包含阳离子交换树脂的伤口密封粉末的制作方法

包含阳离子交换树脂的伤口密封粉末
1.相关申请
2.本技术要求于2019年2月13日提交的临时专利申请美国序列no.16/274,406的权益，其内容通过引用的方式并入本文。
技术领域
3.本发明总体上涉及阻止出血的止血伤口密封局部应用(topically
‑
applied，外部或表面应用)粉末，以及制备和使用这样的伤口封闭粉末的方法。


背景技术：

4.止血剂在现有技术中是众所周知的。例如，patterson等的美国专利no.6,187,347(其通过引用的方式以其全文并入本文)公开了一种自由流动的粉末，其通过以下阻止伤口出血：(1)提供基本上无水的高铁酸盐化合物，该化合物将在血液的存在下水合产生fe
+++
以凝结血液和产生氧气；(2)将该化合物施用至伤口达足以阻止血液流动、减少微生物群体和在伤口上形成保护涂层的时间。在一个实施方案中，将阳离子交换材料与高铁酸盐混合以在伤口上提供保护涂层以进行保护。高铁酸盐提供氧以显著降低伤口部位处的细菌、病毒和真菌的水平。高铁酸盐和酸阳离子交换树脂的组合产生这种形式的fe
+++
，其允许铁阳离子与血液以共价方式相互作用以实现凝血和在伤口上产生具有抗微生物性质的保护性痂。
5.除粉末之外的止血剂在现有技术中也是已知的。例如，美国专利no.8,961,479,hen等(其通过引用的方式以其全文并入本文)公开了一种由止血粉末制成的片剂形式，该止血粉末可包括高铁酸钾和阳离子交换树脂(有时称为氢树脂)。粉末被压制形成片剂，用于递送至出血的伤口。与分散的止血粉末的薄层相比，该片剂提高了对出血伤口表面的粘附率，并且允许通过在伤口部位上手动挤压片剂而施加显著更大和更均匀的压力。在由血液或渗出液与片剂的直接接触表面的相互作用形成密封物之后，大量(bulk，本体)的未使用的片剂容易地从密封物处脱层，从而使得更容易清理。如果未从伤口部位取出片剂的未使用的部分，止血敷料的储器则阻止进一步出血。片剂可施用至任何表面取向，并且采用任何可能的形状和厚度。与已知的止血粉末不同，可将片剂施用至竖直表面。
6.在制造patterson公开的伤口密封粉末时，阳离子交换树脂以洗涤的氢形式制备，在约110℃下干燥24小时然后在研磨机中粉末化至约100目尺寸。100目粉末颗粒的直径为149微米(或0.149mm)。
7.局部粉末是可商购的(2018年)伤口密封产品，用于阻止伤口出血。目前的伤口密封粉末由亲水性聚合物(例如以上提及的氢树脂)和高铁酸钾组成。为使用首先清洁伤口并且在恢复出血之后将粉末倒到伤口上，因为为使粉末起作用必须有血液存在。
8.代表制作2018版的的步骤的流程图在图4中示出，并且描述如下。氢树脂可为2％交联的磺化聚苯乙烯树脂的氢形式。氢树脂可以完全不溶、大致(generally)圆形的具有直径约500微米的平均粒度的珠粒获得(就本说明书的目的而言，“直径”和“粒
度”，对于一个或多个颗粒，是同义词)，或替代地，树脂可以平均尺寸为直径80微米至200微米的细得多碎片获得或研磨成平均尺寸为直径80微米至200微米的细得多碎片。
9.氢树脂(可得自purolite corporation of bala cynwyd,pennsylvania的purolite ct122是合适的这样的树脂)最初例如在约100℃至110℃的温度下的烘箱中干燥达平均121/2天，这取决于环境湿度。干燥树脂的目的是达到3％或更小的水分含量，并且典型地约1％的水分含量。在干燥过程期间，由于水分子从树脂中脱水，树脂的粒度典型地会减小。干燥树脂降低树脂传输或交换质子的能力，因此，干燥的树脂通常呈惰性。如果树脂要与其他的干燥的质子受体混合，则必须将树脂干燥至一定程度。
10.高铁酸盐可购买或可通过将氧化铁与氧化剂混合然后加热直到产生高铁酸盐饼来生产。当使用高铁酸盐饼时，典型地手动或用已知机械将饼破碎成较小的块，然后使用刀式研磨机或其他已知的合适装置破碎饼。在典型的情况下，可使用具有2mm筛网的刀式研磨机。该破碎过程得到具有直径2mm或更小的粒度的高铁酸盐。
11.虽然范围为1:3至1:12的重量混合物将足以阻止出血(这取决于具体的应用)，但是局部粉末典型地由高铁酸钾:氢树脂的约1:7重量混合物制成。在一个实施方案中，将高铁酸盐(破碎后)和树脂(干燥后)混合，然后在涡轮磨机(turbo mill)中研磨，所述涡轮磨机是一种转子磨式研磨机，其利用容纳在具有筛网的研磨室中的高速转子，通过与转子和筛网的冲击来减小粒度。粒度通过转子速度和筛网开口尺寸控制。基于未研磨的珠粒的尺寸和研磨筛网中的开口的尺寸，一部分的未研磨的(整个)珠粒将通过研磨过程，并且典型地没有研磨后的筛选过程。
12.涡轮磨机具有向磨机中的连续的进料，以及已经通过控制筛网的颗粒离开磨机的连续的颗粒流。在该实施方案中使用的筛网是1mm筛网并且磨机以20至25kg/hr的生产速度运行以获得局部粉末。在生产之后，将粉末存储在封闭容器(例如塑料桶)中，以防止再水合，直到粉末可被包装在为消费者准备的(consumer
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ready)包装中进行销售。
13.尽管是一种可靠的止血产品，但是使用者已表示需要对该产品进行某些改进。首先，使用者注意到产品的颜色较不理想，经常被描述为看起来“脏”或具有污垢的颜色。该颜色与某些皮肤颜色形成鲜明对比，并且在使用时是显著的。其次，使用者已经注意到，难以实现粘附至有角度的或接近竖直的皮肤表面。粉末容易被施用至水平表面，例如当患者的伤口处于接近水平的位置时。树脂的未研磨的部分(剩余的通常是圆形珠粒)使粉末在完全水平的表面上相对均匀地铺展。然而，当粉末被施用至更竖直的表面(例如患者的面部或颈部区域)或弯曲或不规则的表面(例如患者的手臂)时，粉末的粉末2018版倾向于滚落(roll off)。一些粉末在脱落时被浪费了，并且无法实现与其他颗粒的内聚或与更竖直或圆形的皮肤表面粘附。
14.因此，需要具有一种有效的伤口密封粉末，其呈现出消费者更可接受的颜色并且允许更少的浪费、粉末在身体的更竖直表面上的更多粘附以及粉末的更大内聚性。本发明试图满足那些长期存在的需要。
15.相关技术的前述实例和与其相关的限制旨在说明性的而非排他性的。通过阅读说明书和研究附图，相关技术的其他限制对于本领域技术人员将变得显而易见。


技术实现要素：

16.简而言之，在一个实施方案中，本发明涉及可用作伤口密封粉末的组合物，所述组合物包含基本上由与有效量的不溶性阳离子交换材料组合的基本上无水的高铁酸盐化合物组成的粒状粉末，其中粉末中的颗粒的粒度分布范围为160微米或更小。
17.在另一个实施方案中，本发明涉及伤口密封组合物，所述伤口密封组合物包含基本上由与有效量的不溶性阳离子交换材料组合的基本上无水的高铁酸盐化合物组成的粒状粉末，其中粉末中的大部分颗粒具有小于约48微米的粒度。
18.在另一个实施方案中，本发明涉及伤口密封组合物，所述伤口密封组合物包含基本上由与有效量的不溶性阳离子交换材料组合的基本上无水的高铁酸盐化合物组成的粒状粉末，其中粉末基本上不含有具有158微米或更大的粒度的颗粒
19.在另一个实施方案中，本发明涉及制造用于伤口密封组合物的粒状粉末的方法，其中粉末基本上由与有效量的不溶性阳离子交换材料组合的基本上无水的高铁酸盐化合物组成，其中粉末基本上不含有具有158微米或更大的粒度的颗粒，所述方法包括以下步骤：将不溶性阳离子交换材料干燥至约3％或更小的水分含量；将具有2mm或更小的平均粒度的基本上无水的高铁酸盐化合物与阳离子交换材料以约1比2的高铁酸盐与阳离子交换材料的重量比混合；提供平均粒度小于约70的干燥的阳离子交换材料；将混合的1:2高铁酸盐:阳离子交换材料与具有小于约70微米的平均粒度的干燥的阳离子交换材料共混，以获得高铁酸盐与阳离子交换材料的约1比7重量混合物。
20.在又一个实施方案中，本发明涉及阻止或减少来自具有放血(blood
‑
letting)伤口的患者的伤口的血液流的方法，所述方法包括以下步骤：施用包含基本上由与有效量的不溶性阳离子交换材料组合的基本上无水的高铁酸盐化合物组成的粒状粉末的伤口密封组合物，其中粉末中的大部分颗粒具有小于约48微米的粒度，以及允许在伤口上形成密封物，使得来自伤口的血液流减少。
21.在另一个实施方案中，本发明涉及包含基本上由研磨的不溶性阳离子交换材料组成的粒状粉末的伤口密封组合物，其中粉末中的颗粒的粒度分布范围为160微米或更小。以及，在另一个实施方案中，本发明涉及包含基本上由研磨的不溶性阳离子交换材料组成的粒状粉末的伤口密封组合物，其中粉末中的大部分颗粒具有小于约48微米的粒度。
22.在又一个实施方案中，本发明涉及包含基本上由不溶性阳离子交换材料组成的粒状粉末的伤口密封组合物，其中粉末中的颗粒的粒度分布范围为160微米或更小并且粉末的水分含量为20％或更小。以及，在又一个实施方案中，本发明涉及基本上由研磨的不溶性阳离子交换材料组成的粒状粉末，其中粉末中的大部分颗粒具有小于约48微米的粒度并且粉末的水分含量为20％或更小。
附图说明
23.图1a示出了本发明的粉末颗粒的休止角(angle of repose)。
24.图1b示出了显示图1a的粉末颗粒的放大部分。
25.图2以表格形式示出了本发明的伤口密封粉末(“发明方法(inv.process)”)的粒度分布相对于2018版的(“ws”)和两种测试粉末(测试#1，测试#2)的粒度分布。
26.图3以替代图表形式示出了与图2相同的粒度分布(“bp03 1.0mm”是2018版的“bp03 0.35mm”和“bp03 0.25mm”是测试#1和测试#2，并且“bp08方法”是本发明的伤口密封粉末)。
27.图4以流程图的形式示出了制造2018版的的方法。
28.图5以流程图的形式示出了制造本发明的伤口密封粉末的方法。
具体实施方式
29.现在将详细参考本发明的实施方案，其一个或多个实例在以下阐述。提供每个实例是为了解释本发明，而不是对本发明的限制。事实上，对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明进行各种修改和变化。例如，作为一个实施方案的一部分示出或描述的特征可用于另一实施方案以产生又一实施方案。结合意在示例性和说明性而非限制范围的系统、工具和方法来描述和说明以下实施方案及其方面。在各种实施方案中，上述问题中的一个或多个已被减少或消除，而其他实施方案则针对其他改进。
30.因此，本发明旨在涵盖落入所附权利要求和其等同物的范围内的这样的修改和变化。本发明的其他目的、特征和方面在以下详细说明中公开或从以下详细说明中显而易见。本领域普通技术人员应当理解，本讨论仅是对示例性实施方案的描述，并且不旨在限制本发明的更广泛的方面。
31.应当理解，本文所述的实例和实施方案仅用于说明目的，以及根据其的各种修改或变化将被教导给本领域技术人员，并且将被包括在本技术的精神和范围以及所附权利要求的范围内。另外，本文公开的任何发明或其实施方案的任何要素或限制可与本文公开的任何和/或所有其他要素或限制(单独地或以任何组合)或任何其他发明或其实施方案组合，并且所有这样的组合都包括在本发明的范围内，但不限于此。
32.离子交换树脂典型地被制备为球体，其粒度典型地对于高压液相色谱范围为小于10微米，对于可摄取药物递送树脂为40至250微米，以及对于某些工业应用为300至1200微米。这些尺寸是完全水合的尺寸，因为绝大多数树脂都是在完全水合状态下使用的。如所制造的树脂具有具有高斯分布的平均尺寸(直径)，并且珠粒尺寸的变化是基于制造方法的。然后可通过研磨和/或分级筛选来进一步调整树脂的尺寸，以获得适合应用的合适尺寸。对于药物递送系统，需要具有窄高斯分布的相似尺寸以确保一致递送。对于使用离子交换树脂床的工业液体加工应用，如果尺寸分布太宽，则将影响珠粒堆积和阻碍通过床的流动特性，从而导致跨离子交换树脂柱的高压降。发生压降增加是因为较小的颗粒可被纳入(fit into)较大的颗粒之间的空间，从而阻碍液体流动。
33.当将氢形式的干燥的强酸性阳离子树脂(以下称为sacr
‑
h)应用至血液时，sacr
‑
h漂浮在血液表面上，迅速从血液吸收液体。树脂的孔太小，无法吸收血液固体物或大蛋白质。液体的该迅速吸收，同时排除血液固体物，导致固体堆积在sacr
‑
h下方。这些固体物继续堆积，直到液体不可再通过已经形成的血细胞的屏障转移。如果将这个屏障推到与表面接触，则其会粘附至表面，这是由于干燥的血液的天然胶状性质。如果该表面是出血的伤口，则屏障将粘附至伤口部位并且阻止进一步出血。
34.如果将干燥的(干的)、基本上圆形的sacr
‑
h珠粒倒在出血部位上，则接触血液的
珠粒将粘附至血液，但是另外的珠粒会简单地从伤口部位滚落，特别是如果伤口部位不是水平定位的，而是更竖直的例如站立患者的颈部、胸部或头部区域。在伤口部位位于身体的弯曲部分(例如手臂、手指或脚趾)上的情况下，也会观察到这种情况。在不多次施用的情况下，可粘附至这样的圆形或更竖直定位的皮肤表面的单层珠粒将提供不足的吸收能力和降低的阻止出血的伤口的能力。可需要几个层来从血液吸收足够的液体，以产生足够强度的屏障来阻止伤口出血。
35.发明人已经发现，为了解决在伤口部位处粘附更多粉末的需要，可将树脂研磨至更小的颗粒，使得施用粉末时的休止角，因为颗粒与颗粒之间的摩擦接触面积(即颗粒之间的内聚力)增加而增加。典型地，保留在本发明的粉末中的未研磨的相对圆形珠粒的量在最终粉末中将是5％或更少。这些效果在图1a并且以放大形式在1b中示出。
36.休止角的该增加允许多层粉末保留在出血的伤口上，同时减少在施用期间容易从伤口部位脱落的材料的量。除了休止角的增加之外，增加的棱角还允许产品更好地粘附至更倾斜或弯曲的伤口表面。与目前可用的粉末典型地发现的范围为25
°
至30
°
的休止角相比，用本发明的伤口密封粉末获得的休止角典型地在40
°
至50
°
的范围内。新发明的粉末具有颗粒之间的更好的内聚力，和对患者或伤口部位的更好的粘附性。
37.sacr
‑
h具有负pka(表示强酸)，类似于盐酸的pka。当施用至血液时，一部分的附着至树脂骨架的氢原子被中和，但是树脂骨架上剩余的氢原子具有抗细菌性质。由于堆叠性质，如果全部(whole，整个)珠粒被施用和粘附至伤口上，与由更精细研磨的sacr
‑
h产品产生的紧密间隔的填塞(packing)相比，珠粒之间将有足够大的空间以供细菌侵入。
38.然而，研磨得太细的粉末在施用时可产生小的尘云。另外，如果颗粒太小，它们也可造成肺部吸入问题。为了克服这些特征中的一些，在某些实施方案中，另外的凝结剂或伤口愈合剂可与sacr
‑
h组合。
39.为了满足通过增加颗粒之间的内聚力来增加粉末对所有皮肤表面的粘附性的长期需求，采用具有适当研磨和筛选方法的适当起始材料。筛选出“太低”和“太高”的级分或粒度得到本发明允许的更窄和更低的粒度分布范围，以提供对伤口所需的粘附性。
40.在本发明中，在止血粉末中使用的sacr
‑
h是从供应商购买的，其为球形珠粒，在干燥至水分含量小于约3％(尽管典型的干燥得到约1％或更小的水分含量)之后尺寸范围为150至1000微米。然后将干燥的sacr
‑
h树脂珠粒研磨至合适的粒度分布以分散到伤口上，从而产生良好的粘附性，以减少在施用期间无法粘附至伤口和简单地从皮肤表面脱落的粉末的量。
41.使用满足另一个长期的需求的具有更小粒度分布的sacr
‑
h的另一个益处是所得的粉末的颜色变得更浅。与典型地为深琥珀棕色的2018版的不同，本发明的伤口密封粉末呈现出更浅黄褐色(buff tan)且更接近白种人(caucasian，高加索人)肤色的颜色。该更受欢迎的颜色作为可接受的产品具有重要的营销意义，因为更均匀的浅黄褐色更一致并且不会被认为是“脏棕色”粉末。更精细研磨的粉末的颜色和质地更类似于化妆品材料的颜色和质地。
42.实施例1
43.在该实施例中，与2018版的相比表现出更好的粘附和内聚性质以及更可接受的均匀颜色的伤口密封粉末如图5所示的流程图中所示和如下所述那样而被制
造。
44.可采用的一种氢树脂是可得自purolite corporation of bala cynwyd,pennsylvania的purolite ct122。然而，本领域普通技术人员将理解，可使用氢形式的其他亲水性阳离子树脂。在一个实施方案中采用的特定树脂具有以下粒度分布：1)大于1400微米的最高达10％；2)小于850微米的最高达5％；3)小于425微米的最高达2％，初级粒度范围为850微米至1400微米。
45.最初，树脂例如在静态干燥器例如烘箱中在约100℃至110℃的温度下干燥达平均121/2天。干燥时间的变化可取决于干燥条件，包括但不限于环境湿度。干燥树脂的目标是达到3％或更小的水分含量，并且典型地约1％的水分含量，该干燥过程将树脂从活跃的质子交换状态转变为相对不活跃的质子交换状态，直到被再水合。在干燥过程期间，由于水分子从树脂中脱水，树脂的粒度典型地会减小。
46.高铁酸盐可被购买或可通过将氧化铁与氧化剂蒸煮然后加热直到产生高铁酸盐饼来生产。当使用高铁酸盐饼时，典型地手动或用已知机械将饼破碎成较小的块，然后使用刀式研磨机或其他已知的合适装置破碎饼。在典型的情况下，可使用具有2mm筛网的刀式研磨机。该破碎过程得到具有直径2mm或更小的粒度的高铁酸盐。
47.粉末混合过程中的第一步是将筛选的高铁酸盐(2mm筛网)与干燥的树脂以1:2高铁酸盐:氢树脂的比率混合。然后可使该混合物经历使用0.25mm筛网以例如20至25kg/hr的生产速率在涡轮磨机(上述)中的研磨以获得中间产品。
48.下一步是在磨碎机磨机(attritor mill)中以例如20至25kg/hr的生产速率单独研磨干燥的氢树脂。与涡轮磨机不同，磨碎机磨机是一种搅拌球磨机，其使用由旋转搅动臂搅动的较大的硬不锈钢球(例如，直径9
–
10mm)，以粉碎更小和更软的材料。研磨作用是由不锈钢球、搅动臂和研磨罐的侧面的冲击引起的。粒度通过搅动臂速度、研磨介质的尺寸和研磨时间来控制。在一个特定的实施方案中，磨碎机磨机用于将干燥的氢树脂研磨至约40微米的平均粒度(但本领域普通技术人员将理解，最高达70微米的平均粒度将适合于本发明)。
49.然后将该40微米尺寸的干燥的树脂与1:2高铁酸盐:氢树脂混合物共混，以获得高铁酸盐:氢树脂的约1:7重量混合物(虽然范围为1:3至1:12的重量混合物将足以阻止出血(这取决于具体的应用))。在共混之后，将粉末存储在封闭容器(例如塑料桶)中，以防止再水合，直到粉末可被包装在用于销售的为消费者准备的包装中。
50.图2(表格形式)示出了本发明的伤口密封粉末(“发明方法(inv.process)”)的粒度分布相对于2018版的(“ws”)和两种测试粉末(测试#1，测试#2)的粒度分布。同样地，图3(图表形式)示出了与图2相同的粒度分布(“bp03 1.0mm”是2018版的“bp03 0.35mm”和“bp03 0.25mm”是测试#1和测试#2)，并且“bp08方法”是本发明的伤口密封粉末。
51.如图2所示，由高铁酸盐和树脂混合物组成的伤口密封粉末(包括2018年及之前存在的以及两种尚未上市且迄今为止尚未公开的测试伤口密封粉末)当采用1.0mm筛网时显示范围为约100微米至约700微米的粒度分布(2018版)；当采用0.35mm筛网时显示约60微米至约700微米的粒度分布(测试#1)；和当采用0.25mm筛网时
显示约60微米至约200
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300微米的粒度分布(测试#2)。相比之下，本发明的粉末和方法得到范围为约2微米至158微米的粒度分布。
52.在用1.0mm筛网(2018版)或0.35筛网(测试#1)筛选的伤口密封粉末中，大多数颗粒(约65％)具有大于约158微米的粒度；以及用0.25mm筛网(测试#2)筛选，大多数颗粒(约80％)具有大于约98微米的粒度。相比之下，本发明的伤口密封粉末基本上没有大于约158微米的粒度(0.3％)，并且只有少数(3.9％)的大于约98微米的颗粒。出于本说明书的目的，“基本上没有......粒度”意指10％或更少的颗粒具有所述直径。
53.在进一步比较中，所分析的伤口密封粉末均不具有小于约48微米的粒度，但是本发明的伤口密封粉末具有绝大多数(83.3％)的尺寸小于48微米的颗粒。
54.如图3所示，用1.0mm(2018版)和0.35mm(测试#1)筛网筛选的所测试的伤口密封粉末的中值粒度为约190微米，而用0.25mm(测试#2)筛网筛选的那些的中值粒度为约110微米。相比之下，本发明的伤口密封粉末的中值粒度为约55微米。
55.产品的比较堆积密度对于2018版的局部粉末为约0.75g/cc，而对于本发明的伤口密封组合物为约0.60g/cc。
56.预料不到的结果
57.当以与2018版的局部粉末相同的方式施用至伤口时，发现本发明的伤口密封粉末表现出若干预料不到的结果。
58.首先，由于较小颗粒的迁移活性，本领域的普通技术人员会预料更细的研磨粉末。然而，在医院环境中的最终使用者测试期间，发现更细研磨的本发明的粉末比2018版的更整洁(less messy)。
59.其次，粉末的颜色更浅并且对医院工作人员更有吸引力。新的本发明的粉末看起来更像化妆品，而不是污垢。
60.还预料不到地发现，本发明的更均匀和更细研磨的粉末，当压制成片剂时，表现出由大气吸收的水分引起的劣化率的降低。由用于制造2018版的的粉末制成的片剂会劣化至这样的程度：如果暴露至典型的大气条件，其将不可被合适地处理和包装。
61.第三，与2018版的的较大粉末颗粒相比，本发明的更均匀研磨的颗粒以更相似的速率膨胀，因此预料不到地将粉末保持在血管导管部位上更好和更长的位置。
62.新发明的粉末的另一个预料不到的结果是，当粉末被压制成片剂时，颗粒块(mass)的整体本体(bulk)膨胀的减少产生了具有更高结构完整性的片剂，因为它从周围空气吸收水分。干燥的材料会从周围空气吸收水分并且膨胀。用更细的粉末产生的片剂(几乎没有球形颗粒)外观更均匀，并且在相同的压制力下得到的片剂比用2018粉末产生的片剂更硬。
63.除了片剂更硬和强度更高之外，还可将片剂制造得更薄。这种高度的降低将降低压制的片剂在患者体内产生压疮的可能性。2018粉末的最小高度限制比新发明的粉末更厚，因为圆形颗粒的数量不会紧密互锁(interlock)。即使新发明的粉末片剂紧密地互锁，并且在空气中缺少膨胀，片剂在施用至体液时仍会脱层。在空气中和在施加至体液时的膨胀特性的差异是由于片剂内的相对膨胀的差异。
64.另外，在粉末和伤口之间产生的干燥的血液屏障也减少了伤口和所添加的影响产品的最终颜色的任何颜料(包括伤口愈合时的夹带)之间的相互作用。这些和其他预料不到的结果证明了当前要求保护的伤口密封粉末的可专利性。
65.最后，应当理解，上述研磨和成型过程可用于形成仅由氢树脂(不含高铁酸盐或颜料)组成的伤口密封粉末，并且没有3％水分水平限制，如美国专利申请序列no.14/147,143中所述，该申请通过引用的方式以其全文并入本文。
66.在本说明书中引用的所有参考文献，包括但不限于所有论文、出版物、专利、专利申请、临时专利申请、演示文稿、文本、报告、手稿、小册子、书籍、互联网帖子、期刊文章和/或期刊在此均通过引用的方式以其全文(包括所有图和表)并入本说明书，只要它们与本说明书的明确教导不矛盾。本文对参考文献的讨论仅旨在总结其作者所作的断言，并不承认任何参考文献构成现有技术。申请人保留质疑所引用的参考文献的准确性和相关性的权利。
67.本领域的普通技术人员可在不脱离本发明的精神和范围的情况下实践对本发明的这些和其他修改和变化，本发明的精神和范围更具体地在所附权利要求中阐述。另外，应当理解，各个实施方案的方面可全部地或部分地互换。此外，本领域普通技术人员将理解，前述描述仅作为实例，并且不旨在限制在这样的所附权利要求中进一步描述的本发明。因此，所附权利要求的精神和范围不应限于其中包含的版本的描述。