复合止血粉及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及生物医用材料技术领域，尤其涉及一种复合止血粉及其制备方法和应用。


背景技术：

2.生物医用材料是近三十年来发展起来的一类高新技术材料，其中止血材料也随着交通意外、严重的烧烫伤以及重大灾害等事故的增多逐渐引起医学界的关注。随着现代科学技术的高速发展，止血材料的研究取得了非常快的进展，各种新型止血材料不断出现，性能也得到了很大提升。目前，常用的局部止血材料有纤维蛋白胶、凝血酶粉、明胶海绵、胶原蛋白海绵、壳聚糖海绵、氧化纤维素、微纤维胶原、海藻酸纤维、沸石、氰基丙烯酸酯、植物多糖粉等。止血效果优异、使用方便、生物相容性好、能控制降解速率的生物医用止血材料成为人们关注和研究的主要对象。
3.常用的止血材料的形态包括多种形式，有粉状的，如凝血酶冻干粉、植物多糖粉、沸石粉、微纤维胶原粉；有溶液型的，如氰基丙烯酸酯、壳聚糖溶液；有液体型的，但在创面能形成凝胶或胶体，如纤维蛋白胶、戊二醛-白蛋白bioglue；有膜状的，如壳聚糖膜、聚乳酸膜；还有海绵状的，如胶原蛋白海绵、明胶海绵、微纤维胶原海绵、纤维蛋白贴等。各种形态的止血材料各有其优点，也有各自的应用优势，主要根据创面类型和临床治疗方式进行选择。
4.现有技术中，粉状的止血材料主要是多糖微球或淀粉颗粒，通过超声波法、湿热法、微波法、机械法或酶穿孔等技术来实现材料表面的多微孔化，提升材料的比表面积和亲水性能，在伤口表面起分子筛的作用，通过吸附血液中的水分来提升凝血因子的浓度，加速凝血机制的发生，从而实现止血作用。目前的止血粉通常只具备单一的止血功能，然而止血粉在临床使用中，由于止血后材料不取出，在降解的过程容易刺激创面和周边组织，所以术后容易出现创面粘连或愈合不好的问题。
5.目前也有复合多种功能的止血粉材料，例如专利zl200910016401.5公开了一种由淀粉多糖和羧甲基壳聚糖复合微孔多聚糖止血粉，以及专利cn106421878a公开一种抗菌羧化淀粉-聚赖氨酸止血粉，这两项专利中，由于止血粉的制备过程都需要使用交联剂，由于交联剂通常难以除尽或可能的降解产物均具有潜在毒性，最终会影响产品的生物相容性和安全性。


技术实现要素：

6.发明要解决的问题
7.鉴于现有技术中存在的技术问题，例如：一般临床止血后材料不取出，在降解的过程容易刺激创面和周边组织，所以术后容易出现创面粘连或愈合不好的问题，本发明首先提供了一种复合止血粉。本发明的复合止血粉解决了现有的止血粉功能单一的问题，且其中不含有毒有害物质，能够起到止血，并且具有优异的促进组织修复功能和防粘连功能。
8.进一步地，本发明还提供了一种复合止血粉的制备方法，该制备方法可以使得止血部和组织修复部紧密结合，不容易发生分层，而且制备过程中不引入有毒有害物质，产品的安全性和生物相容性好。另外，本发明的制备方法步骤较为简便，可操作性好，大大缩短了制粉的时间，产生的热量低，可以防止材料发生热降解，而且产品的收率高，适合大批量生产。
9.用于解决问题的方案
10.本发明提供一种复合止血粉，其中，所述复合止血粉包括粒径不大于500μm的止血颗粒，其中，
11.所述止血颗粒源自于纤维材料，所述纤维材料包括亲水性纤维材料；并且
12.所述止血颗粒具有组织修复部和止血部，所述组织修复部的纤维材料和止血部的纤维材料不同。
13.进一步地，所述复合止血粉的振实密度为不小于0.6g/cm3，优选0.6～0.9g/cm3；和/或，所述复合止血粉的休止角为1～10
°
，优选为2～8
°
。
14.进一步地，所述止血颗粒的表面和/或内部的纤维材料融合为一体，止血颗粒的表面和/或内部不具有纤维丝形态；和/或，所述止血颗粒是通过对纤维材料制成的纤维层层叠后进行加湿处理并压制成型，再经粉碎后制备得到。
15.进一步地，以所述复合止血粉的总质量计，粒径为75μm以下的止血颗粒的含量为5％～35％，优选为5％～15％；粒径为100μm～250μm的止血颗粒的含量不小于40％，优选为60％～80％。
16.进一步地，所述组织修复部的纤维材料包括壳聚糖或其衍生物纤维，海藻酸或其衍生物纤维和蚕丝纤维中的一种或两种以上组合；所述止血部的纤维材料包括纤维素类或其衍生物纤维；优选地，所述止血颗粒中还包括生物活性材料。
17.本发明还提供一种制备本发明所述的复合止血粉的制备方法，其中，包括以下步骤：
18.利用纤维材料制备组织修复层和止血层；
19.将所述组织修复层和止血层进行层叠后，利用溶液对其进行加湿处理，然后进行压制成型，得到复合纤维膜，所述复合纤维膜的厚度为500μm以下；
20.对所述复合纤维膜进行粉碎并筛分，得到复合止血粉。
21.进一步地，所述加湿处理中，使加湿量占组织修复层和止血层的总质量的10～60％，优选为20～50％；
22.更优选地，所述加湿处理所使用的溶液为水或者含有生物活性材料的水溶液；优选地，所述生物活性材料包括粘性多糖、胶原、生长因子中的一种或两种以上的组合。
23.进一步地，所述组织修复层或止血层分别不少于1层，所述组织修复层或止血层的单层克重比为2～30g/m2的纤维网。
24.进一步地，通过辊压、液压或垂直压的方式获得所述复合纤维膜，和/或，所述复合纤维膜的密度不小于1g/cm3。
25.本发明还提供一种止血制品，其包括本发明所述的复合止血粉，或者根据本发明所述的制备方法制得的复合止血粉。
26.发明的效果
27.本发明的复合止血粉止血效果好，具有良好的流动性，方便使用，并且具有促进创面修复和防粘连的功能，解决了现有的止血粉材料功能单一的问题。
28.进一步地，本发明的复合止血粉的制备方法可以使得止血颗粒中的止血部和组织修复部紧密结合，不容易发生分层或剥离，而且制备过程中不引入有毒有害物质，产品的安全性和生物相容性好。另外，本发明的制备方法步骤较为简便，可操作性好，大大缩短了制粉的时间，产生的热量低，可以防止材料发生热降解，而且产品的收率高，适合大批量生产。
附图说明
29.图1示出了本发明复合止血粉中一个止血颗粒的结构示意图。
具体实施方式
30.以下，针对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。需要说明的是：
31.本说明书中，使用“数值a～数值b”表示的数值范围是指包含端点数值a、b的范围。
32.本说明书中，如没有特殊声明，则“多”、“多种”、“多个”等中的“多”表示2或以上的数值。
33.本说明书中，所述“基本上”、“大体上”或“实质上”表示于相关的完美标准或理论标准相比，误差在5％以下，或3％以下或1％以下。
34.本说明书中，如没有特别说明，则“％”均表示质量百分含量。
35.本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
36.本说明书中，“任选的”或“任选地”是指接下来描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括该事件发生的情况和该事件不发生的情况。
37.本说明书中，所提及的“一些具体/优选的实施方案”、“另一些具体/优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
38.《第一方面》
39.本发明的第一方面提供了一种复合止血粉，所述复合止血粉包括粒径不大于500μm的止血颗粒，其中，
40.所述止血颗粒源自于纤维材料，所述纤维材料包括亲水性纤维材料；并且
41.所述止血颗粒具有组织修复部和止血部，所述组织修复部的纤维材料和止血部的纤维材料不同。
42.本发明的复合止血粉是多功能的可吸收复合止血粉，粒径合适，且流动性好，止血效果佳。复合止血粉中不含有毒有害物质，既能够起到术中止血，还具有优异的术后促进组织或伤口的修复效果和防粘连效果。
43.如图1所示，本发明的所述复合止血粉包括止血颗粒。从图1中可以看出，所述止血
颗粒具有组织修复部和止血部。其中，本发明的止血颗粒的表面和/或内部的亲水性纤维材料已经融合为一体，即纤维与纤维之间不再有分界限，单根纤维的纤维轮廓消失。具体地，在本发明中，所述复合止血粉可以包含多个止血颗粒。本发明的止血颗粒的表面相对于现有技术中的止血颗粒的表面更加平整，仅有一些止血颗粒由于切割、研磨等操作引起的不规整结构。
44.具体地，在本发明中，本发明的复合止血粉可以包含有多个止血颗粒，所述复合止血粉可以由多个止血颗粒堆积而成，且所述止血颗粒与所述止血颗粒之间可以具有孔隙。
45.本发明的止血颗粒的粒径不大于500μm，具体地，止血颗粒的粒径可以是50μm～500μm，可以是100μm～450μm，可以是150μm～400μm，还可以是200μm～350μm，也可以是250μm～300μm等；合适的粒径分布既有利于止血，同时又能够使产品具有高收率。
46.具体地，在本发明中，以所述复合止血粉的总质量计，粒径为75μm以下的止血颗粒的含量为5～35％，例如：8％、10％、12％、15％、18％、20％、22％、25％、18％、30％等，优选为5～15％。当粒径为75μm以下的止血颗粒的含量低于5％时，400～500μm的颗粒比例会增加，在使用辅助器械时容易堵管；当粒径为75μm以下的止血颗粒的含量大于35％时，止血效果较差。
47.进一步，以所述复合止血粉的总质量计，所述止血颗粒的粒径为100μm～250μm的含量不小于40％，例如：45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％等，优选为60％～80％。当止血粉中止血颗粒的粒径为100μm～250μm的含量小于40％时，粒径为75μm以下的止血颗粒的含量会过多，例如大于35％，导致止血效果较差。
48.在一些具体的实施方案中，本发明对组织修复部的纤维原料和止血部的维原料的克重比不作特别限定，可以根据需要进行设置。具体地，所述组织修复部的纤维原料和止血部的纤维原料的克重比可以是1:9～9:1。
49.进一步，在本发明中，所述止血颗粒源自于纤维材料，所述纤维材料优选为亲水性纤维材料。具体地，本发明可以通过对纤维材料制成的纤维层层叠后进行加湿处理并压制成型，再经粉碎后制备得到本发明的止血颗粒。
50.在一些具体的实施方案中，本发明可以通过利用纤维材料制备组织修复层和止血层；将所述组织修复层和止血层进行层叠后，利用溶液对其进行加湿处理后压制成型，得到复合纤维膜；再经粉碎后制备得到本发明的止血颗粒。
51.具体地，所述加湿处理是使纤维材料的加湿量为纤维材料质量的10～60％，优选为20～50％，更优选为30～50％；例如：15％、21％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％等；当所述纤维材料的加湿量为组织修复层和止血层的总质量的10～60％时，能够制备得到本发明的没有纤维丝形态的止血颗粒。当加湿量过低时，压制成型不均匀，密度不均匀；当加湿量过高时，压制时不好成型，容易破碎，密度很难提高。
52.进一步，所述复合止血粉的振实密度不小于0.6g/cm3，优选为0.6～1.0g/cm2；例如：复合止血粉的振实密度可以是0.65g/cm3、0.7g/cm3、0.75g/cm3、0.8g/cm3、0.85g/cm3、0.95g/cm3、1g/cm3、1.05g/cm3等。本发明的可吸收止血粉的振实密度较大，止血效果好。
53.在一些具体的实施方案中，所述复合止血粉的休止角为1～10
°
；优选为2～8
°
，更优选为2～5
°
，例如：3
°
、4
°
、6
°
、7
°
、9
°
等。本发明的可吸收止血粉具有适宜的流动性，既方便医生用喷粉器械在临床上的使用，又有利于在创面上喷洒均匀，具有快速止血效果。
54.在一些具体的实施方案中，本发明的所述止血颗粒中还包括生物活性材料。通过使用生物活性材料进一步促进创面防粘连和愈合等。优选地，所述生物活性材料包括粘性多糖、胶原、生长因子等中的一种或两种以上的组合，具体地，所述粘性多糖可以是透明质酸及其衍生物。
55.进一步，在本发明中，所述组织修复部的纤维材料源自于壳聚糖或其衍生物纤维，海藻酸或其衍生物纤维和蚕丝纤维中的一种或两种以上组合。
56.对于壳聚糖或其衍生物，包括但不限于取代化壳聚糖(例如：羧甲基壳聚糖(又称羧甲基纤维素，cmc)、羟丙基壳聚糖(hpcs))、壳聚糖盐类(例如：壳聚糖盐酸盐、壳聚糖季铵盐、壳聚糖乳酸盐、壳聚糖谷氨酸盐等)、壳聚糖硫酸酯、壳聚糖寡糖、类透明质酸壳聚糖等，以及上述壳聚糖作为接枝原料的共聚物等。
57.对于海藻酸或其衍生物，其可以是海藻酸盐，例如海藻酸钠、海藻酸钾等。
58.对于止血部的纤维材料，本发明不作特别限定，只要其能够制备得到本发明的止血颗粒即可，例如可以是氧化再生纤维或非氧化再生纤维。对于氧化再生纤维的氧化的方式，本发明不作特别限定，可以是本领域常用一些氧化方式，例如：可以通过专利cn106421875b中公开的氧化方法制备得到。其中，对于氧化再生纤维的来源，本发明不作特别限定，可以是使用天然常见纤维进行氧化得到。
59.具体地，所述止血部的纤维材料源自于纤维素类或其衍生物纤维。对于纤维素类及其衍生物纤维，其可以是纤维素纤维、羧基纤维素纤维、或氧化再生纤维素纤维等。对于氧化再生纤维素纤维，可以通过zl201611004985.0的方法制备得到。
60.本发明提供的纤维材料还具有良好的生物相容性，可以快速地被生物体降解吸收。
61.《第二方面》
62.本发明的第二方面提供了根据本发明第一方面所述的复合止血粉的制备方法，其包括以下步骤：
63.利用纤维材料制备组织修复层和止血层；
64.对所述组织修复层和止血层层叠后，利用溶液进行加湿处理，然后进行压制成型，得到复合纤维膜，所述复合纤维膜的厚度为500μm以下；
65.对所述复合纤维膜进行制粉并筛分，得到复合止血粉。
66.本发明的可吸收止血粉的制备方法步骤较为简便，可操作性好，大大缩短了制粉的时间，且产生的热量低，获得的最终产品的收率高，粒径范围可控，适合大批量生产。
67.在一些具体的实施方案中，本发明的组织修复层和止血层可以通过无纺工艺或静电纺丝技术制备得到的，优选组织修复层和止血层均通过无纺工艺制备，这样组织修复层和止血层层叠之后，由于无纺纤维层之间的纤维容易发生搭接和缠绕，从而使得两种纤维膜之间可以紧密结合不容易分层，最终制得的止血颗粒中，止血部和组织修复部紧密结合，不容易发生分层或剥离。具体地，所述无纺工艺包括将纤维原料进行开松，和/或梳理，和/或铺网，和/或剪裁处理，从而得到组织修复层或止血层。
68.在一些具体的实施方案中，通过无纺工艺进行纺制时，先形成纤维网，所述组织修复层或止血层分别不少于1层，例如2层、5层、10层、15层、20层、30层等；多层纤维网堆叠在一起从而形成组织修复层或止血层。本发明的纤维网的克重范围可以为2～30g/m3，例如
5g/m3、10g/m3、12g/m3、15g/m3、18g/m3、20g/m3、22g/m3、25g/m3、28g/m3等。
69.进一步，对所述组织修复层和止血层层叠后，利用溶液进行加湿处理。对于加湿处理的方式，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的一些加湿处理的方式。例如喷雾、浸渍、喷淋等方式。为了使加湿处理更加均匀，且不影响后续工艺，本发明可以使用雾化器等对纤维进行加湿处理。
70.在一些具体的实施方案中，所述加湿处理所使用的溶液为水或者含有生物活性材料的水溶液；优选地，所述生物活性材料包括粘性多糖、胶原、生长因子等中的一种或两种以上的组合，通过使用生物活性材料，可以进一步促进创面防粘连和愈合等，具体地，所述粘性多糖可以是透明质酸及其衍生物。当使用的溶液为含有生物活性材料的水溶液时，可以使止血颗粒中含有生物活性材料。
71.具体地，所述加湿处理中，使加湿量占组织修复层和止血层的总质量的10～60％，优选为20～50％，例如：15％、21％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％等。本发明人发现，使加湿量占组织修复层和止血层的总质量的10～60％时，有利于后续的压实，保证压实后材料密度不低于1g/cm3。当加湿量过低时，压制成型不均匀，密度不均匀，当加湿量过高时，压制时不好成型，容易破碎，密度很难提高。
72.对于压制成型的方式，本发明也不作特别限定，可以是本领域常用的一些方式。在本发明中，优选使用辊压、液压或垂直压的方式对加湿处理后的纤维层进行压制成型，从而获得复合纤维膜。通过压制成型，可以使得所述复合纤维膜的密度不小于1g/cm3，例如：1.1g/cm3、1.2g/cm3、1.3g/cm3、1.4g/cm3、1.5g/cm3、1.6g/cm3、1.8g/cm3、2g/cm3、2.1g/cm3、2.4g/cm3、2.5g/cm3、2.8g/cm3、3g/cm3、3.2g/cm3等。本发明的复合纤维膜的纤维之间连接严密，没有纤维轮廓，且组织修复层和止血层之间贴合紧密，不容易分开。
73.在一些具体的实施方案中，所述压制成型的压力为300～700kg，例如：350kg、400kg、450kg、500kg、550kg、600kg、650kg等；压制成型的时间为2～60min，优选10～50min，例如：5min、10min、15min、20min、25min、30min、35min、40min、45min、50min、55min等。当压力和时间在本技术的范围内时，能够更容易获得密度不小于1g/cm3，且纤维之间连接严密，没有纤维轮廓的复合纤维膜。
74.一般而言，进行压制成型后，所述复合纤维膜的含水量已经降低至成型体质量的10～30％。如果复合纤维膜的含量仍然高于30％，则可以对复合纤维膜进行干燥处理。通过干燥处理，进一步将所述复合纤维膜的含水量降低至复合纤维膜质量的10～30％。对于干燥的方式，本发明不作特别限定，可以是本领域常用的干燥方式，例如升温干燥等。
75.进一步，通过对复合纤维膜进行制粉并筛分，从而得到纤维材料。对于制粉工艺，本发明不作特别限定，可以是本领域常用一些制粉工艺，例如：研磨，球磨，剪切等中的一种或两种进行制粉。
76.将制粉后得到的产物再进行筛分，获得多个粒径不大于500μm的止血颗粒，即为本发明的纤维材料。
77.《第三方面》
78.本发明的第三方面提供了一种止血制品，其包括本发明第一方面所述的复合止血粉，或者根据本发明第二方面所述制备方法制得的复合止血粉。
79.具体地，本发明的止血制品可以是止血封堵制品。本发明的止血制品可用于在组
织渗血时的止血和组织缺损的填充修复，和/或实质性脏器渗血止血和封堵修复。在应用在腔隙渗血时的止血和修复的情况下，可以借助于辅助配套器械将其应用于腔隙等部位的渗血，或者医生可以根据经验，将本产品与其他市售产品联用，比如止血海绵，止血纱布等产品，从而达到更好的止血效果。
80.另外，本发明的止血制品，由于止血颗粒具有良好的粘附性能，在伤口表面形成粘附能力较好的凝胶，进行良好的物理封堵而实现压迫止血。同时，术后也不会出现创面粘连或愈合不好的问题。
81.实施例
82.下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售获得的常规产品。
83.海藻酸纤维，青岛邦特纤维有限公司；壳聚糖纤维，山东荣宜达纤维有限公司；氧化再生纤维素纤维，公司自发研制(根据专利号zl201611004985.0的方法制备得到，在此不再赘述)
84.实施例1
85.首先采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在10g/m2，作为止血层。然后采用羧甲基壳聚糖纤维以及海藻酸钠纤维，其中羧甲基壳聚糖纤维和海藻酸钠纤维的质量比为1：1，通过无纺制备出多层含有羧甲基壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维的层，每层克重在15g/m2，作为组织修复层。然后把2层止血层和2层组织修复层叠在一起，通过超声雾化进行加湿处理，使得加湿量达到25％。然后通过压片，压力500kg，压迫时间30min后获得厚度为350微米，密度为2g/cm3的片材。然后进行通过球磨机制粉，球磨时间60min，转速350转/分钟，及带有500μm筛网的筛分机对粉剂进行筛分，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
86.实施例2
87.首先采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在15g/m2，作为止血层。然后采用羧甲基壳聚糖纤维通过无纺制备出多层羧甲基壳聚糖纤维层，每层克重在10g/m2，作为组织修复层。然后把4层止血层和2层组织修复层叠在一起，通过超声雾化加湿处理，使得加湿量达到50％。然后通过压片，压力500kg，压迫时间30min后获得厚度为400微米，密度为1.5g/cm3的片材。然后进行通过剪切机制粉，剪切速度3000转/分钟，时间10min，同时剪切机带有500μm的筛网，在剪切过程中自动完成筛分过程，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
88.实施例3
89.首先采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在20g/m2，作为止血层。然后采用海藻酸钠纤维通过无纺制备出多层海藻酸钠纤维层，每层克重在20g/m2，作为组织修复层。然后把5层止血层和2层组织修复层叠在一起，通过超声雾化加湿使加湿量达到10％。然后通过压片，压力700kg，压迫时间30min后获得厚度为450微米，密度为3g/cm3的片材。然后进行通过研磨机制粉，研磨时间60min，转速350转/分钟，制粉后采用500μm的筛网进行筛分，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
90.实施例4
91.采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在10g/m2，作为止血层。然后采用蚕丝纤维通过无纺制备出多层蚕丝纤维层，每层克重在5g/m2，作为组织修复层。然后把5层止血层和5层组织修复层叠在一起，通过超声雾化加湿使加湿量达到60％。然后通过压片，压力300kg，压迫时间30min后获得厚度为480微米，密度为2g/cm3的片材。然后进行通过球磨机制粉，球磨时间60min，转速350转/分钟及带有500μm筛网的筛分机对粉剂进行筛分，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
92.对比例1
93.采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在10g/m2，作为止血层。然后把4层止血层叠在一起，通过超声雾化加湿使加湿量达到25％。然后通过压片，压力500kg，压迫时间30min后获得厚度为300微米，密度为1.5g/cm3的片材。然后进行通过球磨机制粉及带有500μm筛网的筛分机对粉剂进行筛分，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
94.对比例2
95.首先采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在10g/m2，作为止血层。然后采用羧甲基壳聚糖纤维以及海藻酸钠纤维，其中羧甲基壳聚糖纤维以及海藻酸钠纤维的质量比为1：1，通过无纺制备出多层含有羧甲基壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维的层，每层克重在15g/m2，作为组织修复层。然后把2层止血层和2层组织修复层叠在一起。然后通过压片，压力500kg，压迫时间30min后获得厚度为350微米，密度为2g/cm3的片材。然后进行通过球磨机制粉，球磨时间60min，转速350转/分钟及带有500μm筛网的筛分机对粉剂进行筛分，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
96.对比例3
97.首先采用氧化再生纤维素，通过无纺制备出多层的氧化再生纤维素层，每层克重在10g/m2，作为止血层。然后采用羧甲基壳聚糖纤维以及海藻酸钠纤维，其中羧甲基壳聚糖纤维以及海藻酸钠纤维的质量比为1：1，通过无纺制备出多层含有羧甲基壳聚糖纤维、海藻酸钠纤维的层，每层克重在15g/m2，作为组织修复层。然后把2层止血层和2层组织修复层叠在一起，通过超声雾化加湿使加湿量达到70％。然后通过压片，压力500kg，压迫时间30min后获得厚度为350微米，密度为2g/cm3的片材。然后进行通过球磨机制粉，球磨时间60min，转速350转/分钟及带有500μm筛网的筛分机对粉剂进行筛分，获得粒径小于500μm的复合止血粉。
98.性能测试
99.1.粒径分布
100.测试方法：粒径分布检测方法按照《中国药典》2015版四部0932粒度和粒度分布手动筛分法测定，称取供试品，置规定号的药筛中(筛下配有密合的接收容器)，筛上加盖。按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。取筛下的颗粒及粉末，称定重量，计算其所占比例(％)，其中，选用的筛网目数分别为32目筛(355μm)60目筛(250μm)150目筛(100μm)和200目筛(75μm)，具体结果如下表1所示。
101.2.振实密度
102.测试方法：按照gb/t 21354-2008粉末产品振实密度测定通用方法进行检测，具体
结果如下表1所示。
103.3.休止角
104.测试方法：休止角按照gb/t 11986-1989表面活性剂粉体和颗粒休止角的测量中的方法进行检测，具体结果如下表1所示。
105.4.止血有效性测试
106.测试方法：采用兔子肝脏渗血模型，剪去腹部兔毛，标准的正中开腹，游离、暴露肝脏；在肝脏相同部位形成10
×
10
×
2mm的伤口；用纱布清理创面，用相同重量的止血产品覆盖创口表面，并在上面覆盖明胶海绵，按压，移除海绵并观察创口渗血情况。记录止血时间，评价止血有效性，具体结果如下表1所示。
107.表1
[0108][0109]
由表1可以看出，本发明实施例1-4的复合止血粉的粒径分布合适，粒径在75μm以下的颗粒含量为5～35质量％，粒径为100μm～250μm的颗粒含量不小于40质量％；振实密度为0.6g/cm3以上，休止角为1
°
～10
°
，流动性良好；并且本发明的复合止血粉的止血时间短，止血效果好。
[0110]
对比例2中未进行加湿处理，粒径在75μm以下的颗粒含量大于35％，导致粒径为100μm～250μm的颗粒含量小于40质量％，并且其制备得到的止血粉产品的振实密度低，流动性差，止血时间过长，止血效果较差。
[0111]
对比例3中加湿处理过度，导致压片效果不佳，片材密度偏低，制粉得到的颗粒振实密度低，小于75μm的颗粒含量过多，导致止血时间长，止血效果差。
[0112]
5.加速老化测试(材料稳定性)
[0113]
把样品放置在烘箱内，设置温度为60℃条件下，分别加速老化0个月，1个月，2个月，3个月，6个月后，分别取样，测试样品的流动性，结果如下表2所示。
[0114]
表2
[0115][0116]
上述测试结果可以看出，本发明的产品休止角较低，在加速老化1-6个月之后，依然保持较低的休止角。由于休止角越小，表示产品的流动性越好，因此，上述测试结果表明本发明的止血粉产品的流动性好，而且稳定性较高。因为如果产品不稳定，在储存或老化过程中止血颗粒会发生破碎或者分解，导致产品的休止角变大，产品流动性下降。
[0117]
6.组织修复/防粘连实验
[0118]
在止血实验时，分别采用对比例1的只有止血效果的氧化纤维素止血粉(对照组)和本发明实施例2的复合的止血粉(实验组)进行止血，止血结束后，关闭创面，术后14天后，进行解剖，肉眼观察创面的粘连和修复情况。结果发现对照组和实验组的止血粉已经完全降解，但是对照组的创面并未完全愈合，仍存在明显的创面，并有少许的粘连，而实验组的创面已完全愈合，修复区颜色正常，并且没有粘连现象。
[0119]
需要说明的是，尽管以具体实例介绍了本发明的技术方案，但本领域技术人员能够理解，本发明应不限于此。
[0120]
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。