一种川芎挥发油痛经贴膏剂及其制备方法和用途

1.本发明属于中药制剂领域，具体涉及一种川芎挥发油痛经贴膏剂及其制备方法和用途。


背景技术：

2.痛经是指妇女正值经期及行经前后出现下腹疼痛，疼痛可辐射到腰骶部，持续几小时甚至几天，可伴有头痛、腹泻、恶心和呕吐等症状，严重影响人们的生活及工作质量。
3.目前，西医常用止痛镇静药、非甾体抗炎药、口服避孕药、钙离子通道阻滞剂和维生素类药治疗痛经，但存在疗效短，毒副作用明显等问题，因此，临床上急需标本兼治、毒副作用小、疗效确切的药物来防治痛经，以保障患者的身体健康。基于中医整体、辩证的医疗实践及中药治疗痛经疗效确切、复发少、副作用小等优点，运用中药防治痛经具有重要意义。
4.中医治疗痛经的制剂是以经方的加减为主，如四物汤、女金片等，大多以口服方式给药，具有起效较慢，口味较差，难以被广泛接受等特点。而现阶段临床对于治疗痛经的经皮给药制剂还较少，因此，研究一种治疗痛经的经皮给药制剂具有重要的现实意义与应用价值。贴膏剂是一种经皮给药制剂，其具有无肝脏的首过效应、避免胃肠道破坏、毒副作用小、药效持久、使用方便等有点。
5.川芎是伞形科植物川芎(ligusticum chuanxiong)的干燥根茎，素有“血中气药”之称，主要功效是活血行气，祛风止痛，可用于治疗胸痹心痛、胸胁刺痛、跌扑肿痛、月经不调、经闭痛经等。川芎挥发油是川芎的主要活性成分之一，具有较强的生理活性，其有行气开郁、活血止痛、祛风燥湿之功效，但尚未见利用川芎挥发油治疗痛经。
6.川芎挥发油由于挥发性较强，不稳定，直接使用含量损失大，需要将其制成制剂。现有技术(文献《川芎挥发油在不同基质中稳定性的考察》)公开了peg400和甘油等是常见的药物基质，被广泛用作各种制剂，但是常温下，川芎挥发油在这些药物基质中保留期仍然很短，稳定性较差，有效成分含量损失快，极大地限制了川芎挥发油的使用。
7.因此，提供一种可以稳定保持川芎挥发油含量的制剂非常重要。


技术实现要素：

8.为了解决上述问题，本发明提供了一种新的川芎挥发油痛经贴膏剂及其制备方法和用途。
9.本发明提供了一种川芎挥发油药膏，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.10～0.20份、黏着剂0.31～0.62份、保湿剂18.46～21.54份、交联剂0.04～0.08份、赋形剂2.62～3.54份、防腐剂4.23～5.38份、水68.64～74.24 份。
10.进一步地，前述的川芎挥发油药膏是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、黏着剂0.31～0.62份、保湿剂18.46～21.54份、交联剂 0.04份、赋形剂2.62～3.54份、防腐剂4.23份、水69.88～74.19份；
11.优选地，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、黏着剂0.31份、保湿剂18.46～21.54份、交联剂0.04份、赋形剂2.62～3.23份、防腐剂4.23份、水70.5～74.19份；
12.更优选地，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、黏着剂0.31份、保湿剂18.46份、交联剂0.04份、赋形剂3.23份、防腐剂 4.23份、水73.58份；
13.或，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、黏着剂 0.31份、保湿剂18.46份、交联剂0.04份、赋形剂2.62份、防腐剂4.23份、水74.19份；
14.或，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、黏着剂 0.31份、保湿剂21.54份、交联剂0.04份、赋形剂3.23份、防腐剂4.23份、水70.5份。
15.进一步地，所述黏着剂为卡波姆、聚维酮k30、聚丙烯酸钠、琼脂、明胶和羧甲基纤维素钠中任意一种或几种的组合；和/或，所述保湿剂为甘油、聚乙二醇400和d
‑
山梨醇中任意一种或几种的组合；和/或，所述交联剂为氢氧化钠、alcl3、ca(oh)2、cacl2和al2o3中任意一种或几种的组合；和/ 或，所述赋形剂为明胶、微粉硅胶、黄原胶、聚维酮k30和琼脂中一种或任意几种的组合；
16.优选地，所述卡波姆为卡波姆940或卡波姆2020；
17.更优选地，所述黏着剂为卡波姆940；和/或，所述保湿剂为甘油；和/ 或，所述交联剂为氢氧化钠；和/或，所述赋形剂由明胶和琼脂组成；和/或，所述防腐剂为丙二醇；
18.进一步优选地，所述明胶和琼脂的重量配比分别为：明胶2.00～2.62份、琼脂0.62～0.92份；
19.更进一步优选地，所述明胶和琼脂的重量配比分别为：明胶2.00～2.31 份、琼脂0.62～0.92份；
20.更进一步优选地，所述明胶和琼脂的重量配比分别为：明胶2.31份、琼脂0.92份；
21.或，所述明胶和琼脂的重量配比分别为：明胶2.00份、琼脂0.62份。
22.进一步地，前述的川芎挥发油药膏是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、卡波姆940 0.31份、甘油18.46份、氢氧化钠0.04份、明胶2.31份、琼脂0.92份、丙二醇4.23份、水73.58份；
23.或，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、卡波姆 940 0.31份、甘油18.46份、氢氧化钠0.04份、明胶2.00份、琼脂0.62份、丙二醇4.23份、水74.19份；
24.或，它是由如下重量配比的原料制备而成：川芎挥发油0.15份、卡波姆 940 0.31份、甘油21.54份、氢氧化钠0.04份、明胶2.31份、琼脂0.92份、丙二醇4.23份、水70.5份。
25.进一步地，所述川芎挥发油的制备方法如下：
26.取川芎药材粉碎，加水浸泡，使用挥发油提取器提取，收集挥发油，即得；
27.优选地，
28.所述粉碎后得到的粉末过2号筛；
29.和/或，所述水为蒸馏水；
30.和/或，所述提取为加热至沸腾提取；
31.和/或，所述提取时间为8～10小时；
32.和/或，所述收集挥发油后用无水硫酸钠除水；
33.更优选地，所述加水为加8～10倍量(ml/g)的蒸馏水。
34.本发明还提供了一种前述的川芎挥发油药膏的方法，它包括如下步骤：
35.(1)按所述重量份配比称取各原料；
36.(2)将卡波姆、明胶加入水中熔融，得a相；
37.(3)将氢氧化钠加入水中溶解，得b相；
38.(4)将b相加入a相中，搅拌均匀，得c相；
39.(5)将琼脂加入到剩余水中，熔融，得到d相，
40.(6)将c相和d相混匀，加入由川芎挥发油、甘油和丙二醇制备的混合溶液，搅拌均匀，即得。
41.本发明还提供了一种川芎挥发油贴膏剂，它包括具有防渗漏圈的膏药布空白帖和前述的药膏；
42.优选地，所述药膏涂布于防渗漏圈内。
43.本发明还提供了一种制备前述的川芎挥发油贴膏剂的方法，它包括如下步骤：将前述的药膏涂布于膏药布空白帖的防渗漏圈内，烘干，冷却后盖上防黏层，即得；
44.优选地，所述烘干温度为40℃，和/或，所述烘干温度为50～100min。
45.本发明还提供了前述的川芎挥发油药膏以及前述的川芎挥发油贴膏剂在制备治疗痛经的药物中的用途。
46.本发明还提供了川芎挥发油在制备治疗痛经的药物中的用途；
47.优选地，所述川芎挥发油的制备方法如下：
48.取川芎药材粉碎，加水浸泡，使用挥发油提取器提取，收集挥发油，即得；
49.更优选地，
50.所述粉碎后得到的粉末过2号筛；
51.和/或，所述水为蒸馏水；
52.和/或，所述提取为加热至沸腾提取；
53.和/或，所述提取时间为8～10小时；
54.和/或，所述收集挥发油后用无水硫酸钠除水；
55.进一步优选地，所述加水为加8～10倍量(ml/g)的蒸馏水。
56.本发明克服了现有技术中川芎挥发油难以制备成制剂稳定保存的缺点，采用低成本的原料，简单的制备工艺制备得到性能优良的川芎挥发油贴膏剂，该川芎挥发油贴膏剂具有良好的稳定性，在常温高湿环境下稳定性能优良。同时，该贴膏剂质量可控，具有良好的透皮扩散效果，对皮肤无刺激，具有良好的缓解痛经的作用。并且，该贴膏剂用药剂量小，可以克服口服给药的肝脏首过效应，避免药物对胃产生的刺激性，具有良好的应用前景。
57.显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
58.以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
59.图1为本发明川芎挥发油痛经贴膏剂药膏中藁本内酯的累积透皮量结果。
60.图2为本发明川芎挥发油痛经贴膏剂在常温高湿条件下其中藁本内酯含量的变化。
61.图3为添加各保湿剂后凝胶的失水率曲线图。
62.图4为川芎痛经贴药膏的制备工艺图。
具体实施方式
63.如果无特殊声明，本发明具体实施方式中采用的原料均为本领域的常用原料，采用的方法均为本领域的常规方法。
64.实施例1、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂的制备
65.(1)川芎挥发油的制备
66.将2kg干燥川芎药材粉碎后过2号筛，置于圆底烧瓶中，并放入沸石数粒，加入8倍量(ml/g)的蒸馏水，然后连接挥发油提取器，使挥发油提取器上端充满水，并连接回流冷凝管，浸泡过夜；然后置电热套中缓慢加热至沸腾，保持微沸8h。停止加热后，收集挥发油，用无水硫酸钠除水后，得到6g川芎挥发油。
67.(2)贴膏剂的制备
68.各原料用量按照重量份计算：卡波姆940占总原料重量的0.31％、明胶占总原料重量的2.31％、naoh占总原料重量的0.04％、琼脂占总原料重量的 0.92％、川芎挥发油占总原料重量的0.15％、甘油占总原料重量的18.46％、丙二醇占总原料重量的4.23％，余量为水。具体制备方法如下：
69.①
将0.31g卡波姆940和2.31g明胶加入到39.5g水中溶胀完全，40～50℃温度下加热成熔融状，记为a相，备用；
70.②
将0.04gnaoh加入0.5g水溶解，记为b相；再将b相加入a相中，搅拌均匀，40℃保温备用，记为c相；
71.③
将0.92g琼脂加入到33.58g水中，加热沸腾至琼脂完全熔化，熔融状态下保温备用，记为d相；
72.④
将c相和d相混合均匀，在45～50℃下加入由0.15g川芎挥发油、18.46g 甘油和4.23g丙二醇组成的的混合溶液，缓慢搅拌至均匀，制得药膏；
73.⑤
按每贴0.70g的用量趁热将药膏涂布于膏药布空白帖的防渗漏圈内，置于40℃烘箱内烘制50min，取出冷却后，盖上防黏层，即得。
74.其中，所得的川芎挥发油痛经贴膏剂(简称川芎痛经贴)采用铝塑包装袋密闭后置于4℃温度下冷藏保存。
75.实施例2、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂体外经皮释药性评价
76.皮肤对于大多数药物来说是一个难以透过的屏障，许多经皮制剂给药后，由于通透速率和程度较低而达不到治疗要求。藁本内酯作为川芎挥发油中的量大成分，具有缓解子宫平滑肌痉挛作用，是川芎痛经贴的主要药效物质，因此，本实验通过测定藁本内酯的透皮量来反映川芎痛经贴中有效成分的透过情况。
77.(1)实验动物和饲养环境
78.3只sd大鼠(体重200～220g)，试验前大鼠在实验动物房环境中适应 3天时间。实验动物房符合国家规定。选用标准配合饲料，饮水不限制。
79.(2)试验步骤
80.离体大鼠皮肤的制备：将大鼠颈椎脱臼处死，用脱毛剂除去大鼠腹部毛，剥离腹部皮肤，并除去皮下脂肪及结缔组织，用生理盐水冲洗干净，滤纸吸干水分，用锡箔纸包裹，
‑
80℃冰箱冷冻保存备用(不超过一周)，临用前生理盐水解冻。
81.透皮实验：采用药物透皮扩散法，将鼠皮角质层向上，固定于接收室与供给室之间，扩散池面积为0.64cm2，体积为7.5ml，温度为(37
±
0.5)℃，转速为400r
·
min
‑1。接收液为甲醇
‑
生理盐水(v:v＝50:50)。将按照实施例1 方法制备的药膏均匀涂抹于皮肤表面，分别于1，2，3，4，6，8，10，12， 24h取出0.4ml接收液，并加入等量同温度的接收液补足，取出的接收液用 0.22μm微孔滤膜过滤，取续滤液按照高效液相色谱法进行分析，计算单位面积的累积透皮量q。
82.(3)结果评价
83.实验结果表明，24h后，川芎痛经贴药膏中的藁本内酯在大鼠皮肤上的累积透过量为222.89μg/cm2。与以往研究相比(复方根皮素乳膏中藁本内酯 24h后的大鼠皮肤上的累积透过量为52.269μg/cm2)，本实验透皮累积量提高了约4倍，透皮情况较好，具体实验结果见图1。
84.实施例3、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂的质量评价
85.采用常规检查(含膏量，赋形性，黏附性)、藁本内酯含量测定和稳定性研究来综合评价实施例1制备的川芎痛经贴的质量，为后期川芎痛经贴的药效学评价和安全性评价提供参考，为临床应用提供科学依据。
86.(1)含膏量检查
87.参照2015版《中国药典》四部贴膏剂含膏量检查法第二法，测得川芎痛经贴的含膏量为15.73g/100cm2。
88.(2)赋形性检查
89.参照2015版《中国药典》四部贴膏剂项下赋形性试验法，取三批川芎痛经贴样品进行试验，测得膏面无流淌现象，符合药典规定。
90.(3)黏附力检查
91.参照2015版《中国药典》四部贴膏剂项下黏附力测定法第一法，取川芎痛经贴3片，进行黏附力检查，结果显示均能够粘住17号钢球。
92.(4)藁本内酯含量测定
93.藁本内酯是川芎挥发油中量大的成分，具有缓解子宫平滑肌痉挛作用，是川芎痛经贴的主要药效物质，因此，测定川芎痛经贴中藁本内酯含量对于控制川芎痛经贴的质量具有重要意义。
94.本实验参照2015版《中国药典》高效液相色谱法(通则0512)，对川芎痛经贴中藁本内酯的含量进行测定，采用eclipse plus c
18
(100mm
×
4.6mm，3.5 μm)色谱柱，流动相为甲醇
‑
水(v：v＝52:48)，流速1.0ml/min，柱温35℃，进样量10μl，检测波长为320nm，藁本内酯峰保留时间为13.7min，测得藁本内酯含量为477.92μg/贴。
95.(5)稳定性试验
96.温度和湿度是影响制剂稳定性的重要因素，本实验参照2015版《中国药典》稳定性要求对川芎痛经贴进行了高湿(25℃，相对湿度95％
±
5％)试验考察，在试验的第0天，第5
天和第10天分别对样品的外观性状、薄层鉴别和藁本内酯含量测定进行了考察。
97.在高湿(25℃，相对湿度95％
±
5％)条件下，外观性状结果显示(表1)：随时间变化，川芎痛经贴的膏面、颜色、气味等无明显变化；薄层鉴别显示：随时间变化，样品与对照品相比在365nm下同一位置显相同颜色的斑点，样品斑点大小无明显变化；含量测定显示(图2)：随时间变化，藁本内酯含量无明显变化。
98.结果表明：常温高湿环境对本发明制备的川芎痛经贴影响较小，本发明川芎痛经贴在常温高湿环境下具有良好的稳定性。
99.表1.高湿条件下试验结果
[0100][0101]
实施例4、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂的药效性评价
[0102]
为了确定和评价本发明川芎痛经贴是否能够有效缓解痛经，本试验以扭体反应次数和扭体抑制率为指标，考察实施例1川芎痛经贴对戊酸雌二醇和缩宫素所致痛经模型小鼠的镇痛作用。
[0103]
(1)实验动物和饲养环境
[0104]
24只sem级雌性小鼠(体重18～22g)，试验前小鼠在实验动物房环境中适应3天时间。实验动物房符合国家规定。选用标准配合饲料，饮水不限制。
[0105]
(2)试验步骤
[0106]
将24只小鼠随机分成3组，分别为空白对照组(痛经贴基质组，按照实施例1所述方法制备药膏，但是药膏中不加川芎挥发油)、阳性对照组(布洛芬乳膏组)和试验药物组(川芎痛经贴组，按照实施例1制备的川芎痛经贴药膏)，各组小鼠连续灌胃给药戊酸雌二醇10天，0.5mg/kg，每日1次，以提高子宫对缩宫素的敏感性，首日和最后1日剂量加倍。灌胃给药戊酸雌二醇的第5天起，各组分别开始用相应的药物，空白对照组、阳性药组和试验药物组分别于腹部脱毛部位(耻骨联合向上3cm，宽2cm)使用痛经贴基质、布洛芬乳膏和痛经贴药膏，1g/只，每日涂药前用清水擦洗干净腹部脱毛部位，连续给药6天。第11日腹腔注射缩宫素2u/只后，观察30min内小鼠扭体反应次数，并计算扭体抑制率。
[0107]
结果表明：与空白对照组相比，川芎痛经贴药膏能有效减少小鼠的扭体次数，具有良好的缓解痛经症状的作用，具体试验结果见表2。
[0108]
表2.扭体试验结果
[0109][0110]
注：与空白组比较：*表示p<0.05，**表示p<0.001。
[0111]
实施例5、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂的安全性评价
[0112]
为了确定和评价川芎痛经贴是否对皮肤有刺激性作用，本试验取实验例 1制备的痛经贴药膏，在白色新西兰兔上进行了多次皮肤刺激性试验。
[0113]
(1)实验动物和饲养环境
[0114]
4只成年、健康、皮肤无损伤的白色新西兰兔(雌雄各2只)，单笼饲养。试验前新西兰兔在实验动物房环境中适应3天时间。实验动物房符合国家规定。选用标准配合饲料，饮水不限制。
[0115]
(2)多次皮肤刺激性试验步骤
[0116]
a、试验前将兔子背部脊柱两侧被毛减掉，去毛范围各为3cm
×
3cm，涂抹面积2.5cm
×
2.5cm。
[0117]
b、取痛经贴药膏约1g涂抹在一侧皮肤上，另一侧涂抹痛经贴空白基质作为对照，每天涂抹1次，连续涂抹14天。从第二天开始，每次涂抹前剪毛，用纯水清除残留受试物。一小时后观察结果，按表3评分，对照区和试验区同样处理。
[0118]
(3)结果评价
[0119]
计算每天每只动物平均积分，以表4判定皮肤刺激强度。试验结果表明，每天每只动物平均积分为0，说明本痛经贴药膏对皮肤无刺激性，具体试验结果见表5。
[0120]
表3.皮肤刺激反应评分
[0121][0122]
表4.皮肤刺激强度分级
[0123][0124]
表5.皮肤刺激强度结果表
[0125]
[0126][0127]
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
[0128]
试验例1、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂基质种类的筛选研究
[0129]
1、黏着剂的筛选
[0130]
采用ndj
‑
1型旋转粘度计，以黏度为指标，考察质量分数均为0.2％的聚维酮k30、聚丙烯酸钠、琼脂、卡波姆2020、明胶、羧甲基纤维素钠的黏度，结果如表6所示。由表6可知：各黏着剂的黏度均较小。
[0131]
而研究发现卡波姆的黏度可随ph值的变化而变化，ph值为6左右时，卡波姆凝胶的黏度最大，因此，考察不同型号卡波姆(卡波姆940与卡波姆 2020)质量分数为0.2％，ph值为6时的黏度，结果如表7所示。由表7可知：卡波姆940的黏度优于卡波姆2020，因此最佳黏着剂选择卡波姆940。
[0132]
表6.各粘着剂的黏度结果
[0133][0134]
表7.不同型号卡波姆的黏度结果
[0135][0136]
2、保湿剂的筛选
[0137]
以失水率和凝胶外观为指标，比较甘油、聚乙二醇400(peg
‑
400)、 d
‑
山梨醇在添加质量比为25％，温度为55℃时对质量分数为0.2％卡波姆940 凝胶(ph值为6)的保湿能力的影响，并在凝胶失水后进行外观评价。质量分数为0.2％卡波姆940凝胶的制备方法如下：将质量比为0.2％卡波姆在水中充分溶胀后，再加入naoh溶液调节ph至6，然后再加入质量
比为25％的保湿剂，混合均匀。使凝胶失水的方法为：将制作好的凝胶平铺于细胞培养皿中，于55℃烘箱内干燥失水10h，每隔1h取出，冷却后称重，计算失水率。
[0138]
结果如表8、表9和图3所示。结果显示10h后甘油与d
‑
山梨醇的保湿能力较好。在失水后，加入peg
‑
400的凝胶几乎无黏性，加入d
‑
山梨醇的凝胶皱缩开裂，黏性下降，而加入甘油的凝胶在外观与黏性上无明显变化，故最终确定最佳保湿剂为甘油。
[0139]
表8.各组凝胶的失水率结果
[0140][0141]
各时刻失水率(m0为起始总重量，m为容器重量，m
i
为各时刻重量)。
[0142]
表9.各组凝胶失水后的外观评价
[0143][0144]
3、交联剂的筛选
[0145]
以溶液的交联程度和外观为指标，考察交联剂naoh、alcl3、ca(oh)2、 cacl2和al2o3对质量分数为0.2％卡波姆940溶液的影响：将质量分数为 0.026％的交联剂加入质量分数为0.2％卡波姆940溶液中，观察溶液的交联情况，结果如表10所示。结果显示：卡波姆940溶液加入naoh后，溶液会转变为透明凝胶，而加入alcl3、ca(oh)2、cacl2、al2o3后溶液不能转变为凝胶，因此最终确定最佳交联剂为naoh。
[0146]
表10.各组凝胶交联剂筛选表
[0147][0148]
4、赋形剂的筛选
[0149]
以外观、涂布情况和膜残留为指标，比较明胶、微粉硅胶、黄原胶、聚维酮k30和琼脂在凝胶中的赋形能力。凝胶的制备方法如下：在质量分数为 0.2％卡波姆940溶液中，加入质量分数为0.026％的naoh，质量分数为25％的甘油，和质量分数为3％的各种赋形剂，混合均匀。结果如表11所示。
[0150]
结果显示：微粉硅胶和聚维酮k30的加入会导致凝胶无法成型；黄原胶会使基质变软，具有拉伸性，不利于基质的定型，且具有膜残留现象；明胶加入后易于涂布，无膜残留现象，但其熔点较低，基质在30
‑
40℃时容易变软熔化；琼脂加入后无膜残留现象，但需要在100℃下持续加热才能熔化完全，温度下降后会逐渐凝固，使涂布难度增加。考虑到最优赋形剂明胶的熔点较低，加入熔点较高的次优材料琼脂，以调节基质的熔点，因此，最终确定了最佳赋形剂为明胶与琼脂。
[0151]
表11.赋形剂的筛选结果
[0152][0153]
综上所述：黏着剂为卡波姆940，保湿剂为甘油，交联剂为naoh，赋形剂为明胶和琼脂，是制备川芎挥发油痛经贴膏最佳的基质。
[0154]
试验例2、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂基质用量的筛选研究
[0155]
本发明川芎挥发油痛经贴膏剂基质用量的研究
[0156]
采用实施例1制备川芎挥发油痛经贴膏剂的方法，仅改变基质原料卡波姆940、甘油、明胶、琼脂的用量，naoh、川芎挥发油和丙二醇的用量不变，根据其余原料用量的改变而改变水的用量，制备不同基质用量的川芎挥发油痛经贴膏剂。以涂布性、均匀性、追随性、膜残留为评价指标，具体评价标准如表12所示。川芎挥发油痛经贴膏剂不同基质用量的选择如表13所示。各组川芎挥发油痛经贴膏剂各项指标评分和综合评价结果如表14所示。
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由表14可知：第4、9和10组制备得到的川芎挥发油痛经贴膏剂综合评价性能优于其他组，其中第10组最优，即制备川芎挥发油痛经贴膏剂时，卡波姆940重量百分比为0.31％、明胶重量百分比为2.31％、naoh重量百分比为0.04％、琼脂重量百分比为0.92％、甘油重量百分比为18.46％、丙二醇重量百分比为4.23％，川芎挥发油重量百分比为
0.15％，余量为水时，制备得到的备川芎挥发油痛经贴膏剂涂布性、均匀性、追随性、膜残留综合评价最优。
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表12.川芎挥发油痛经贴膏剂评价指标
[0159][0160]
表13.川芎挥发油痛经贴膏剂不同基质用量的选择
[0161][0162][0163]
表14.各组川芎挥发油痛经贴膏剂各项指标评分和综合评价结果
[0164][0165]
试验例3、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂药膏成型工艺的研究
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1、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂药膏基质混合顺序优选研究
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采用实施例1制备川芎挥发油痛经贴膏剂药膏的方法制备，仅改变基质混合顺序，以外观和性状为主要考察指标，筛选药膏基质混合的最佳顺序。
[0168]
研究发现，
①
将所有原料混合后一起加热制备得到的药膏，川芎挥发油在长时间高温下容易挥发，损失较大，其中的有效物质藁本内酯含量显著降低；
②
将卡波姆940、明胶、naoh和琼脂混合后一起加热，冷却后再加入川芎挥发油、甘油、丙二醇组成的混合溶液，缓慢搅拌至均匀制得的药膏时，不易搅拌均匀，得到的药膏均匀性差。
[0169]
经过研究，最终确定最佳的基质混合顺序为：将0.31g卡波姆940与2.31 g明胶于39.5g水中溶胀完全后，40～50℃温度下加热成熔融状，记为a相，备用；将0.04g naoh加入0.5g水溶解，记为b相；再将b相加入a相中，搅拌均匀，40℃保温备用，记为c相；将0.92g琼脂加入到33.58g水中，加热沸腾至琼脂完全熔化，熔融状态下保温备用，记为d相；将c相和d 相混合均匀，在45～50℃下加入由0.15g川芎挥发油、18.46g甘油和4.23g 丙二醇组成的的混合溶液，缓慢搅拌至均匀，制得药膏；具体路线图见图4。
[0170]
2、本发明川芎挥发油痛经贴膏剂干燥时间的优选研究
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采用实施例1制备川芎挥发油痛经贴膏剂的方法制备，仅改变将药膏涂布于空白膏药贴的防漏圈内后的烘干时间，以目视测试(眼睛观察)和感官测试(贴于手臂上感受)为指标，考察烘干温度为40℃时干燥时间对痛经贴成型的影响，结果如表15所示。结果显示：干燥时间为50～60min时痛经贴成型较好，膏面平整，触感适中，确定最佳干燥时间为50～60min。
[0172]
表15.烘制时间对川芎挥发油痛经贴膏剂成型的影响
[0173][0174]
综上，本发明克服了现有技术中川芎挥发油难以制备成制剂稳定保存的缺点，采用低成本的原料，简单的制备工艺制备得到性能优良的川芎挥发油贴膏剂，该川芎挥发油贴膏剂具有良好的稳定性，在常温高湿环境下稳定性能优良。同时，该贴膏剂质量可控，具有良好的透皮扩散效果，对皮肤无刺激，具有良好的缓解痛经的作用。并且，该贴膏剂用药剂量小，可以克服口服给药的肝脏首过效应，避免药物对胃产生的刺激性，具有良好的应用前景。