下真空干燥，得到粉末。

外包层的制备：将糠甾醇-环糊精体系制备和外包层中的其他物料混合并加热至熔融，并搅拌5min，随后注入模具中，在模具中自然降温至25℃，通过不同的模具分别制得承接主体和盖板，承接主体上开设有用于容纳内填充层的容纳腔。

外包层和内填充层的包覆：将内填充层注入到容纳腔中，再将盖板盖合在承接主体上，并封闭容纳腔，随后通过加热使盖板和承接主体相连的一面上熔化并相互连接，随后冷却，即得到糠甾醇-谷维素联合用药制剂。

实施例20

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例19的区别在于，在糠甾醇-环糊精体系制备步骤中，在搅拌的同时，向糠甾醇和环糊精的水溶液中施加超声波。

实施例21

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例20的区别在于，在糠甾醇-环糊精体系制备过程中，搅拌时间为3h。

实施例22

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例20的区别在于，在外包层的制备过程中，先将麦芽糖醇加热至熔融，再加入丙烯酸树脂，搅拌3min，再加入滑石粉和其他助剂，继续搅拌2min，随后将糠甾醇-环糊精体系和调味剂加入其中，搅拌20s，并将上述体系注入到模具中，在模具中自然降温至25℃，通过不同的模具分别制得承接主体和盖板，承接主体上开设有用于容纳内填充层的容纳腔。

实施例23

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例20的区别在于，在外包层的制备过程中，先将麦芽糖醇加热至熔融，再加入丙烯酸树脂和滑石粉，搅拌3min，再加入糠甾醇-环糊精体系和其他助剂，继续搅拌2min，随后将调味剂加入其中，搅拌20s，并将上述体系注入到模具中，在模具中自然降温至25℃，通过不同的模具分别制得承接主体和盖板，承接主体上开设有用于容纳内填充层的容纳腔。

实施例24

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例22的区别在于，在外包层的制备过程中，将熔融态的麦芽糖醇和其他物质的混合体系注入到模具中后，先通过将模具放置于恒温水浴环境中，控制模温的降温速度在1～1.5℃/min，降温至35℃后，再通过冷风吹拂的方式，进一步降温至20℃，冷风的温度为15℃。

实施例25

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例22的区别在于，在外包层的制备过程中，将熔融态的麦芽糖醇和其他物质的混合体系注入到模具中后，先通过将模具放置于恒温水浴环境中，控制模温的降温速度在1～1.5℃/min，降温至40℃后，再通过冷风吹拂的方式，进一步降温至25℃，冷风的温度为18℃。

实施例26

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例24的区别在于，在内填充层的制备过程中，先将水加热至33℃，再将明胶、谷维素和角豆胶加入到水中，搅拌5min，随后保温保存。

实施例27

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例24的区别在于，在内填充层的制备过程中，先将水加热至33℃，随后加入明胶。搅拌3min，再加入谷维素和角豆胶，搅拌2min，随后保温储存。

实施例28

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例24的区别在于，在内填充层的制备过程中，先将水加热至36℃，随后加入明胶。搅拌4min，再加入谷维素和角豆胶，搅拌1min，随后保温储存。

实施例29

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例24的区别在于，在内填充层的制备过程中，先将水加热至36℃，随后加入明胶。搅拌4min，再加入谷维素和角豆胶，搅拌1min，随后降至20℃并储存。

实施例30～34

一种提高免疫反应的糠甾醇-谷维素联合用药制剂，与实施例5的区别在于，外包层中糠甾醇的质量于内填充层中谷维素的质量之比分别为2.0:1、1.8:1、1.4:1、1.1:1。

针对上述实施例，设置对比例如下，与上述实施例进行对比。

对比例1

一种药制剂，与实施例1的区别在于，在糠甾醇片剂中，用等量的蔗糖替代糠甾醇。

对比例2

一种药制剂，与实施例1的区别在于，在谷维素片剂中，用等量的蔗糖替代谷维素。

对比例3

一种药制剂，与实施例5的区别在于，在外包层中，用等量的麦芽糖醇替代糠甾醇。

对比例4

一种药制剂，与实施例5的区别在于，在内填充层中，用等量的明胶替代谷维素。

对比例5

一种药制剂，与实施例1的区别在于，糠甾醇和谷维素的质量比为0.8:1。

对比例6

一种药制剂，与实施例1的区别在于，糠甾醇和谷维素的质量比为2.5:1。

针对上述实施例和对比例，设置如下实验，进行比对。

实验1、小鼠免疫反应实验：对每个实施例及对比例，选取4～6周龄icr小鼠，每组对应6只，两只一组，分别采用糠甾醇和谷维素的总量为10mg/(kg*d)、50mg/(kg*d)和120mg(kg*d)的给药量喂服实施例1～5及对比例1～2和对比例5～6中的药制剂，给药4天后，向小鼠的腹股沟皮下注射ova稀释液，100μg每只，并在14天后再次向小鼠腹股沟皮下注射ova稀释液，100μg每只。完成后，14天时通过眼球取血，测定血浆中ova特异性igg的水平。同时，设置对照组，与上述实施例和对比例进行对比。对照组中，采用

实验2、药物崩解实验：取实施例1～29中的药制剂，先浸泡于ph值为1.5的盐酸溶液中，浸泡2h后，取样并通过液相色谱测定糠甾醇和谷维素的释放量。随后将上述药制剂从盐酸中取出，并浸泡于ph＝6.8磷酸盐缓冲液中，60min后取出，并通过液相色谱测定糠甾醇和谷维素的释放度。释放度为溶解于溶液中的糠甾醇或谷维素的总量占糠甾醇和谷维素的总量的比值。

实验3、人体免疫实验：选取年龄为25～30周岁，感染病毒性感冒的志愿者，分别服用实施例1、实施例5、实施例12、实施例17、实施例18、实施例26～34及对比例3～4中的药制剂及通过淀粉制成的安慰剂药片，每位志愿者糠甾醇和谷维素的服用总量为50mg/(kg*d)，分三次饭后服用，对每种药制剂和安慰剂均选用5位志愿者，并每日验血复检，记录其康复日期。当出现以下情况时，停止实验：

1.志愿者出现病情恶化；

2.志愿者出现胃部严重不适；

3.志愿者10日后尚未康复。

实验4、人体抗疲劳实验：选取年龄段分别为30～50周岁的志愿者，分别服用实施例1、实施例5、实施例12、实施例17、实施例18、实施例29～34及对比例3～4中的药制剂及通过淀粉制成的安慰剂药片，每位志愿者每日糠甾醇和谷维素的服用总量为50mg/(kg*d)，连续服用一周后，请志愿者评价自身疲劳状态，以无明显变化、精力稍有提升、精力明显提升、过于亢奋影响睡眠四个档位计，对每组实施例选取10名志愿者进行。

对实验1，实施例1～5及对比例1～2的实验结果如图1所示。

通过图1中的实验结果可知，在实施例1中，通过将谷维素和糠甾醇进行联合用药，并限定糠甾醇和谷维素的质量比为2.0～1.1:1，可以有效提高小鼠体内的免疫反应，具有增强免疫的功效。其中的原理可能在于，谷维素本身有一定的提高免疫的作用，糠甾醇则具有一定的激素作用，可以在已有免疫反应的基础上进一步提高体内体内的淋巴细胞，产生一定的刺激作用，从而强化体内已有的免疫反应。另外，糠甾醇虽然可以起到激素的作用，但其本身性质较为温和，因此副作用较小，二者配合使用，有强化免疫力的良好效果。在对比例1～2及对比例5～6中均没有明显的提高免疫力的效果。

进一步地，实验2的实验结果如表2所示。

表2、实验2的实验结果对照表

通过上述实验数据可知，相较于实施例1～4中的联合用药制剂，采用如实施例5～29中的方式，通过外包层和内填充层的模式进行给药，可以减少谷维素在胃部环境中的释放，进而减少谷维素对胃部的刺激作用，提高药物的温和性。其中，在实施例5～17中，对外包层和内填充层的成分进行了调整，在外包层中，丙烯酸树脂和麦芽糖醇可以提高外包层整体的粘性和流动度，进而提高了外包层的强度，减少了谷维素的释放。而少量糠甾醇在外包层中释放也可以起到温养胃部、减少肠胃反应的效果。

进一步地，进行实验3，实验结果如表3所示。

表3、实验3实验结果对照表

通过上述实验数据可知，选用本申请中的比例进行给药，可以通过提高患者的自身免疫反应，缩短病毒性感冒患者的康复时间，进而起到尽快康复的效果。其中，相较于将谷维素和糠甾醇分别制成粒剂进行服用，将以外包层和内填充层的方式配制糠甾醇-谷维素联合用药制剂，一方面可以有效减少谷维素对于胃部的刺激，同时也有助于减少加工过程中谷维素和糠甾醇有效成分的减损，提高制剂对人体免疫的促进效果。

在内填充层的制备过程中，通过明胶和角豆胶之间的共同作用，可以对谷维素起到较好的荷载和包覆作用，并促进肠道对谷维素的吸收，进一步提高谷维素在促进免疫反应方面的功效。通过调节添加顺序，并采用超声的方式辅助分散，有助于减少谷维素在药物制备过程中的损失，进一步提高制得的谷维素-糠甾醇联合用药在提高免疫反应方面的效果。

进一步地，进行实验4，实验结果如表5所示。

表5、实验4实验结果对照表

通过上述实验数据可知，相较于空白组、安慰剂组，本申请中采用谷维素和糠甾醇联合用药的方式，可以有效提升志愿者的精力，具有抗疲劳的效果。实施例5相较于实施例1中，通过糠甾醇外包层对谷维素内填充层进行包覆，可以减少谷维素对人体的刺激作用，进而使药性更加温和，因此在具有抗疲劳作用的同时，也不会使志愿者因过于亢奋而影响睡眠。

实施例26和实施例28进一步对工艺进行了调整，取得了更好的效果，对比例3和对比例4中，分别缺少了糠甾醇和谷维素，在对比例3中，由于缺少糠甾醇，谷维素对人体的刺激性较强，因此容易导致人精神亢奋，影响精神状态，具体情况与志愿者实际情况有关，而对比例4中缺少了谷维素，无法实现抗疲劳的效果。

综上所述，在本申请中，通过将糠甾醇和谷维素联合，以糠甾醇提高谷维素刺激免疫反应的效果，从而实现增强人体免疫力，提高疾病痊愈速度、抗疲劳的效果，具有较好的运用前景。

本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。