一种瑞格列奈颗粒剂药物组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药制剂技术领域，具体涉及一种瑞格列奈颗粒及其制备方法。


背景技术：

2.糖尿病为威胁人类健康的世界性公共卫生问题，瑞格列奈为甲基甲胺苯甲酸的衍生物，它可显著提高血液中胰岛素的水平，为治疗ⅱ型糖尿病的一线口服降糖药。瑞格列奈片最早由novo nordisk a/s研制，并于1997年12月在美国上市，现已被我国参比制剂目录收载，商品名诺和龙，为原研药物。
3.瑞格列奈易溶于甲醇，二氯甲烷和n，n-二甲基甲酰胺，微溶于乙腈，难溶于水，属于bcs2类药物。瑞格列奈的低溶解性使其难以从制剂释放出来，进而导致体内吸收效果变差，生物利用度低。美国药典43版中瑞格列奈片的溶出介质ph值为5.0，但瑞格列奈在ph5.0介质中溶解度小(0.0089mg/ml)、溶出速度慢，在30分钟内瑞格列奈的溶出很难达到标示量的70％。
4.查阅到原研药物专利cn200780036006.2，其阐述了瑞格列奈片的制备方法，制备工艺为将瑞格列奈、葡甲胺等辅料溶解于水中，然后喷雾干燥，再与其它辅料进行混合，最后进行压片。该专利希望通过喷雾干燥工艺改善片剂溶出速度，然而喷雾干燥的参数控制难度大，生产型喷雾干燥设备国内普及度低，且该设备能耗极大。
5.专利cn102267959b在超声场下进行析晶，获得一种粒度很小的瑞格列奈晶体以保证片剂良好的溶出速度，然而此工艺额外增加了原料药的前处理工艺，增加了工艺的复杂性，国内制剂厂普遍不具备这种原料前处理条件，不利于产业化推广。
6.上述专利均希望通过一定的方法来改善瑞格列奈的溶解性，提高制剂的溶出速度，然而上述专利均采用较为复杂且特殊的制备工艺进行制备，不适合产业化推广，且剂型均为片剂，片剂进行溶出时需先吸水溶胀再崩解成颗粒，然后颗粒进行一步崩解释放主药，增加了溶出难度。


技术实现要素：

7.本发明提供一种瑞格列奈颗粒剂的药物组合物及其制备方法，与当前片剂及制备方法相比能够显著提高溶出度，同时制备难度低，适宜于产业化推广。
8.本发明采用颗粒剂，且辅料组成中几乎均为水溶性辅料，制剂接触水后辅料快速溶解，使得原料药能够迅速释放，而不像常规片剂溶出时需先吸水溶胀再崩解成颗粒，然后颗粒进行一步崩解释放主药。
9.本发明所述瑞格列奈颗粒剂由以下组分组成：
[0010][0011]
所述甘露醇采用喷雾干燥甘露醇；
[0012]
所述药物组合物按如下步骤制备：
[0013]
1)将瑞格列奈、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠和纯化水搅拌溶解得带药溶液；
[0014]
2)将一定处方量甘露醇置于湿法制粒机中，开启搅拌、剪切的同时喷入步骤1)中得到的带药溶液进行混合，然后干燥至水分0.5％以下；
[0015]
3)将步骤2)中的得到的干燥后的物料微粉化，再与剩余处方量甘露醇、硬脂酸镁混合即得。
[0016]
所述步骤2)中甘露醇的用量为处方量的1/4～3/4，优选为处方量的1/3。
[0017]
所述步骤3)中微粉化后的物料粒径d90≤3μm。
[0018]
有益效果
[0019]
本发明处方组成简单，除主药外仅4种辅料，此外制备工艺操作简单、能耗低、生产效率高、无特殊昂贵生产设备、对生产线要求低，适宜产业化生产。与现有技术相比，具有明显的有益效果，具体体现在如下几方面：
[0020]
(1)本发明采用颗粒剂剂型，片剂溶出时需先吸水溶胀再崩解成颗粒，然后颗粒进行一步崩解释放主药，不利于难溶性药物释放。本发明溶出为颗粒剂，溶出时主药直接从颗粒中释放，与片剂相比主药释放速度更快。
[0021]
(2)本发明中将瑞格列奈与辅料一并溶解再干燥，即将瑞格列奈原料与十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠溶解于水中后再干燥，与1/3处方量甘露醇混合、干燥。实验结果显示此操作能够明显提高制剂的溶出度，相反如仅将原料先分散在水中，再与1/3处方量甘露醇混合、干燥制得样品溶出度明显低于本发明。
[0022]
(3)本发明中将瑞格列奈原料与十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠溶解于水中后即得带药溶液，再将此带药溶液与辅料混合、干燥后进行微粉处理，实验结果显示带药溶液与甘露醇混合、干燥后再进行微粉处理，此时粉碎得到的物料粒径明显减小。如直接对瑞格列奈原料进行微粉时d90通常为10-25μm，采用本发明所述共粉碎工艺可将d90控制在3μm以下，较小的粒径能够提高溶出速度。
[0023]
(4)本发明处方中采用辅料均为水溶性辅料，溶出时辅料可溶解迅速，主药释放更加完全，有利于提高溶出度。此外采用甘露醇为喷雾干燥甘露醇，此类甘露醇粒径较大，圆整度好，流动性好无需再次制粒，具有较好的分散性能，可进一步提升瑞格列奈的溶解性。
附图说明
[0024]
图1瑞格列奈ph5.0溶出对比
具体实施方式
[0025]
下述实施例用于进一步阐述权利要求的实施方式，不限制本发明内容。
[0026]
实施例1：瑞格列奈颗粒制备
[0027]
进行瑞格列奈颗粒制备，处方组成如表1所示
[0028]
表1:1000片瑞格列奈颗粒处方
[0029][0030]
制备工艺：
[0031]
1)将瑞格列奈、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠加入处方量纯化水中搅拌至溶解即得带药溶液；
[0032]
2)将1/3处方量甘露醇置于湿法制粒机中，开启搅拌、剪切同时喷入上述带药溶液，然后将其干燥至水分0.5％以下；
[0033]
3)将上述物料使用气流粉碎机进行粉碎，粉碎后的物料再与剩余2/3甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
[0034]
4)将上述物料使用颗粒包装机进行包装；
[0035]
对比例1：原料仅分散在水中
[0036]
参照实施例1，不同点为原料仅分散在水中，制备一批样品处方组成如表2所示
[0037]
表2:1000片瑞格列奈颗粒处方
[0038][0039][0040]
制备工艺：
[0041]
1)将瑞格列奈加入处方量纯化水中搅拌至分散均匀，即得药液混悬液；
[0042]
2)将1/3处方量甘露醇置于湿法制粒机中，开启搅拌、剪切同时喷入上述药液，然后将其干燥至水分0.5％以下；
[0043]
3)将上述物料使用气流粉碎机进行粉碎，粉碎后的物料再与十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠、剩余2/3甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
[0044]
4)将上述物料使用颗粒包装机进行包装；
[0045]
对比例2：原料单独粉碎
[0046]
参照实施例1，不同点为原料为单独粉碎，制备一批样品处方组成如表3所示
[0047]
表3:1000片瑞格列奈颗粒处方
[0048][0049]
制备工艺：
[0050]
1)将瑞格列奈使用气流粉碎机进行粉碎，
[0051]
2)粉碎后的物料再与十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠、甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
[0052]
3)将上述物料使用颗粒包装机进行包装；
[0053]
对比例3：原料不与甘露醇共粉碎
[0054]
参照实施例1，不同点为原料与十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠溶解于水中再干燥后，直接粉碎制备一批样品处方组成如表4所示
[0055]
表4:1000片瑞格列奈颗粒处方
[0056][0057]
制备工艺：
[0058]
1)将瑞格列奈、十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠加入处方量纯化水中搅拌至溶解即得带药溶液；
[0059]
2)将带药溶液蒸干，至水分0.5％以下；
[0060]
3)将上述物料使用气流粉碎机进行粉碎，粉碎后的物料再与甘露醇、硬脂酸镁混合均匀；
[0061]
4)将上述物料使用颗粒包装机进行包装；
[0062]
试验结果：
[0063]
(1)测定实施例1，对比1、2、3气流粉碎后物料粒径
[0064]
采用马尔文激光粒度仪对上述实施例1，对比例2、3气流粉碎后物料进行粒径测定，测定方法如下：进样量0.3-0.5g，料斗间隙1.5mm，进样速度50％，分散气压2.5bar，测定时间10s，测定三次，计算平均值，三批样品粒度测定结果如表5所示。
[0065]
表5实施例1，对比例1、2、3气流粉碎后物料粒径测定结果
[0066]
粒径实施例1对比例1对比例2对比例3d902.17μm6.22μm12.74μm22.38μm
[0067]
通过上述对比可知，采用实施例1及对比例1所述方法可明显降低原料粉碎的粒径，说明原料与甘露醇共粉碎能够明显降低物料粒径。
[0068]
(2)测定实施例1，对比例1、2、3以及原研药物诺和龙的溶出度
[0069]
美国药典43版中瑞格列奈片的溶出方法采用溶出度测定法(第二法，桨法)：取瑞格列奈片，以900ml ph5.0缓冲溶液为溶出介质，转速为每分钟75转，经30分钟时取溶液10ml，所取样品立即滤过，取续滤液注入液相色谱仪测定。限度要求不低于标示量的70％(q)。
[0070]
瑞格列奈在ph5.0缓冲液介质饱和溶解度较低，制剂样品溶出特性的差异可以在此介质中显示出来，故参考美国药典，对实施例1，对比例1、2、3以及原研药物诺和龙进行溶出测定，测定方法如下：
[0071]
溶出仪：天津市天大天发科技有限公司rc12ad；
[0072]
溶出介质：ph5.0柠檬酸盐缓冲液，900ml；
[0073]
色谱柱：nucleosil 10c18，4.0mmx125mm，10μm；
[0074]
溶出介质温度：37℃；
[0075]
方法2(桨法):75rpm；
[0076]
时间:5、10、15、20、30、45、60min；
[0077]
限度：nlt70％(q)
[0078]
测定结果如表6所示
[0079]
表6各批样品ph5.0缓冲液介质溶出测定结果
[0080]
时间min实施例1对比例1对比例2对比例3诺和龙55618135650106424176058157233256466308445377176458851447380609357497386
[0081]
通过上述对比可知：
[0082]
1、对比例2溶出最慢，说明如仅对原料进行粉碎，促进溶出的效果不明显；
[0083]
2、对比例1溶出快于对比例2，结合实施例2粒径检测结果，说明原料与甘露醇共粉碎能够降低物料粒径，进而改善溶出；
[0084]
3、对比例3溶出快于对比例1，说明将瑞格列奈原料与十二烷基硫酸钠、碳酸氢钠溶解于水中后再干燥，此工艺能够明显提高制剂溶出度；
[0085]
4、本发明所示实施例1制得样品溶出明显优于对比例1、2、3及原研药诺和龙，说明采用本发明所述处方工艺能够明显提高制剂溶出度。
[0086]
综上，本发明所述处方工艺能够显著提高溶出度，同时制备难度低，适宜于产业化推广。