本申请涉及一种注射用混悬油剂及其制备方法，属于医用配制品技术领域。
背景技术：
哌拉西林钠是一种半合成β-内酰胺类广谱抗生素，分子式c23h27n5o7s·h2o，分子量535.58，主要用于治疗敏感肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属所致的败血症、上尿路及复杂性尿路感染、呼吸道感染、胆道感染、腹腔感染、盆腔感染以及皮肤、软组织感染等。本品与氨基糖苷类合用亦可用于有粒细胞减少症免疫缺陷患者的感染。
他唑巴坦钠是一种β-内酰胺酶抑制剂，分子式c10h12n4o5s，分子量300.29，其临床应用效果较好，抑酶谱更广、组织穿透性强、分布广。它对染色体、质粒介导的及多种超广谱酶、青霉素酶均有抑制作用。
哌拉西林和他唑巴坦二者合用具有较好的协同作用。目前市售的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠于1992年2月7日首次在法国上市，商品名为“tazocilline”，其后陆续在美国、欧盟、日本上市，美国、日本上市产品商品名“zosyn”，欧盟上市产品商品名“tazocin”。目前市售品种有哌拉西林与他唑巴坦8:1和4:1两种规格。临床适用于对本品敏感的葡萄球菌属、大肠菌属、枸缘酸菌属、克雷伯氏菌属、肠杆菌属、普罗韦德斯菌属、绿脓菌属引起的败血症、复杂性膀胱炎、肾盂肾炎。注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠是哌拉西林与他唑巴坦先与碳酸氢钠反应成哌拉西林钠与他唑巴坦钠，然后在通过冷冻干燥制成供注射用粉末；然而哌拉西林钠和他唑巴坦钠稳定性较差，成盐过程碳酸氢钠较高的碱性会使产品杂质升高，虽然冻干制剂在一定程度可改善产品稳定性，但产品遇高温降解以及临床使用前溶解后的水解仍然存在较大风险。
技术实现要素：
有鉴于此，本申请首先提供一种含哌拉西林和他唑巴坦组合物的注射用混悬油剂
具体地，本申请是通过以下方案实现的：
一种注射用混悬油剂，包括哌拉西林、他唑巴坦，哌拉西林与他唑巴坦的质量比为8:1或4:1，还包括有液体介质、抗氧剂，液体介质为注射用油，哌拉西林：液体介质为1:5-1:20。
本申请混悬油剂中，哌拉西林和他唑巴坦以固体形态被注射用油的液体介质隔离，不与酸、碱、水、氧气等接触，基本不会发生降解，稳定性优于注射用哌拉西林钠和他唑巴坦钠。配合抗氧剂，用于肌肉注射，提高了哌拉西林和他唑巴坦制剂的稳定性。
进一步的，作为优选：
所述液体介质为注射用大豆油、中链油(即甘油三酯)、蓖麻油中的任一种；主要作用还是作为混悬的媒介隔绝水和空气，提高稳定性。
所述哌拉西林：液体介质为1:7-1:9。
还包括有助悬剂，防止固体微粒沉淀聚集，所述助悬剂为卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80中的任一种，不仅满足助悬效果，且所选助悬剂都是可在油中溶解的辅料，配合液体介质，以实现上述效果。
所述抗氧剂为维生素e、叔丁基对羟基茴香醚(bha)、二特丁基羟基甲酚(bht)中的任一种。抗氧剂可防止油脂，尤其是植物油中不饱和脂肪酸被氧化，上述抗氧剂均为油溶性，与液体介质均有很好的相容性。
还包括有止痛剂，缓解局部刺激，油溶剂又是混悬剂刺激性要比普通注射剂大，故所述止痛剂采用苯甲醇。
同时，本申请还提供了上述注射用混悬油剂的制备方法：助悬剂、抗氧剂加入到液体介质中搅拌溶解，热压灭菌或无菌过滤后，将无菌的哌拉西林和他唑巴坦粉碎后加入，哌拉西林：溶剂为1:5-1:20。
本申请生产环境为无菌生产环境，将助悬剂、抗氧剂、局部止痛剂加至液体介质中搅拌溶解，通过热压灭菌或无菌过滤，满足无菌保证，将哌拉西林和他唑巴坦加至溶剂中搅拌并分散均匀，检测合格后灌封。
进一步的，作为优选：
所述哌拉西林与他唑巴坦通过机械粉碎或气流粉碎，粒径要求d90(粒度分布曲线中累积分布为90％时的最大颗粒的等效直径)小于40μm，优选为d90小于15μm。该粒径范围的哌拉西林与他唑巴坦，有助于降低混悬剂固体的沉降，使微粒更容易悬浮分散，提高制剂含量的均匀性。
所述哌拉西林：液体介质为1:7-1:9。
还包括有止痛剂，止痛剂、助悬剂、抗氧剂加入到液体介质中搅拌溶解，所述止痛剂为苯甲醇。
上述方案中，抗氧剂、助悬剂、止痛剂均是行业规定的常用剂量范围。
同时，本申请还提供了上述注射用混悬油剂的制备方法：将无菌的哌拉西林和他唑巴坦粉碎后加入到液体介质中，哌拉西林：溶剂为1:5-1:20，再加入助悬剂、抗氧剂形成混悬油剂。
进一步的，作为优选：
所述哌拉西林与他唑巴坦通过机械粉碎或气流粉碎，粒径要求d90(粒度分布曲线中累积分布为90％时的最大颗粒的等效直径)小于40μm，优选为d90小于15μm。
所述哌拉西林：溶剂为1:7-1:9。
还包括有止痛剂，止痛剂、助悬剂、抗氧剂加入形成混悬剂，所述止痛剂为苯甲醇。
上述陈述提供了两种常温下不同添加顺序的制备方案，相对于成盐和冻干工艺，具有工艺简单、生产周期短、能耗较低等优点。
两种制备方法可分概括为：物料粉碎→油溶剂配制→灭菌，或者，除菌→混悬液配制→检测→灌装；原料药不耐高温无法终端灭菌，混悬液也不适合最终的除菌过滤，所以无论灭菌还是除菌都是针对注射用油等辅料的，采用上述两种工序均可实现操作。
具体实施方式
下面对本申请的具体实施例进行详细描述，以便于进一步理解本发明。
以下实施例中所有使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可通过商业途径获得。
实施例1
表1为本实施例中注射用混悬油剂的配方。
表1本实施例注射用混悬油剂的配方构成
制备过程如下：
(1)哌拉西林和他唑巴坦分别通过高速粉碎机粉碎，粒径d90小于40μm，备用；
(2)分别称取处方量的bha、bht、注射用中链油，将bha、bht加至注射用中链油中，搅拌溶解；
(3)将上述油溶液灌装至密封容耐压器(如输液瓶中)，121℃热压灭菌15分钟，取出放冷；
(4)将粉碎的哌拉西林和他唑巴坦按处方量称量，加至已灭菌的油溶液中，搅拌2小时；
(5)取样检测含量后，灌装至安瓿瓶中，约灌装11ml/瓶，封口，即得。
实施例2
表2为本实施例中注射用混悬油剂的配方。
表2本实施例注射用混悬油剂的配方构成
制备过程如下：
(1)哌拉西林和他唑巴坦分别通过高速粉碎机粉碎，粒径d90小于40μm，备用；
(2)分别称取处方量的bha、bht、聚氧乙烯蓖麻油、注射用中链油，将bha、bht、聚氧乙烯蓖麻油加至注射用中链油中，搅拌溶解；
(3)将上述油溶液灌装至密封容耐压器(如输液瓶中)，121℃热压灭菌15分钟，取出放冷；
(4)将粉碎的哌拉西林和他唑巴坦按处方量称量，加至已灭菌的油溶液中，搅拌2小时；
(5)取样检测含量后，灌装至安瓿瓶中，约灌装7.7ml/瓶，封口，即得。
实施例3
表3为本实施例中注射用混悬油剂的配方。
表3本实施例注射用混悬油剂的配方构成
制备过程如下：
(1)哌拉西林和他唑巴坦分别通过高速粉碎机粉碎，粒径d90小于40μm，备用；
(2)分别称取处方量的bha、bht、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80、注射用大豆油，将bha、bht、吐温80、聚氧乙烯蓖麻油加至注射用大豆油中，搅拌溶解；
(3)将上述油溶液灌装至密封容耐压器(如输液瓶中)，121℃热压灭菌15分钟，取出放冷；
(4)将粉碎的哌拉西林和他唑巴坦按处方量称量，加至已灭菌的油溶液中，搅拌2小时；
(5)取样检测含量后，灌装至安瓿瓶中，约灌装6.8ml/瓶，封口，即得。
实施例4
表4为本实施例中注射用混悬油剂的配方。
表4本实施例注射用混悬油剂的配方构成
制备过程如下：
(1)哌拉西林和他唑巴坦分别通过气流粉碎机粉碎，粒径d90小于15μm，备用；
(2)分别称取处方量的bha、bht、吐温80、卵磷脂、注射用大豆油，将bha、bht、吐温80、卵磷脂加至注射用大豆油中，搅拌溶解；
(3)将上述油溶液过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤；
(4)将粉碎的哌拉西林和他唑巴坦按处方量称量，加至已除菌的油溶液中，搅拌2小时；
(5)取样检测含量后，灌装至安瓿瓶中，约灌装9.9ml/瓶，封口，即得。
实施例5
表5为本实施例中注射用混悬油剂的配方。
表5本实施例注射用混悬油剂的配方构成
制备过程如下：
(1)哌拉西林和他唑巴坦分别通过气流粉碎机粉碎，粒径d90小于15μm，备用；
(2)分别称取处方量的bha、bht、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、注射用大豆油，将bha、bht、吐温80、卵磷脂加至注射用大豆油中，搅拌溶解；
(3)将上述油溶液通过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤；
(4)将粉碎的哌拉西林和他唑巴坦按处方量称量，加至已除菌的油溶液中，搅拌2小时；
(5)取样检测含量后，灌装至西林瓶中，约灌装10ml/瓶，压塞，扎盖，即得。
实施例6
表6为本实施例中注射用混悬油剂的配方。
表6本实施例注射用混悬油剂的配方构成
制备过程如下：
(1)哌拉西林和他唑巴坦分别通过气流粉碎机粉碎，粒径d90小于15μm，备用；
(2)分别称取处方量的维生素e、卵磷脂、苯甲醇、注射用大豆油，将维生素e、卵磷脂、苯甲醇加至注射用大豆油中，搅拌溶解；
(3)将上述油溶液通过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤；
(4)将粉碎的哌拉西林和他唑巴坦按处方量称量，加至已除菌的油溶液中，搅拌2小时；
(5)取样检测含量后，灌装至西林瓶中，约灌装10ml/瓶，压塞，扎盖，即得。
对比例：成盐冻干工艺
冻干工艺的配方和制备过程如表7所示。
表7对比例的试剂的配方构成
制备过程如下：
(1)取100ml注射用水，加入处方量的哌拉西林和他唑巴坦搅拌分散；
(2)缓慢加入处方量的碳酸氢钠，反应生成大量气泡，不断搅拌至气泡消失，哌拉西林和他唑巴坦完全溶解；
(3)用0.1mol/l的盐酸或氢氧化钠调ph值至5.5～6.7，加注射用水定容至500ml；
(4)将上述溶液通过0.22μm的微孔滤膜除菌过滤；
(5)取样检测含量后，灌装至西林瓶中，约灌装5ml/瓶，半压塞；
(6)将样品放置在冻干机中冷冻干燥：
①预冻：板层温度-50℃，保持4小时；
②升华：板层温度升温至-10℃，保持28小时；
③解析干燥：板层温度升温至30℃，保持8小时；
(7)冻干程序结束后真空压塞，出箱，扎盖，即得。
对上述实施例和对比例制备的药剂进行稳定性放样和分析，见表8所示。
表8不同实施例的测试结果对照表
结果表明：
(1)稳定性方面：本发明中含哌拉西林和他唑巴坦组合物的各实施例样品在40℃放置30天，有关物质略有上升，含量基本不变；对比例在40℃放置30天有关物质明显上升，含量下降；所以本实施例中含哌拉西林和他唑巴坦组合物的注射用混悬油剂稳定性有显著优势。
(2)工艺方面：对比例的成盐冻干工艺，不仅涉及到分散、溶解，还需要进行成盐、冷冻干燥，需要进行在不同反应器皿之间切换，操作繁琐，且需要消耗大量热能实现状态改变，通常一个批次只能生产一至两万瓶，生产周期每批超过3天。本实施例的注射用混悬油剂制备工艺过程只涉及粉碎、混合、灭菌或除菌过程，工艺简单；生产周期短批量大，一个生产过程耗时一般不超过12小时，批量可达十几万瓶；制备过程只需要提供粉碎和混合的的机械能，以及灭菌过程的能耗或除菌必要滤膜处理，能耗较低。