包含淀粉酶可切割接头的前列腺特异性膜抗原(PSMA)配体

包含淀粉酶可切割接头的前列腺特异性膜抗原(psma)配体
技术领域
1.本发明一般地涉及放射性药物领域及其在核医学中作为示踪剂、显像剂以及用于治疗表达psma的癌症、特别是前列腺癌及其转移的各种疾病状态中的用途。


背景技术：

2.前列腺癌(pca)是美国和欧洲人群中的主要癌症。西半球至少有100至200万男性患有前列腺癌，据估计，这种疾病将在55至85岁的男性中发生六分之一。每年美国有超过300000例新确诊的前列腺癌病例。该疾病的死亡率仅次于肺癌。目前，具有高分辨率解剖结构的成像方法，例如计算机断层扫描(ct)、磁共振(mr)成像和超声在前列腺癌的临床成像中占主导地位。目前，全球估计每年有20亿美元用于手术、放射、药物治疗和微创治疗。然而，目前没有针对复发性、转移性、雄激素非依赖性前列腺癌的有效疗法。
3.目前临床上正在研究各种实验性低分子量pca显像剂，包括放射性标记的胆碱类似物[
18
f]氟二氢睾酮([
18
f]fdht)、抗1
‑
氨基
‑3‑
[
18
f]氟环丁基
‑1‑
羧酸(抗[
18
f]f
‑
facbc、[
11
c]乙酸盐和1
‑
(2
‑
脱氧
‑2‑
[
18
f]氟
‑
l
‑
阿拉伯呋喃糖基)
‑5‑
甲基脲嘧啶(
‑
[
18
f]fmau)(scher,b等人,eur j nucl med mol imaging 2007,34,45
‑
53；rinnab,l等人,bju int 2007,100,786,793；reske,s.n.等人,j nucl med 2006,47,1249
‑
1254；zophel,k.；kotzerke,j.eur j nucl med mol imaging 2004,31,756
‑
759；vees,h.等人,bju int 2007,99,1415
‑
1420；larson,s.m.等人,j nucl med 2004,45,366
‑
373；schuster,d.m.等人,j nucl med 2007,48,56
‑
63；tehrani,o.s.等人,j nucl med 2007,48,1436
‑
1441)。每种都通过不同的机制起作用，并且具有某些优点，例如尿中[
11
c]胆碱的排泄量低，以及具有某些缺点，例如正电子发射放射性核素的物理半衰期短。
[0004]
众所周知，肿瘤可表达与其恶性表型相关的独特蛋白质，或者可比正常细胞过表达更多数量的正常成分的蛋白质。肿瘤细胞表面不同蛋白质的表达提供了通过探测肿瘤的表型特征和生化组成与活性来诊断与表征疾病的机会。选择性结合特定肿瘤细胞表面蛋白的放射性分子为在非侵入性条件下成像和治疗肿瘤提供了有吸引力的途径。有前景的新系列低分子量显像剂靶向前列腺特异性膜抗原(psma)(mease r.c.等人,clin cancer res.2008,14,3036
‑
3043；foss,c.a.等人,clin cancer res 2005,11,4022
‑
4028；pomper,m.g.等人,mol imaging 2002,1,96
‑
101；zhou,j.等人,nat rev drug discov 2005,4,015
‑
1026；wo 2013/022797)。
[0005]
psma是跨膜、含750个氨基酸的ii型糖蛋白，在pca表面上有丰富并且受限的表达，特别是在不依赖雄性激素的晚期和转移性疾病中(schulke,n.等人,proc natl acad sci usa 2003,100,12590
‑
12595)。后者很重要，因为随着时间的推移几乎所有的pca都变得不依赖于雄激素。psma具有治疗有前景的目标的标准(schulke,n.等人,proc.natl.acad.sci.u s a 2003,100,12590
‑
12595)。psma基因位于11号染色体的短臂上，同时作为叶酸水解酶和神经肽酶发挥作用。它具有相当于谷氨酸羧肽酶ii(gcpii)(其称为“大脑psma”)的神经肽酶功能，并且可通过将v
‑
乙酰天冬氨酰谷氨酸(naag)裂解为n
‑
乙酰天冬氨酸(naa)和谷氨酸来调节谷氨酸能传递(nan,f.等人,j med chem 2000,43,772
‑
774)。每个癌细胞有最多106个psma分子，这进一步表明它是使用基于放射性核素的技术进行成像和治疗的理想靶点(tasch,j.等人,crit rev immunol 2001,21,249
‑
261)。
[0006]
抗psma单克隆抗体(mab)7e11的放射免疫偶联物(称为扫描)目前正用于诊断前列腺癌的转移和复发。然而，该试剂倾向于产生难以解释的图像(lange,p.h.prostascint scan for staging prostate cancer.urology 2001,57,402
‑
406；haseman,m.k.等人,cancer biother radiopharm 2000,15,131
‑
140；rosenthal,s.a.等人,tech urol 2001,7,27
‑
37)。最近，已开发出与psma细胞外结构域结合的单克隆抗体，其已被放射性标记并且显示在动物的psma阳性前列腺肿瘤模型中积累。然而，单克隆抗体在实体瘤中的低渗透性限制使用单克隆抗体的诊断和肿瘤检测。
[0007]
用放射性药物选择性靶向癌细胞，无论是用于成像还是治疗目的都具有挑战性。已知多种放射性核素可用于放射成像或癌症放射治疗，包括
111
in、
90
y、
68
ga、
177
lu、
99m
tc、
123
i和
131
i。最近已表明，一些含有谷氨酸
‑
脲
‑
谷氨酸(gug)或谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸(gul)识别元件的化合物与放射性核素
‑
配体偶联物相连，对psma表现出高亲和力。
[0008]
在wo 2015/055318中，描述了具有改善的肿瘤靶向性能和药代动力学的新型显像剂。这些化合物包含与癌细胞的细胞膜特异性结合的基序，其中所述基序包括前列腺特异性膜抗原(psma)，即上述谷氨酸
‑
脲
‑
赖氨酸基序。wo 2015/055318中描述的优选分子还包含通过酰胺键与作为螯合剂的dota的羧酸基团结合的接头。这些化合物中的一些已被证明是用于特异性靶向前列腺肿瘤的有希望的药剂。这些化合物用
177
lu(用于治疗目的)或
68
ga(用于诊断目的)标记，并且允许可视化和靶向前列腺癌以用于放射治疗目的。
[0009]
然而，在放射性标记的psma抑制剂的治疗应用中，具有生理学psma表达的器官证明是剂量限制性的，从而使治疗成功率降至最低。特别地，放射性标记的psma抑制剂物质的高肾和唾液腺摄取是显著的，这在治疗应用的情况下会引起相当大的副作用。改善psma抑制剂肾脏吸收的尝试导致开发psma
‑
617[benesova,m.等人,(2016)j med chem 59,1761
‑
75]，一种已在临床上与
177
lu或
225
ac一起用于前列腺癌体内放射治疗的化合物。然而，唾液和泪腺摄取的减少尚未实现，在早期临床工作中仍描述为关键和剂量限制。在225ac
‑
psma
‑
617的首次人体研究中，两名患有极度晚期和终末期疾病的患者表现出完全缓解。在这两个患者中，psa值都低于检测限。伴随着68ga
‑
psma
‑
11的诊断记录证实完全响应。
[0010]
正如上面已经提到的，psma配体在唾液腺和泪腺中的大量积累，这在许多论文中都有描述，导致相当大的副作用。唾液腺和泪腺受到严重并且部分不可逆转的损伤，特别是在使用225ac进行α治疗期间。例如，由此产生的口干代表剂量限制性副作用。
[0011]
因此，仍然需要改善的psma配体，其为表达psma的癌症、特别是前列腺癌的检测、治疗和管理提供有利选择，并且优选对唾液腺和/或泪腺显示较少副作用。


技术实现要素：

[0012]
通过提供具有权利要求特征的实施方案来实现所述目的的解决方案。本发明人发现新的psma结合配体，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达psma的癌症、特别是前列腺癌的各种疾病状态。下面更详细地描述这些化合物：
[0013]
特别地，本发明涉及psma结合配体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述psma结合配体包含寡糖结构单元，所述寡糖结构单元包含可被α
‑
淀粉酶切割的键。
[0014]
通常，该psma结合配体还包含psma结合基序q和螯合剂残基a，其中psma结合基序q和螯合剂残基a优选通过包含寡糖结构单元的至少一个接头l
aq
连接，因此psma结合配体优选具有结构(i)
[0015]
a
‑
l
aq
‑
q。
[0016]
此外，本发明涉及psma结合配体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，psma结合配体具有根据式(ia)的结构
[0017]
a
‑
寡糖结构单元
‑
(as
b
)
q
‑
(as
a
)
p
·
q(ia)
[0018]
其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，a
sa
和a
sb
是氨基酸结构单元，q是0至4的整数、优选0至3、更优选1，并且p是0至3的整数、优选1至3。
[0019]
此外，本发明涉及式(ii)的psma结合配体
[0020][0021]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，a是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
n,n’,n”,n
”’‑
四乙酸(＝dota)、n,n
”‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
n,n”二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝nota)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)戊二酸(nodaga)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(dotaga)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟基甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝pcta)、n
’‑
{5
‑
[乙酰(羟基)氨基]戊基}
‑
n
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基)(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
n
‑
羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(chx
‑
dtpa)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
do3a)、对异硫氰基苄基
‑
dtpa(scn
‑
bz
‑
dtpa)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
dtpa(1b3m)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
dtpa(1m3b)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸基苄基
‑
dtpa(mx
‑
dtpa)，q是0至4的整数，r是1至10的整数、优选2至5，p是0至3的整数、优选1至3，z1是与a的羰基连接的官能部分，并且优选地选自
‑
y7‑
、
‑
y7‑
c(＝y6)
‑
、
‑
c(＝y6)
‑
、
‑
y7‑
c(＝y6)
‑
y8‑
、
‑
c(＝y6)
‑
y8‑
，其中y7选自
‑
nry7‑
、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
、
‑
nh
‑
o
‑
、ch＝n
‑
o
‑
、
‑
o
‑
n＝ch
‑
、
‑
ch＝
n
‑
、
‑
n＝ch
‑
、环酰亚胺例如
‑
琥珀酰亚胺、和环状胺例如y8选自
‑
nry8‑
、
‑
s
‑
、
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
，并且y6选自nry6、o和s，其中r
y6
是h或烷基、优选h，其中r
y7
是h或烷基、优选h，其中r
y8
是h或烷基、优选h，并且接头1和接头2独立地选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基。
[0022]
此外，本发明涉及一种络合物，其包含
[0023]
(a)放射性核素，和
[0024]
(b)如上所述的psma结合配体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0025]
此外，本发明涉及包含如上所述的psma结合配体的药物组合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如上所述的络合物。
[0026]
此外，本发明涉及如上所述的psma结合配体，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，或如上所述的络合物，或如上所述的药物组合物，其用于治疗或预防表达psma的癌症、特别是前列腺癌和/或其转移。
[0027]
psma结合基序：
[0028]
如上所述，根据本发明的psma结合配体优选包含psma结合基序q。
[0029]
优选所述基序具有结构
[0030][0031]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。
[0032]
r1优选h。r2、r3和r4优选co2h。
[0033]
因此结合基序q更优选具有结构：
[0034][0035]
因此，本发明还涉及包含寡糖结构单元的psma结合配体，所述寡糖结构单元包含可被α
‑
淀粉酶切割的键，如上所述，其中该psma结合配体还包含psma结合基序q和螯合剂残基a，并且其中psma结合基序q和螯合剂残基a通过包含寡糖结构单元的至少一个接头l
aq
连接，psma结合配体优选具有结构
[0036][0037]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。
[0038]
此外，本发明涉及具有以下结构的psma结合配体
[0039][0040]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，as
a
和as
b
是氨基酸结构单元，q是0至4的整数、优选0至3，p是0至3的整数，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。
[0041]
螯合剂残基a：
[0042]
如上所述，psma结合配体包含螯合剂残基a和psma结合基序。术语“螯合剂残基a”表示螯合剂已通过合适的官能团连接至psma结合配体的剩余部分。优选地，螯合剂残基与包含寡糖结构单元的至少一个接头l
aq
连接，其中接头l
aq
进而与psma结合基序连接。
[0043]
优选地，a是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
n,n’,n”,n
”’‑
四乙酸(＝dota)、n,n
”‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
n,n
”‑
二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝nota)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)戊二酸(nodaga)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(dotaga)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟基甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝pcta)、n
’‑
{5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]戊基}
‑
n
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基)(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
n
‑
羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(chx
‑
dtpa)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
do3a)、对异硫氰基苄基
‑
dtpa(scn
‑
bz
‑
dtpa)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
dtpa(1b3m)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
dtpa(1m3b)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸基苄基
‑
dtpa(mx
‑
dtpa)。
[0044]
术语“衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基”优选是指上述螯合剂，因此定义的螯合剂已通过合适的官能团连接至psma结合配体的其余部分。优选地，螯合剂残基与包含寡糖结构单元的至少一个接头l
aq
连接，其中接头l
aq
进而与psma结合基序连接。
[0045]
优选地，a是具有选自以下结构的螯合剂残基
[0046][0047]
最优选地，a具有结构
[0048][0049]
因此，本发明还涉及包含寡糖结构单元的psma结合配体，所述寡糖结构单元包含可被α
‑
淀粉酶切割的键，其中该psma结合配体还包含psma结合基序q和螯合剂残基a，并且其中psma结合基序q和螯合剂残基a通过至少一个包含寡糖结构单元的接头l
aq
连接，psma结合配体优选具有结构
[0050][0051]
更优选结构
[0052][0053]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。
[0054]
此外，本发明涉及具有以下结构的psma结合配体
[0055][0056]
更优选结构
[0057][0058]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，as
a
和as
b
是氨基酸结构单元，并且q是0至3的整数，p是0至3的整数，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。
[0059]
氨基酸结构单元as
a
[0060]
优选地，psma结合配体、优选根据结构(i)的psma结合配体的接头l
aq
包含氨基酸结构单元as
a
。术语“氨基酸结构单元as
a”指由至少一个氨基酸、优选1个至3个氨基酸、例如1个、2个或3个氨基酸组成的结构单元，其中本文中的术语氨基酸包括任何氨基酸，包括天然存在和非天然存在的氨基酸，例如α氨基酸、β氨基酸和γ氨基酸，包括所有立体异构体，例如这些氨基酸的对映异构体和非对映异构体。应理解，在结构单元as
a
因此包含例如二肽或三肽的多于一种氨基酸的情况下，结构单元内的每个氨基酸可彼此相同或不同。
[0061]
最优选地，氨基酸结构单元as
a
是α氨基酸。关于手性，l
‑
氨基酸是优选的。
[0062]
优选地，氨基酸结构单元as
a
具有结构
[0063][0064]
其中p是0至3、优选1至3、更优选1，q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基。
[0065]
本发明的上下文中使用的术语“芳基”指任选经取代的5
‑
元和6
‑
元芳香环以及经取代或未经取代的多环芳香族基团(芳基)，例如三环或双环芳基。作为实例，可提及任选经取代的苯基或萘基。多环芳香族基团还可包含非芳香环。
[0066]
本发明上下文中使用的术语“烷基芳基”是指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(烷基
‑
芳基
‑
)。
[0067]
本发明上下文中使用的术语“芳基烷基”是指通过烷基连接的芳基(芳基
‑
烷基
‑
)。
[0068]
本发明上下文中使用的术语“杂芳基”是指任选经取代的5
‑
元和6
‑
元芳香环和经取代或未经取代的多环芳香族基团，例如三环或双环芳基，其在环体系中含有一个或多于
一个、例如1至4个如1个、2个、3个或4个杂原子。如果环体系中存在多于一个杂原子，则存在的至少两个杂原子可以相同或不同。合适的杂芳基对于本领域技术人员是已知的。可提及以下杂芳基残基作为非限制性实例：苯并二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、苯并呋喃基、去氮杂嘌呤基、哒嗪基和吲哚嗪基。
[0069]
本发明上下文中使用的术语“烷基杂芳基”指其中至少一个质子已被烷基替代的杂芳基(烷基
‑
杂芳基
‑
)。
[0070]
本发明上下文中使用的术语“杂芳基烷基”是指通过烷基连接的杂芳基(杂芳基
‑
烷基
‑
)。
[0071]
本发明上下文中的术语“环烷基”指任选经取代的环烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。可提及任选经取代的环己基作为环烷基残基的优选实例。
[0072]
本发明上下文中使用的术语“杂环烷基”指任选经取代的环烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子，例如o、n或s，其中它们可以是单环或多环基团。
[0073]
本发明上下文中使用的术语“经取代的环烷基残基”或“环杂烷基”指环烷基残基或环杂烷基残基，其中至少一个h已被合适的取代基替代。
[0074]
优选地，q1包含选自萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基的残基，更优选q1选自：
[0075][0076]
其中q1最优选
[0077][0078]
氨基酸结构单元as
a
因此优选具有结构
[0079][0080]
其中q1是
[0081][0082]
氨基酸结构单元as
a
的c
‑
末端优选与psma结合基序连接。在这种情况下，psma结合
基序具有结构
[0083][0084]
氨基酸结构单元as
a
的c
‑
末端优选连接至psma结合基序的
‑
nh
‑
基团，从而形成结构单元
[0085][0086]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，并且其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。优选r2、r3和r4是co2h。应理解，优选氨基酸结构单元as
a
因此形成连接上述psma结合基序和螯合剂残基的接头的一部分。
[0087]
因此，本发明还涉及如上文或下文所述的psma结合配体，其包含含有可被α
‑
淀粉酶切割的键的寡糖结构单元，其中该psma结合配体还包含psma结合基序q和螯合剂残基a，并且其中psma结合基序q和螯合剂残基a通过至少一个包含寡糖结构单元的接头l
aq
连接，其中接头l
aq
还包含氨基酸结构单元as
a
，优选具有结构
[0088][0089]
其中q1优选
[0090][0091]
psma结合配体更优选具有结构
[0092][0093]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，并且其中氨基酸结构单元as
a
的c
‑
末端优选连接至psma结合基序的nh基团。
[0094]
此外，本发明涉及如上文或下文所述的psma结合配体，其具有结构
[0095][0096]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，as
a
和as
b
是氨基酸结构单元，并且q是0至3的整数，p是0至3的整数、优选1至3、更优选1，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，并且其中氨基酸结构单元as
a
具有结构
[0097][0098]
其中q1优选
[0099][0100]
氨基酸结构单元as
b
[0101]
上文和下文描述的psma结合配体、优选根据结构(i)的psma结合配体的接头l
aq
还可包含氨基酸结构单元as
b
。术语“氨基酸结构单元as
b”指由至少一个氨基酸、优选1个至3个氨基酸、例如1个、2个或3个氨基酸组成的结构单元，其中术语氨基酸在本文中指包括n
‑
末端(
‑
nh
‑
)和c
‑
末端(
‑
(c＝o)
‑
)的任何化合物，包括任何氨基酸，包括天然存在和非天然存在的氨基酸，例如α氨基酸、β氨基酸、γ氨基酸和δ氨基酸，包括所有立体异构体，例如这些氨基酸的对映异构体和非对映异构体。应理解，在结构单元as
a
包含例如二肽或三肽的多于一种氨基酸的情况下，结构单元内的每个氨基酸可彼此相同或不同。
[0102]
最优选地，氨基酸结构单元as
b
具有结构(b)
[0103][0104]
其中q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，并且其中q是0至4、优选0至3的整数。应理解，在q>1的情况下，每个结构单元中的q2可彼此相同或不同。
[0105]
本发明上下文中使用的术语“芳基”指任选经取代的5
‑
元和6
‑
元芳香环以及经取代或未经取代的多环芳香族基团(芳基)，例如三环或双环芳基(
‑
ar
‑
)。作为实例，可提及任选经取代的苯基或萘基。多环芳香族基团还可包含非芳香环，本发明上下文中的芳基。
[0106]
本发明上下文中使用的术语“烷基芳基”指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(
‑
烷基
‑
芳基
‑
)，其通过烷基连接至
‑
ch2‑
基团并且通过芳基连接至羰基。
[0107]
本发明上下文中使用的术语“芳基烷基”指通过烷基连接至羰基并且通过芳基连接至
‑
ch2‑
基团的芳基(
‑
芳基
‑
烷基
‑
)。
[0108]
术语“杂芳基”(本发明上下文中使用的
‑
杂芳基
‑
，指任选经取代的5
‑
元和6
‑
元芳香环和经取代或未经取代的多环芳香族基团，例如三环或双环芳基，其在环体系中含有一个或多于一个、例如1个至4个，例如1个、2个、3个或4个杂原子。如果多于一个杂原子存在于环体系中，则存在的至少两个杂原子可以相同或不同。合适的杂芳基对于本领域技术人员是已知的。可提及以下杂芳基残基作为非限制性实例：苯并二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基，吡嗪基、哒嗪基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、嘌呤基、苯并呋喃基、去氮杂嘌呤基、哒嗪基和吲哚嗪基。
[0109]
本发明上下文中使用的术语“烷基杂芳基”指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(
‑
烷基
‑
杂芳基
‑
)，其通过烷基连接至
‑
ch2‑
基团并且通过杂芳基连接至羰基。
[0110]
本发明上下文中使用的术语“杂芳基烷基”指通过烷基连接至羰基和通过杂芳基连接至
‑
ch2‑
基团的杂芳基(
‑
芳基
‑
烷基
‑
)。
[0111]
本发明上下文中的术语“环烷基”(
‑
环烷基
‑
)指任选经取代的环状烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。可提及任选经取代的环己基作为环烷基残基的优选实例。
[0112]
本发明上下文中使用的术语“杂环烷基”指任选经取代的环状烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子，例如o、n或s，其中它们可以是单环或多环基团。
[0113]
本发明上下文中使用的术语“经取代的环烷基残基”或“环杂烷基”指环烷基残基或环杂烷基残基，其中至少一个h已被合适的取代基替代。
[0114]
优选地，q2是芳基或环烷基，更优选
[0115][0116]
最优选
[0117]
应理解，q2的任何立体异构体都是可能的并且包括在内。在q2是的情况下，应理解，这包括顺式和反式异构体，其中特别优选反式异构体。
[0118]
整数q是0至4、优选0至3、例如0、1、2或3的整数，最优选q是0或1、更优选1。
[0119]
因此，本发明还涉及如上文或下文所述的psma结合配体，其包含含有可被α
‑
淀粉酶切割的键的寡糖结构单元，其中该psma结合配体还包含psma结合基序q和螯合剂残基a，并且其中psma结合基序q和螯合剂残基a通过至少一个包含寡糖结构单元的接头l
aq
连接，其中接头l
aq
还包含氨基酸结构单元as
b
，其优选具有结构(b)
[0120][0121]
其中q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，并且其中q是0至4的整数、优选1。
[0122]
此外，本发明涉及如上文或下文所述的psma结合配体，其具有结构
[0123][0124]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，其中接头l
aq
包含氨基酸结构单元as
b
，其优选具有结构(b)
[0125][0126]
其中q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，并且其中q是0至4的整数、优选1。
[0127]
此外，本发明涉及具有以下结构的psma结合配体
[0128][0129]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，as
a
和as
b
是氨基酸结构单元，并且q是0至4的整数、优选1，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，并且其中氨基酸结构单元as
b
具有结构(b)
[0130][0131]
其中q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，并且其中q是0至4的整数、优选1，并且其中优选氨基酸结构单元as
a
具有结构
[0132][0133]
其中q1优选
[0134][0135]
其中q2更优选
[0136][0137]
更优选
[0138][0139]
α
‑
淀粉酶
[0140]
α
‑
淀粉酶，ec 3.2.1.1，是本领域技术人员已知的钙金属酶，其将寡糖分解成较小的糖单元。哺乳动物中的α
‑
淀粉酶主要存在于胰腺、唾液腺和唾液中。通常，α
‑
淀粉酶切割1,4
‑
糖苷键、特别是α
‑
1,4
‑
糖苷键。
[0141]
优选地，α
‑
淀粉酶是分泌型α
‑
淀粉酶，更优选在唾液中分泌。同样优选地，α
‑
淀粉酶是哺乳动物α
‑
淀粉酶，更优选人α
‑
淀粉酶，最优选人α
‑
淀粉酶ec3.2.1.1。因此，优选地，α
‑
淀粉酶是唾液中分泌的人α
‑
淀粉酶。
[0142]
寡糖结构单元
[0143]
如上所述，psma结合配体包含寡糖结构单元；该寡糖结构单元优选包含至少一个可被α
‑
淀粉酶、优选被人α
‑
淀粉酶、更优选被人α
‑
淀粉酶ec 3.2.1.1切割的共价键(“可切割键”)，其中所述可切割键的切割分离psma结合基序q和螯合剂残基a，即除去psma结合基序q和螯合剂残基a之间的共价键。如本文所用，术语“可被α
‑
淀粉酶切割”涉及共价键在psma结合配体、优选在寡糖结构单元内可被α
‑
淀粉酶水解的性能。优选地，α
‑
淀粉酶对可断裂键的活性以对应于α
‑
淀粉酶与麦芽七糖苷的活性的至少0.1％、更优选至少1％、还更优选至少10％的速率发生，其在标准测定中，优选在25℃下在含有6mm nacl的20mm磷酸盐缓冲液(ph 6.9)中测量(ragunath et al.(2009),j mol biol384(5):1232)。
[0144]
优选地，psma结合配体包含通过至少一个接头l
aq
连接的psma结合基序q和螯合剂残基a，其中至少一个接头包含寡糖结构单元。因此，在α
‑
淀粉酶切割低聚糖结构单元中存在的键之后，psma结合配体被切割成至少两个片段，其中一个片段包含psma结合基序q，另一个片段包含至少一个螯合剂残基a。因此，优选地，唾液腺中分泌的唾液中的α
‑
淀粉酶活性导致可能潜在结合或结合唾液腺细胞的psma结合基序q失去其与螯合剂残基a的共价结合，然后被冲走并且分泌到唾液中。因此，唾液中的α
‑
淀粉酶活性从唾液腺细胞中除去螯合剂残基a；相应地，由于螯合剂残基a包含放射性核素，因此减少唾液腺细胞的放射暴露。
[0145]
因此，寡糖结构单元优选包含至少一个1,4
‑
糖苷键，更优选一个1,4
‑
糖苷键。更优选地，寡糖结构单元包含至少一个α
‑
1,4
‑
糖苷键，更优选一个α
‑
1,4
‑
糖苷键。更优选地，寡糖结构单元包含2至10个、优选3至6个单糖单元，优选3个单糖单元，其中至少两个、更优选至少三个、最优选所有的单糖单元优选通过如上所述的键连接。因此，优选地，至少两个单糖单元通过1,4
‑
糖苷键、更优选α
‑
1,4
‑
糖苷键、还更优选α
‑
1,4
‑
糖苷键相互连接。更优选地，寡糖结构单元中包含的所有单糖单元通过1,4
‑
糖苷键、更优选α
‑
1,4
‑
糖苷键、还更优选α
‑
1,4
‑
糖苷键与它们各自相邻的一个单糖单元或多个单糖单元连接。
[0146]
存在于寡糖结构单元中的至少两个单糖单元形成单糖单元的连续链，优选如上文所述连接。优选地，psma结合基序q和螯合剂残基a任选地通过另外的官能团或结构单元连接到寡糖结构单元的不同单糖单元，寡糖结构单元优选形成单糖单元的连续链。优选地，
psma结合基序q和螯合剂残基a任选地通过另外的官能团或结构单元连接到寡糖结构单元的不同单糖单元，寡糖结构单元优选形成单糖单元的连续链，其中psma结合基序q连接到末端单糖单元，螯合剂残基a连接到寡糖结构单元链的另一个末端单糖单元。
[0147]
如本文所用，术语“单糖”包括能够形成如本文所述的可断裂键的天然存在的和非天然存在的单糖。优选地，单糖为葡萄糖、更优选d
‑
葡萄糖、更优选d
‑
吡喃葡萄糖。优选地，至少一个、更优选至少两个、还更优选至少三个、甚至更优选至少四个、最优选所有的单糖单元是葡萄糖、更优选d
‑
葡萄糖、更优选d
‑
吡喃葡萄糖。优选地，至少两个、更优选至少三个、甚至更优选至少四个、最优选所有的存在于寡糖结构单元中的葡萄糖单元与它们各自相邻的一个单糖单元或或多个单糖单元连接，如本文上述。优选地，至少两个、更优选至少三个、甚至更优选至少四个、最优选所有的存在于寡糖结构单元中的葡萄糖单元形成葡萄糖单元的连续链，其优选如上文所述连接。优选地，术语单糖包括上述单糖的非天然衍生物，其中包含所述衍生物的psma结合配体仍应具有可被α
‑
淀粉酶水解的活性，如上文所述。
[0148]
优选地，寡糖结构单元包含麦芽三糖部分。如本文所用，术语“麦芽三糖部分”是指包含三个葡萄糖单元或葡萄糖单元的衍生物、例如取代的葡萄糖的寡糖，其中单元适当地相互连接，其中至少两个葡萄糖单元通过一个1,4糖苷键、更优选一个α
‑
1,4糖苷键连接。更优选地，该单元包含至少两个α
‑
1,4糖苷键。优选地，麦芽三糖部分具有选自结构(m1)、(m2)和(m3)的结构：
[0149][0150]
通常，寡糖结构单元具有结构(c)
[0151][0152]
其中z1、z2和z3是官能团，接头1和接头2是连接部分，x1和x2是整数，彼此独立地为0、1或2，优选0或1，更优选两者都是1。
[0153]
官能部分z1:
[0154]
官能部分z1，如果存在，优选在接头1和螯合剂残基a之间或接头1和结构单元
(as
b
)之间，优选在接头1和螯合剂残基a之间形成共价键。
[0155]
原则上对官能团z1的性质没有限制，条件是该基团与a或as
b
、优选a的相应残基形成合适的键。取决于相应螯合剂的官能度，因此适当地选择官能团z1。zl可以是例如官能团，如果存在的话，其选自
‑
y7‑
、
‑
y7‑
c(＝y6)
‑
、
‑
c(＝y6)
‑
、
‑
y7‑
c(＝y6)
‑
y8‑
、
‑
c(＝y6)
‑
y8‑
，其中y7选自
‑
nry7‑
、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
、
‑
nh
‑
o
‑
、
‑
ch＝n
‑
o
‑
、
‑
o
‑
n＝ch
‑
、
‑
ch＝n
‑
、
‑
n＝ch
‑
、环酰亚胺例如
‑
琥珀酰亚胺和环胺例如y8选自
‑
nry8‑
、
‑
s
‑
、
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
，y6选自nry6、o和s，其中ry6是h或烷基、优选h，并且其中ry7是h或烷基、优选h，并且其中ry8是h或烷基、优选h。
[0156]
在z1连接到螯合剂残基a的情况下，并且在a具有选自如下结构的情况下
[0157][0158][0159]
z1优选是与羰基形成稳定键的基团，在这种情况下z1优选选自
‑
nry7‑
、
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
、
‑
nh
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
c(＝o)
‑
和ry7是h或烷基、优选h。
[0160]
更优选z1是
[0161]
官能部分z2
[0162]
功能部分z2，如果存在的话，优选在接头1和寡糖结构单元的末端单糖之一之间形成共价键。
[0163]
原则上对官能团z2的性质没有限制，条件是该基团与相应的单糖形成合适的键。取决于各个单糖的官能度，因此适当地选择官能团z2。例如，z2可例如与单糖的官能团形成半缩醛基团、缩醛基团、醚键、酯键或
‑
o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
基团。合适的连接基团对于本领域技术人员是已知的。优选地，z2与单糖的官能团形成缩醛基团。
[0164]
接头1
[0165]
接头l1是桥接z1和z2的连接部分。一般而言，对于连接部分l1的化学性质没有特别限制，条件是它为新缀合物的预期用途提供合适的化学性质。因此，术语“接头1”是指桥接z1和z2的任何合适的化学部分，并且通常包括例如烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基、烷基杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、环杂烷基g或肽基。本发明中描述的任何连接部分的上下文中使用的术语“烷基”涉及非支链烷基残基、支
链烷基残基、环烷基残基，以及包含一个或多个杂原子或官能团的残基，例如，
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
nh
‑
、
‑
nh
‑
c(＝o)
‑
、
‑
c(＝o)
‑
nh
‑
等。该术语还包括被一个或多个合适的取代基进一步取代的烷基以及烷氧基烷基。
[0166]
本发明中使用的术语“取代的”优选是指在任何位置被一个或多个取代基取代(被相应取代基的质子替代)的基团，优选被1、2、3、4、5或6个取代基取代、更优选被1、2或3个取代基取代。如果存在两个或更多个取代基，则每个取代基可与至少一个其他取代基相同或不同。对于取代基通常没有限制。取代基可选自例如芳基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧基羰氧基、芳氧基羰氧基、羧酸酯、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、膦酸根合、次膦酸根合、氨基、酰基氨基，包括烷基羰基氨基、芳基羰基氨基、氨基甲酰基和脲基、脒基、硝基、亚氨基、巯基、烷硫基、芳硫基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚磺酰基、磺酸酯、氨磺酰基、磺酰氨基、三氟甲基、氰基、叠氮基，环烷基例如环戊基或环己基，杂环烷基例如吗啉基、哌嗪基或哌啶基，烷基芳基、芳基烷基和杂芳基。这种有机残基的优选取代基是例如卤素，如氟、氯、溴或碘、氨基、羟基、羰基、硫醇基、
‑
cooh、和
‑
nh
‑
(c＝nh2)
‑
nh2基团。应理解，在接头1是取代或未取代的烷基的情况下，结构
‑
z1‑
接头1
‑
z2‑
可以例如是源自天然或非天然氨基酸的残基。
[0167]
在下文和上文提及的任何连接部分的上下文中使用的术语“芳基”是指任选取代的5
‑
和6
‑
元芳环，以及取代或未取代的多环芳族基团(芳基)，例如三环或双环芳基(
‑
ar
‑
)，它们将各自的官能团彼此连接。作为实例，可提及任选取代的苯基或萘基。多环芳族基团还可包含非芳族环，本发明的上下文中的芳基。
[0168]
本发明中描述的任何连接部分的上下文中使用的术语“烯基”是指具有至少一个双键的不饱和烷基。该术语还包括被一个或多个合适的取代基取代的烯基。
[0169]
本发明中描述的任何连接部分的上下文中使用的术语“炔基”是指具有至少一个三键的不饱和烷基。该术语还包括被一个或多个合适的取代基取代的炔基。
[0170]
在下文和上文提及的连接部分的上下文中，术语“烷基芳基”是指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(
‑
烷基
‑
芳基
‑
)并且其在一侧通过烷基和在另一侧通过芳基连接。
[0171]
在下文和上文提及的连接部分的上下文中，术语“芳基烷基”是指在一侧通过芳基和在另一侧通过烷基连接的基团(
‑
芳基
‑
烷基
‑
)。
[0172]
在下文和上文提到的连接部分的上下文中，术语“烷基芳基烷基”是指在两侧通过烷基连接的基团，其中烷基将两个烷基残基彼此连接。
[0173]
本发明描述的任何连接部分的上下文中使用的术语“杂芳基”(
‑
杂芳基
‑
)是指任选取代的5
‑
和6
‑
元芳环以及取代或未取代的多环芳基，例如三环或双环芳基，在环体系中含有一个或多个、例如1至4个、例如1、2、3或4个杂原子。如果环体系中存在多于一个杂原子，则存在的至少两个杂原子可相同或不同。合适的杂芳基对于本领域技术人员是已知的。作为非限制性实例，可提及以下杂芳基残基：苯并二唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基，吡唑基、唑基、异唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、亚甲基二氧苯基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基基、嘌呤基、苯并呋喃基、脱氮杂嘌呤基、哒嗪基和吲哚嗪基。
[0174]
本发明中描述的任何连接部分的上下文中使用的术语“烷基杂芳基”是指其中至少一个质子已被烷基替代的芳基(
‑
烷基
‑
杂芳基
‑
)，并且其在一侧通过烷基和在另一侧通过杂芳基连接。
[0175]
本发明上下文中使用的术语“杂芳基烷基”是指杂芳基，并且其一侧通过杂芳基和另一侧通过芳基连接(
‑
杂芳基
‑
烷基
‑
)。
[0176]
本发明的上下文中的术语“环烷基”(
‑
环烷基
‑
)是指任选取代的环烷基残基，其中它们可以是单环或多环基团。
[0177]
本发明上下文中使用的术语“杂环烷基”是指任选取代的环烷基残基，其在环中具有至少一个杂原子，例如o、n或s，它们可以是单环或多环基团。
[0178]
本发明的上下文中使用的术语“肽基团”或“肽结构”是指结构单元，其中部分
‑
z1
‑
接头1
‑
z2
‑
包含氨基酸结构单元或由氨基酸结构单元组成，接头1因此在其主链中包含
‑
nh
‑
c(＝o)
‑
键。
[0179]
优选地，在这种情况下，结构单元
–
z1
‑
接头1
‑
z2包含具有以下结构的结构单元或由具有以下结构的结构单元组成
[0180]
‑
((x
z1
)
nz1
(x
z2
)
nz2
)
nz
‑
[0181]
其中x
z1
和x
z2
彼此独立地是氨基酸、优选带电荷的氨基酸，并且nz为0至9，nz1和nz2彼此独立地是0至3的整数。
[0182]
根据第一个优选实施方案，结构单元
–
z1
‑
接头1
‑
z2具有以下结构或由以下结构组成
‑
((x
z1
)
nz1
(x
z2
)
nz2
)
nz
‑
，官能团z1是结构单元
‑
((x
z1
)
nz1
(x
z2
)
nz2
)
nz
‑
的n
‑
末端与螯合剂残基a或结构单元(as
b
)、优选a反应衍生的官能团，并且官能团z2是源自肽结构单元c
‑
末端并且在该结构单元与低聚糖反应时形成的官能团，优选
‑
(c＝o
‑
)
‑
基团或缩醛基团与糖、优选相邻单糖的两个oh基团形成的基团。
[0183]
根据第二个优选实施方案，接头1可包括结构单元
‑
((x
z1
)
nz1
(x
z2
)
nz2
)
nz
‑
，其中该结构单元可通过接头
z1
连接至z1和/或通过接头
z2
连接至z2，因此z1
‑
接头1
‑
z2可具有结构z1
‑
(接头
z1
)
a
‑
((x
z1
)
nz1
(x
z2
)
nz2
)
nz
‑
(接头
z2
)
aa
‑
z2，其中a和aa彼此独立地为0或1，并且其中接头
z1
优选选自烷基
‑
(c＝o)
‑
、烯基
‑
(c＝o)
‑
、炔基
‑
(c＝o)
‑
、烷基芳基
‑
(c＝o)
‑
、芳基烷基
‑
(c＝o)
‑
、芳基
‑
(c＝o)
‑
、烷基芳基烷基
–
(c＝o)
‑
、杂芳基
‑
(c＝o)
‑
、烷基杂芳基
‑
(c＝o)
‑
、烷基杂烷基
‑
(c＝o)
‑
、杂芳基烷基
‑
(c＝o)
‑
、环烷基
‑
(c＝o)
‑
和环杂烷基
‑
(c＝o)
‑
，并且其中接头
z2
优选选自
‑
nh
‑
烷基、nh
‑
烯基、
‑
nh
‑
炔基、
‑
nh
‑
烷基芳基、
‑
nh
‑
芳基烷基、
‑
nh
‑
芳基、
‑
nh
‑
烷基芳基烷基、
‑
nh
‑
杂芳基、
‑
nh
‑
烷基杂芳基、
‑
nh
‑
烷基杂烷基、
‑
nh
‑
杂芳基烷基、
‑
nh
‑
环烷基和
‑
nh
‑
环杂烷基。
[0184]
本发明的上下文中使用的术语“带电荷的氨基酸”是指包含侧链的氨基酸，该侧链在生理ph的水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)。应理解，该术语包括天然存在和非天然存在的带电荷的氨基酸，包括这些氨基酸的所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。最优选地，氨基酸是α氨基酸。关于手性，l
‑
氨基酸是优选的。术语“带负电荷的氨基酸”包括但不限于天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高谷氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)。术语“带正电荷的氨基酸”包括但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸、3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物、n(δ)
‑
甲基
‑
精氨酸(δma)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基
丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸、4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸盐、胍丁胺(cas#:2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基精氨酸。通常，x
z1
和x
z2
彼此独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)、谷氨酸(e)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸、3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物、n(δ)
‑
甲基
‑
精氨酸(δma)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸，4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(cas#:2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基精氨酸。优选地，x
z1
和x
z2
彼此独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸(k)、组氨酸(h)和精氨酸(r)。更优选地，x
z1
和x
z2
中的至少一个是带负电荷的氨基酸，且x
z1
和x
z2
中的至少一个是带正电荷的氨基酸。甚至更优选地，x
z1
和x
z2
中的至少一个是组氨酸(h)并且x
z1
和x
z2
中的至少一个是谷氨酸(e)。甚至更优选地，结构单元
‑
((x
z1
)
nz1
(x
z2
)
nz2
)
nz
‑
具有结构(he)
nz
或(eh)
nz
,优选(eh)
nz
,最优选(eh)3。
[0185]
优选地，接头1是芳基、更优选苯基、更优选通过1,4位连接到官能团z1和z2的苯基，其中z2更优选并且其中z2优选与寡糖的末端单糖部分的两个oh基团形成缩醛基团。
[0186]
根据一个进一步优选的实施方案，接头1包含取代的烷基或与z1和z2一起形成肽结构，如上所述。
[0187]
在接头1包含取代的烷基的情况下，单元z1
‑
接头
‑
z2优选是源自氨基酸的残基。在这种情况下，z1优选
‑
nh
‑
并且z2优选
‑
(c＝o)
‑
或与糖、优选相邻单糖的两个oh基团形成缩醛基团。优选地，在这种情况下，单元z1
‑
接头
‑
z2是源自带电荷的氨基酸的残基。如本文所用的术语“带电荷的氨基酸”是指包含侧链的氨基酸，该侧链在生理ph的水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)。应理解，该术语包括天然存在和非天然存在的带电荷的氨基酸，包括这些氨基酸的所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。最优选地，氨基酸是α氨基酸。关于手性，l
‑
氨基酸是优选的。术语“带负电荷的氨基酸”包括但不限于天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高谷氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)。更优选地，带负电荷的氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸(e)。术语“带正电荷的氨基酸”包括但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸、3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物，n(δ)
‑
甲基精氨酸(δma)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸、4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(cas#:2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基
‑
精氨酸。最优选的带正电荷的氨基酸是赖氨酸(k)、组氨酸(h)或精氨酸(r)。
[0188]
官能部分z3
[0189]
官能部分z3，如果存在的话，优选在接头2和寡糖结构单元的末端单糖之一之间形成共价键。
[0190]
原则上对官能团z3的性质没有限制，条件是该基团与相应的单糖形成合适的键。取决于各个单糖的官能度，因此适当地选择官能团z3。例如，z2可与单糖的官能团形成半缩醛基团、缩醛基团、醚键、酯键或
‑
o
‑
ch2‑
ch(oh)
‑
基团。
[0191]
接头2
[0192]
接头l2是桥接z3和羰基的连接部分，其中羰基优选连接至as
b
或as
a
、优选as
b
的n
‑
末端。通常，对于连接部分l2的化学性质没有特别限制，条件是它为新缀合物的预期用途提供合适的化学性质。因此，术语“接头2”是指桥接z3和羰基的任何合适的化学部分并且通常包括部分例如烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基、烷基杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、环杂烷基或肽基。
[0193]
优选地，接头2为芳基烷基、更优选苯乙基，其中n苯基优选通过1,4位与官能团z3和乙基连接，其中z3优选与寡糖形成醚键。
[0194]
根据在一个进一步优选的实施方案，接头2包含取代的烷基或肽基或结构或由其组成。本发明的上下文中使用的术语“肽结构”是指结构单元，其中部分
‑
z3
‑
接头1
‑
c(＝o)
‑
包含氨基酸结构单元或由氨基酸结构单元组成，接头1因此在其主链中包含
‑
nh
‑
c(＝o)
‑
键。优选地，在这种情况下结构单元
–
z3
‑
接头1
‑
c(＝o)
‑
包含具有结构
‑
((x
z3
)
nz3
(x
z4
)
nz4
)
nzz
‑
的结构单元或由其组成，其x
z3
和x
z4
彼此独立地是氨基酸、优选带电荷的氨基酸，nzz是0至9，并且nz3和nz4彼此独立地是0至3的整数。
[0195]
根据第一优选实施方案，结构单元
‑
z3
‑
接头1
‑
c(＝o)
‑
具有结构
‑
((x
z3
)
nz3
(x
z4
)
nz4
)
nzz
‑
或由其组成。在这种情况下，官能团z3是源自结构单元
‑
((x
z3
)
nz3
(x
z4
)
nz4
)
nzz
‑
的n
‑
末端与寡糖的反应的官能团。
[0196]
根据第二优选实施方案，接头2包含结构单元
‑
((x
z3
)
nz3
(x
z4
)
nz4
)
nzz
‑
，该结构单元可通过接头
z3
连接到z3和/或通过接头
z4
连接到羰基，因此z3
‑
接头1
‑
c(＝o)
‑
可具有结构z3
‑
(接头
z3
)
b
‑
((x
z3
)
nz3
(x
z4
)
nz4
)
nzz
‑
(接头
z4
)
bb
‑
c(＝o)
‑
，其中b和bb彼此独立地是0或1，并且其中接头
z3
是连接部分,优选选自烷基
‑
(c＝o)
‑
、烯基
‑
(c＝o)
‑
、炔基
‑
(c＝o)
‑
、烷基芳基
‑
(c＝o)
‑
、芳基烷基
‑
(c＝o)
‑
、芳基
‑
(c＝o)
‑
、烷基芳基烷基
‑
(c＝o)
‑
、杂芳基
‑
(c＝o)
‑
、烷基杂芳基
‑
(c＝o)
‑
、烷基杂烷基
‑
(c＝o)
‑
、杂芳基烷基
‑
(c＝o)
‑
、环烷基
‑
(c＝o)
‑
和环杂烷基
‑
(c＝o)
‑
，并且其中接头
z4
是连接部分，优选选自nh
‑
烷基、
‑
nh
‑
烯基、
‑
nh
‑
炔基、
‑
nh
‑
烷基芳基、
‑
nh
‑
芳基烷基、
‑
nh
‑
芳基、
‑
nh
‑
烷基芳基烷基、
‑
nh
‑
杂芳基、
‑
nh
‑
烷基杂芳基、
‑
nh
‑
烷基杂烷基、
‑
nh
‑
杂芳基烷基、
‑
nh
‑
环烷基和
‑
nh
‑
环杂烷基。
[0197]
在这种情况下，优选bb是0。本发明上下文中使用的术语“带电荷的氨基酸”是指包含侧链的氨基酸，该侧链在生理ph的水溶液中带负电(即去质子化)或带正电(即，质子化)。应理解，该术语包括天然存在和非天然存在的带电氨基酸，包括这些氨基酸的所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。最优选地，氨基酸是α氨基酸。关于手性，l
‑
氨基酸是优选的。术语“带负电荷的氨基酸”包括但不限于天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高谷氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)。术语“带正电荷的氨基酸”包括但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸、3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物、n(δ)
‑
甲基
‑
精氨酸(δma)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸、4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(cas#:2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基精氨酸。通常，x
z3
和x
z4
彼此独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)、谷氨酸(e)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸、3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物、n(δ)
‑
甲基
‑
精氨酸(δma)、刀豆
氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸、4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(cas#:2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基精氨酸。优选地，x
z3
和x
z4
，彼此独立地是选自天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸(k)、组氨酸(h)和精氨酸(r)。更优选地，x
z3
和x
z4
中的至少一个是带负电荷的氨基酸，并且x
z3
和x
z4
中的至少有一个是带正电荷的氨基酸。甚至更优选地，x
z3
和x
z4
中的至少一个是组氨酸(h)并且x
z3
和x
z4
中的至少一个是谷氨酸(e)。甚至更优选地，结构单元具有结构
‑
((x
z3
)
nz3
(x
z4
)
nz4
)
nzz
‑
，具有结构(he)
nz
或(eh)
nz
、优选(eh)
nz
、最优选(eh)3。
[0198]
在接头2包含取代的烷基或由取代的烷基组成的情况下，单元z3
‑
接头
‑
c(＝o)
‑
优选是源自氨基酸的残基。在这种情况下，z3优选是源自带电荷的氨基酸的残基。本上下文中使用的术语“带电荷的氨基酸”是指包含侧链的氨基酸，该侧链在生理ph的水溶液中带负电(即，去质子化)或带正电(即，质子化)。应理解，该术语包括天然存在和非天然存在的带电荷的氨基酸，包括这些氨基酸的所有立体异构体，例如对映异构体和非对映异构体。最优选地，氨基酸是α氨基酸。关于手性，l
‑
氨基酸是优选的。术语“带负电荷的氨基酸”包括但不限于天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸和高谷氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)和谷氨酸(e)。更优选地，带负电荷的氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸(e)。术语“带正电荷的氨基酸”包括但不限于精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸，3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物、n(δ)
‑
甲基精氨酸(δma)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸、4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(cas#:2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基
‑
精氨酸。最优选的带正电荷的氨基酸是赖氨酸(k)、组氨酸(h)或精氨酸(r)。
[0199]
根据本发明的一个优选实施方案，如上文或下文所述的psma结合配体包含具有以下结构的寡糖结构单元：
[0200][0201]
接头1、接头2和z2如上所述。
[0202]
更优选地，如上文或下文所述的psma结合配体包含具有以下结构的寡糖结构单元
[0203][0204]
更优选地，如上文或下文所述的psma结合配体包含具有以下结构的寡糖结构单元
[0205][0206]
更优选地，如上文或下文所述的psma结合配体包含具有以下结构的寡糖结构单元
[0207][0208]
其他结构单元
[0209]
psma结合配体、特别是接头l
aq
，可以含其他结构单元，例如氨基酸结构单元，其可例如充当pk修饰剂。
[0210]
氨基酸结构单元
[0211]
作为氨基酸结构单元，例如优选具有结构((x1)
n1
(x2)
n2
)
n
的结构单元，其中x1和x2独立地是氨基酸，优选带电荷的氨基酸，并且n是0至9，n1和n2彼此独立地是0至3的整数。该结构单元通常可存在于a和寡糖结构单元之间和/或寡糖结构单元和(as
b
)之间和/或(as
b
)和(as
a
)之间。
[0212]
优选地，x1和x2彼此独立地选自由天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、高半胱氨酸、高谷氨酸、cys的磺酸衍生物、半胱氨酸、高半胱酸、天冬氨酸(d)、谷氨酸(e)、精氨酸、赖氨酸、组氨酸高精氨酸、3
‑
和4
‑
取代的精氨酸类似物、n(δ)
‑
甲基
‑
精氨酸(δma)、刀豆氨酸、刀豆氨酸的取代类似物、α
‑
氨基
‑
β
‑
胍基丙酸、γ
‑
胍基丁酸、瓜氨酸、3
‑
胍基丙酸、4
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丁酸、6
‑
{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}己酸、2
‑
氨基
‑3‑
胍基丙酸、精氨酸异羟肟酸酯、胍丁胺(cas#：2482
‑
00
‑
0)和ng
‑
甲基
‑
精氨酸。
[0213]
优选地，x1和x2彼此独立地选自天冬氨酸、谷氨酸、赖氨酸(k)、组氨酸(h)和精氨酸(r)。
[0214]
优选地，根据实施方案(1a)的x1或x2中的至少一个是带负电荷的氨基酸，并且x1和x2中的至少一个是带正电荷的氨基酸。
[0215]
更优选地，x1和x2中的至少一个是组氨酸(h)，并且x1和x2中的至少一个是谷氨酸(e)。甚至更优选地，结构单元((x1)
n1
(x2)
n2
)
n
具有结构(he)
n
或(eh)
n
、优选(eh)
n
。
[0216]
因此，本发明涉及包含寡糖结构单元的psma结合配体，该寡糖结构单元包含可被α
‑
淀粉酶切割的键以及具有结构((x1)
n1
(x2)
n2
)
n
的结构单元，其中x1和x2中的至少一个是组氨酸(h)，并且x1和x2中的至少一个是谷氨酸(e)，其中n是0至9，n1和n2彼此独立地是0至3的整数。
[0217]
通常，该psma结合配体还包含psma结合基序q和螯合剂残基a，其中psma结合基序q
和螯合剂残基a优选通过包含寡糖结构单元的至少一个接头l
aq
连接，因此psma结合配体优选具有结构(i)
[0218]
a
‑
l
aq
‑
q。
[0219]
并且其中，
laq
还包含具有结构((x1)
n1
(x2)
n2
)
n
的结构单元，其中x1和x2中的至少一个是组氨酸(h)，x1和x2中的至少一个是谷氨酸(e)，并且其中n是0至9，n1和n2彼此独立地是0至3的整数。优选地，结构((x1)
n1
(x2)
n2
)
n
是(he)3或(eh)3、更优选(eh)3。
[0220]
如上所述，根据一个特别优选的实施方案，本发明涉及式(ii)的psma结合配体
[0221][0222]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2,q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，a是源自选自如下螯合剂的螯合剂残基：1,,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
n,n',n",n"'
‑
四乙酸(＝dota)、n,n"
‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
n,n"
‑
二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝nota)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)戊二酸(nodaga)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(dotaga)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝pcta)、n'
‑
{5
‑
[乙酰(羟基)氨基]戊基}
‑
n
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
n
‑
羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(chx
‑
dtpa)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
do3a)、对异硫氰基苄基
‑
dtpa(scn
‑
bz
‑
dtpa)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
dtpa(1b3m)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
dtpa(1m3b)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸苄基
‑
dtpa(mx
‑
dtpa)，q是0
–
4、优选1的整数，r是1至10、优选2至5的整数，p是0至3、优选1至3的整数，z1是与a的羰基连接的官能部分，优选选自y7‑
、
‑
y7‑
c(＝y6)
‑
、
‑
c(＝y6)
‑
、
‑
y7‑
c(＝y6)
‑
y8‑
、
‑
c(＝y6)
‑
y8‑
，其中y7选自
‑
nry7‑
、
‑
o
‑
、
‑
s
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
、
‑
nh
‑
o
‑
、
‑
ch＝n
‑
o
‑
、
‑
o
‑
n＝ch
‑
、
‑
ch＝n
‑
、
‑
n＝ch
‑
、环酰亚胺例如
‑
琥珀酰亚胺和环胺例如y8选自
‑
nry8‑
、s
‑
、
‑
o
‑
、
‑
nh
‑
nh
‑
，y6选自nry6、o和s，其中ry6是h或烷基、优选h，并且其中ry7是h或烷基、优选h，其中ry8是h或烷基、优选h，并且接头1和接头2独立地选自：芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基。优选地，a是具有选自如下结构的螯合剂残基
[0223][0224]
更优选a是
[0225]
psma结合配体因此优选具有结构：
[0226][0227]
如上所述，q1优选包含选自萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘甲基、苯甲基、联苯甲基、吲哚甲基和苯并噻唑基甲基的残基，更优选其中q1选自
[0228]
[0229]
更优选其中q1是并且q2是
[0230][0231]
优选
[0232]
最优选整数q和p都是1，并且r是2，psma结合配体因此优选具有结构：
[0233][0234]
其中q1是和q2是优选反式构象，并且其中z1优选并且接头1和芳基、接头2优选芳基烷基。
[0235]
最优选化合物具有结构：
[0236][0237]
络合物
[0238]
如上所述，本发明还涉及络合物，其包含
[0239]
(a)放射性核素，和
[0240]
(b)psma结合配体，如上文或下文所述，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0241]
典型的药学上可接受的盐包括通过本发明的化合物与药学上可接受的无机酸或有机酸或有机碱或无机碱反应制备的那些盐。这种盐称为酸加成盐和碱加成盐。通常用于形成酸加成盐的酸是无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等，以及有机酸，例如对
甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对
‑
溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这种药学上可接受的盐的实例是硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔
‑
1,4
‑
二酸盐、己炔
‑
1,6
‑
二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ
‑
羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘
‑1‑
磺酸盐、萘
‑2‑
磺酸盐、扁桃酸盐等。优选的药学上可接受的酸加成盐是与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，以及与有机酸如马来酸和甲磺酸形成的盐。胺基的盐还可包括季铵盐，其中氨基氮携带合适的有机基团，例如烷基、烯基、炔基或芳基烷基部分。碱加成盐包括衍生自无机碱的盐，例如铵或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，用于制备本发明盐的这种碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。应该认识到，形成本发明任何盐的一部分的特定抗衡离子通常不具有关键性质，只要盐作为整体是药理学上可接受的并且只要抗衡离子不会对盐作为整体带来不期望的性质即可。
[0242]
术语“药学上可接受的溶剂化物”还包括本发明化合物的合适的溶剂化物，其中化合物与溶剂例如水、甲醇、乙醇、dmso、乙腈或其混合物组合以形成合适的溶剂化物，例如相应的水合物、甲醇化物、乙醇化物、dmso溶剂化物或乙腈化物。
[0243]
放射性核素
[0244]
取决于本发明的化合物是用作放射性显像剂或放射性药物，不同的放射性核素与螯合剂络合。
[0245]
本发明的络合物可包含一种或多于一种放射性核素，优选一种放射性核素。这些放射性核素优选适合用作放射显像剂或用作治疗增殖细胞的治疗剂，例如表达psma的癌细胞，特别是表达psma的前列腺癌细胞。根据本发明，它们被称为“金属络合物”或“放射性药物”。
[0246]
优选的成像方法是正电子发射断层成像(pet)或单光子发射计算机断层成像(spect)。
[0247]
优选地，至少一种放射性核素选自
89
zr、
44
sc、
111
in、
90
y、
66
ga、
67
ga、
68
ga、
177
lu、
99m
tc、
60
cu、
61
cu、
62
cu、
64
cu、
66
cu、
67
cu、
149
tb、
152
tb、
155
tb、
153
sm、
161
tb、
153
gd、
155
gd、
157
gd、
213
bi、
225
ac、
230
u、
223
ra、
165
er、
52
fe、
59
fe和pb(例如
203
pb和
212
pb、
211
pb、
213
pb、
214
pb、
209
pb、
198
pb、
197
pb)的放射性核素。
[0248]
更优选地，至少一种放射性核素选自
90
y、
68
ga、
177
lu、
225
ac和
213
bi。更优选地，放射性核素是
177
lu或
225
ac。
[0249]
优选地，放射性核素的半衰期为至少30分钟，更优选至少1小时，更优选至少12小时，甚至更优选至少1天，最优选至少5天；还优选地，放射性核素的半衰期为至多1年，更优选至多6个月，还更优选至多1个月，甚至更优选至多14天。因此，优选地，放射性核素的半衰期为30分钟至1年，更优选12小时至6个月，甚至更优选1天至1个月，最优选5天至14天。
[0250]
优选地，放射性核素是α
‑
发射体和/或β
‑
发射体，即放射性核素优选发射α
‑
粒子
(α
‑
发射体)和/或β
‑
辐射(β
‑
发射体)。
[0251]
优选地，在放射性核素是α
‑
发射体的情况下，α
‑
粒子的能量为1mev至10mev，更优选2mev至8mev，最优选4mev至7mev。
[0252]
优选地，在放射性核素是β
‑
发射体的情况下，β
‑
辐射的能量为0.1mev至10mev，更优选0.25mev至5mev，最优选0.4mev至2mev。
[0253]
发射β
‑
辐射的优选放射性核素选自
90
y、
177
lu、
59
fe、
66
cu、
67
cu、
161
tb、
153
sm、
212
pb、
211
pb、
213
pb、
214
pb、
209
pb。非常优选的发射β
‑
辐射的放射性核素是
177
lu或
90
y，最优选
177
lu。优选在这种情况下，用途为诊断或治疗。
[0254]
发射α
‑
辐射的优选放射性核素例如选自
213
bi、
225
ac、
149
tb、
230
u和
223
ra、
213
bi、
230
u，更优选放射性核素是
225
ac和/或
213
bi。非常优选的发射α
‑
辐射的放射性核素是例如
225
ac。优选在这种情况下，用途为治疗。
[0255]
根据进一步的实施方案，放射性核素是正电子发射体。在这种情况下，放射性核素优选地选自
89
zr、
44
sc、
66
ga、
68
ga和
64
cu。在这种情况下，用途优选pet诊断。
[0256]
根据进一步优选的实施方案，放射性核素是γ
‑
发射体。在这种情况下，放射性核素优选地选自
111
in、
67
ga、
99m
tc、
155
tb、
165
er和
203
pb。在这种情况下，用途优选spect诊断。
[0257]
根据进一步优选的实施方案，放射性核素发射俄歇电子，并且优选通过电子捕获而衰减。在这种情况下，放射性核素优选地选自
67
ga、
155
tb、
153
gd、
165
er和
203
pb。在这种情况下，用途优选治疗。
[0258]
药物组合物
[0259]
如上所述，本发明还涉及包含如上文或下文所述化合物或如上文或下文所述络合物的药物组合物。应理解，药物组合物优选分别包含治疗有效量的化合物和/或络合物。药物组合物还可包含至少一种有机或无机固体或液体和/或至少一种药学上可接受的载体。
[0260]
如本文所用，术语“药物”和“药物组合物”涉及本发明的化合物和/或络合物以及任选的一种或多于一种药学上可接受的载体，即赋形剂。本发明的化合物可配制为药学上可接受的盐；盐已在上文中描述。药物组合物优选局部(locally)(例如肿瘤内)、局部(topically)或全身施用。常规用于药物施用的合适施用途径是口服、静脉内或肠胃外施用以及吸入。优选的施用途径是肠胃外施用。“肠胃外施用途径”指肠内和局部施用以外的施用方式，通常通过注射，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下腔、脊柱内和胸骨内注射和输注。优选地，施用方式为静脉施用或输液。然而，取决于化合物的性质和作用方式，药物组合物也可通过其他途径施用。
[0261]
此外，化合物可与其他药物组合施用，或者以普通药物组合物的形式，或者作为分离的药物组合物，其中所述分离的药物组合物可以试剂盒的形式提供。化合物优选地以通过将药物与标准药物载体按照常规程序组合制备的常规剂型施用。这些程序可涉及根据需要混合、制粒和压制或溶解成分为所需制剂。应理解，药学上可接受的载体或稀释剂的形式和特性取决于与其组合的活性成分的量、施用途径和其他众所周知的变量。
[0262]
在与制剂的其他成分相容的意义上，赋形剂必须是可接受的，并且在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应，或其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。优选地，赋形剂对其接受者无害。所用赋形剂可以是例如
固体、凝胶或液体载体。固体载体的示例是乳糖、白土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸等。液体载体的示例是磷酸盐缓冲盐水溶液、糖浆、油例如花生油和橄榄油、水、乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。类似地，载体或稀释剂可包含本领域众所周知的延时材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。所述合适的载体包括上述那些和本领域众所周知的其他载体，参见例如，remington
′
s pharmaceutical sciences,mack publishing company,easton,pennsylvania。选择稀释剂以不影响组合的生物活性。这种稀释剂的实例是蒸馏水、生理盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和汉克溶液。此外，药物组合物或制剂还可包含其他载体、佐剂或无毒、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等。当使用输液或注射溶液时，它们优选为水溶液或悬浮液，可以在使用前例如从含有活性物质本身或与载体如甘露醇、乳糖、葡萄糖、白蛋白等一起制备它们。将现成的溶液灭菌，并且在适当时与赋形剂，例如与防腐剂、稳定剂、乳化剂、增溶剂、缓冲剂和/或用于调节渗透压的盐混合。可通过使用具有小孔径的过滤器的无菌过滤来实现灭菌，根据该孔径，组合物可根据需要冻干。也可添加少量抗生素以确保保持无菌。
[0263]
治疗有效剂量指用于预防、改善或治疗伴随本说明书中提及的疾病或病症的症状的本发明药物组合物中的化合物的量。这种化合物的治疗功效和毒性可通过细胞培养物或实验动物中的标准药物程序确定，例如ed50(对50％的群体治疗有效的剂量)和ld50(对50％的群体致死的剂量)。治疗作用和毒性作用的剂量比是治疗指数，并且其可表示为比率，ld50/ed50。
[0264]
施用方案将由主治医师和其他临床因素确定；优选根据上述任何一种方法确定。正如医学领域众所周知的，任何一名患者的剂量取决于许多因素，包括患者的体型、体表面积、年龄、待施用的特定化合物、性别、施用时间和途径、一般健康状况和共同施用的其他药物。可通过定期评估来监测进展情况。优选的剂量在下文中详细说明。可通过定期评估来监测进展情况。本文中提及的药物组合物和制剂至少施用一次以治疗或预防本说明书中所述的疾病或病症。然而，所述药物组合物可施用多于一次，例如1次至10次。优选地，药物组合物可以每1个月至6个月一次的频率施用，更优选每2个月至4个月一次。具体的药物组合物以制药领域众所周知的方式制备，并且包含至少一种上文提及的活性化合物，其与药学上可接受的载体或稀释剂混合或以其他方式缔合。为了制备那些具体的药物组合物，活性化合物通常与载体或稀释剂混合，或封闭或封装在胶囊、香囊、扁囊剂、纸或其他合适的容器或载体中。所得制剂适合施用方式，即以片剂、胶囊、栓剂、溶液、悬浮液等形式。剂量建议应在处方者或使用者说明中指明，以根据所考虑的接受者预测剂量调整。
[0265]
如本文所用的术语“患者”涉及脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人、猴、牛、马、猫或狗。优选地，哺乳动物是灵长类动物，更优选猴，最优选人类。
[0266]
施用于患者的根据式(1)的化合物的剂量优选地定义为化合物剂量，即施用于患者的化合物的量。优选的诊断化合物剂量为1nmol/患者至10nmol/患者的总剂量；因此，优选地，诊断化合物的剂量为0.02nmol/kg体重至0.1nmol/kg体重。优选的治疗化合物剂量为10nmol/患者至100nmol/患者的总剂量；因此，优选地，治疗化合物的剂量为0.2nmol/kg体重至1nmol/kg体重。
[0267]
如本领域技术人员将理解的，本文指定的络合物的剂量，即包含放射性核素和根据式(1)的化合物、优选由放射性核素和根据式(1)的化合物组成的络合物，优选表示为如
上所述的化合物剂量，优选剂量与上文所述的相同。更优选地，络合物的剂量表示为活性剂量，即施用于患者的放射性量。优选地，调整活性剂量以避免如本文别处所述的不利影响。优选地，患者特异性剂量、优选患者特异性活性剂量，考虑如本文别处所述的相关因素、特别是考虑对各个患者观察到的治疗进展/或不良反应来确定。因此，优选地，将活性剂量调整为使得唾液腺的器官特异性剂量为至多30sv，更优选小于20sv，还更优选小于10sv，最优选小于5sv。
[0268]
有效量可为向患者施用一次(单剂量)，活性剂量为约2mbq至约30mbq、优选4mbq至30mbq、更优选6mbq至30mbq、更优选8mbq至30mbq、更优选10mbq至30mbq、更优选15mbq至30mbq、优选20mbq至30mbq。因此，在这种情况下的优选治疗剂量为2mbq/患者至约30mbq/患者、优选4mbq/患者至30mbq/患者、更优选6mbq/患者至30mbq/患者、更优选8mbq/患者至30mbq/患者、更优选10mbq/患者至30mbq/患者、更优选15mbq/患者至30mbq/患者、优选20mbq/患者至30mbq/患者。优选所述活性剂量范围为每次施用约10mbq至30mbq，例如约10mbq、11mbq、12mbq、13mbq、14mbq、15mbq、16mbq、17mbq、18mbq、19mbq、20mbq、21mbq、22mbq、23mbq、24mbq、25mbq、26mbq、27mbq、28mbq、29mbq或30mbq，或上述任何两个值之间的任何范围。然而，如下文所述，取决于放射性核素发射的辐射类型和/或应用，可预想更高或更低的剂量。如本文所使用的，短语“有效量”或“治疗有效量”指化合物、材料或包含本发明化合物或其他活性成分的组合物的量，该量至少在患者体内具有适用于任何医学治疗的合理收益/风险比的细胞亚群。就本发明的化合物而言，治疗有效量指单独或与其他疗法组合在疾病的治疗或预防中提供治疗益处的治疗剂的量。与本发明的化合物结合使用，该术语可包括改善总体治疗、减少或避免疾病的症状或病因或增强另一种治疗剂的治疗功效或与另一种治疗剂的协同作用的量。
[0269]
根据优选的实施方案，放射性核素是上文所述的β
‑
发射体、更优选是
177
lu并且用途是诊断；在这种情况下，络合物的活性剂量优选为至少100kbq/kg体重、更优选至少500kbq/kg体重、最优选至少1mbq/kg体重。更优选放射性核素是上文所述的β
‑
发射体、更优选是
177
lu并且用途是治疗、优选治疗如本文别处所述的前列腺癌；在这种情况下，络合物的活性剂量优选为至少25mbq/kg体重、更优选至少50mbq/kg体重、最优选至少80mbq/kg体重。因此，在这种情况下的优选治疗剂量为2gbq/患者至10gbq/患者、更优选4gbq/患者至8gbq/患者、最优选约6gbq/患者。
[0270]
更优选地，放射性核素是上文所述的α
‑
发射体、更优选
225
ac并且用途是治疗、优选治疗如本文别处所述的前列腺癌；在这种情况下，络合物的活性剂量为优选25kbq/kg至约500kbq/kg体重的所述患者，更优选地，络合物的活性剂量为至少75kbq/kg体重、更优选至少100kbq/kg体重、还更优选至少150kbq/kg体重、最优选至少200kbq/kg体重。因此，优选地，在这种情况下，络合物的活性剂量为75kbq/kg体重至500kbq/kg体重、更优选100kbq/kg体重至400kbq/kg体重、还更优选150kbq/kg体重至350kbq/kg体重、最优选200kbq/kg体重至300kbq/kg体重。
[0271]
本发明还涉及如上文或下文所述的化合物、如上文或下文所述的络合物或如上文所述的药物组合物，其用于诊断、优选用于诊断细胞增殖性疾病或病症，特别是前列腺癌和/或其转移。此外，本发明还涉及如上文或下文所述的化合物、如上文或下文所述的络合物、或如上文或下文所述的药物组合物，其用于医学、优选用于治疗或预防细胞增殖性疾病
或病症，特别是前列腺癌和/或其转移。
[0272]
如本文所用，术语“诊断”指评估对象是否患有疾病或病症、优选细胞增殖性疾病或病症。如本领域技术人员将理解的，这样的评估虽然是优选的，但对于100％的研究对象通常可能不正确。然而，该术语要求一个、优选具有统计学显著性的部分对象可正确评估并且因此诊断。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评估工具，例如，置信区间的确定、p值确定、学生t
‑
检验、mann
‑
whitney检验等不费力地确定一部分是否具有统计学显著性。详细信息见dowdy and wearden,statistics for research,john wiley&sons,new york 1983。优选的置信区间是至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％或至少95％。p值优选为0.2、0.1或0.05。本领域技术人员将理解，诊断可包括进一步的诊断评估，例如目视和/或人工检查、对象样品中肿瘤生物标志物浓度的测定、x射线检查等。该术语包括对患者的个体诊断以及持续监测。监测，即在不同时间点诊断细胞增殖疾病或其伴随症状的存在与否，包括监测已知患有细胞增殖疾病的患者以及监测已知处于发展细胞增殖疾病风险中的对象。此外，监测还可用于确定患者是否得到成功治疗，或者细胞增殖性疾病的至少症状是否可通过某种疗法随着时间的推移而得到改善。此外，该术语还包括根据通常的分类方案对对象进行分类，例如本领域技术人员已知的t1至t4分期。
[0273]
术语“治疗”指在显著程度上改善本文提及的疾病或病症或伴随其的症状。如本文所用的所述治疗还包括关于本文提及的疾病或病症的健康的完全恢复。应理解，如本文所使用的术语，治疗可能并非对所有待治疗的对象都有效。然而，该术语应要求优选地，患有本文提及的疾病或病症的对象的统计学显著部分可被成功治疗。本领域技术人员可使用各种众所周知的统计评估工具，如上文所述不费力地确定一部分是否具有统计学显著性。术语“预防”指在特定时间段内在对象中保持关于本文提及的疾病或病症的健康。将会理解，所述时间段可取决于已施用的药物化合物的量和本说明书别处讨论的对象的个体因素。应理解，预防可能不是对用根据本发明的化合物治疗的所有对象都有效。然而，该术语要求优选地，队列或群体的统计学显著部分的对象被有效地防止患有本文提及的疾病或病症或其伴随症状。优选地，该上下文中预想对象的群组或群体，其通常，即没有根据本发明的预防措施，将发展如本文中提及的疾病或病症。本领域技术人员可使用上文讨论的各种众所周知的统计评估工具不费力地确定一部分是否具有统计学显著性。
[0274]
优选地，治疗和/或预防包括施用至少一种根据式(1)的化合物和/或至少一种如本文别处所述的络合物，更优选以如上文指定的活性剂量和/或化合物剂量施用。
[0275]
如本文所用，术语“细胞增殖性疾病”涉及动物(包括人)的疾病，其特征在于一组体细胞(“癌细胞”)不受控制的生长。这种不受控制的生长可伴随侵入周围组织和周围组织的破坏和癌细胞可能扩散到身体其他部位(转移)。优选地，术语癌症还包括复发。因此，优选地，癌症是实体癌、其转移或复发。优选地，细胞增殖性疾病是包括表达psma的细胞的细胞的不受控制的增殖。
[0276]
因此，优选地，细胞增殖性疾病是表达psma的癌症。术语“表达psma的癌症”指其癌细胞表达前列腺特异性膜抗原(psma)的任何癌症。可根据本发明治疗的优选癌症(或癌细胞)选自前列腺癌、常规肾细胞癌、膀胱移行细胞癌、肺癌、睾丸
‑
胚胎癌、神经内分泌癌、结肠癌、脑肿瘤和乳腺癌，更优选选自psma阳性前列腺癌、psma阳性肾细胞癌、psma阳性膀胱移行细胞癌、psma阳性肺癌、psma阳性睾丸胚胎癌、psma阳性神经内分泌癌、psma阳性结肠
癌、psma阳性脑肿瘤和psma阳性乳腺癌。本领域技术人员可通过本领域已知的方法确定癌症是否为psma阳性，例如体外通过癌症样品的免疫染色，或体内例如通过psma闪烁扫描，优选两者，如kratochwil等人所述(2017,j nucl med 58(10):1624)。在本发明的特别优选的方面，所述表达psma的癌症是前列腺癌或乳腺癌、更优选前列腺癌；甚至更优选晚期前列腺癌。因此，优选地，细胞增殖性疾病为前列腺癌t2期、更优选t3期、最优选t4期。优选地，细胞增殖性疾病为转移性前列腺癌、更优选为转移性去势抵抗性前列腺癌。有利地，已显示在基于本发明的研究中，向患者施用本发明的化合物和/或络合物导致唾液腺和泪腺(即患者的唾液腺和泪腺)对所述化合物和/或络合物的摄取减少，与例如同时常用的psma
‑
617的摄取相比。由于摄取减少，可避免和/或减少对唾液腺和/或泪腺的不良副作用。这是有利的，因为对唾液腺的不良副作用认为是剂量限制性的(参见kratochwil等人(2017,j nucl med 58(10):1624)。基于本发明的发现，与本领域中描述的化合物和络合物相比，可向患者施用较大量的化合物和络合物以及特别是高剂量的放射性。因此，治疗窗口比目前使用的化合物更宽。同样有利的是，本发明的化合物提供改善的诊断，因为无关组织和器官、特别是唾液腺、泪腺和/或肾脏的共同标签减少。
[0277]
因此，本发明的化合物和/或络合物允许治疗表达psma的癌症、特别是前列腺癌及其转移，和/或诊断表达psma的癌症、特别是前列腺癌及其转移，其中避免和/或减少对患者唾液腺和/或泪腺的不良副作用。因此，所述治疗和/或诊断对唾液腺和/或泪腺具有较小或较不严重的不良副作用，或者优选根本不伴有对唾液腺和/或泪腺的不良副作用。优选地，本发明的化合物允许减少和/或避免对唾液腺和/或泪腺的不良副作用，同时保持治疗功效基本不变；因此，优选地，与psma
‑
617相比，本发明的化合物的排泄性能基本上没有变化。
[0278]
因此，本发明的化合物和/或络合物允许治疗表达psma的癌症、特别是前列腺癌及其转移，和/或诊断表达psma的癌症、特别是前列腺癌及其转移，其中避免口干。
[0279]
优选地，如上文或下文所述的化合物，或如上文或下文所述的络合物，或如上文或下文所述的药物组合物，用于体内成像和放射疗法。合适的药物组合物可含有放射显像剂，或具有放射性核素作为元素、即放射性碘的放射治疗剂，或式(ia)和/或(ib)的化合物的放射性金属螯合物，其量足够用于成像，连同药学上可接受的放射载体。放射载体应适合注射或吸入，如人血清白蛋白；缓冲水溶液，例如三(氢甲基)
‑
氨基甲烷(及其盐)、磷酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐等；无菌水生理盐水；以及含有氯化物和/或碳酸氢盐或正常血浆的平衡离子溶液，如钙钾、钠和镁。
[0280]
放射载体中显像剂或治疗剂的浓度应足以提供令人满意的成像。合适的剂量已在上文中描述。应施用显像剂或治疗剂从而在患者体内停留约1小时至10天，但更长和更短的时间段都是可接受的。因此，可制备便利的容纳1ml至10ml水溶液的安瓿。
[0281]
成像可以本领域技术人员已知的方式进行，例如通过注射足够量的成像组合物以提供足够的成像，然后用合适的成像或扫描机器例如断层摄影机或伽马照相机进行扫描。在某些实施方案中，对患者的区域进行成像的方法包括以下步骤：(i)向患者施用诊断有效量的与放射性核素络合的化合物；(ii)将患者的某个区域暴露于扫描装置；(ii)获得患者的该区域的图像。在成像区域的某些实施方案中是头部或胸部。在其他实施方案中，式i(a)和/或(ib)的化合物和络合物靶向psma蛋白。
[0282]
因此，在一些实施方案中，提供对组织例如脾组织、肾组织或表psma的肿瘤组织进
行成像的方法，包括将组织与通过接触放射性核素和式(ia)和/或式(ib)化合物而合成的络合物。
[0283]
本发明的化合物，或者包含化合物的络合物或其盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体的制剂向患者施用的量取决于多种生理因素。这些因素是医生已知的，包括待进行成像的性质、待成像或治疗的目标组织以及使用放射性药物待成像或治疗的患者的体重和病史。
[0284]
因此，在另一方面，本发明提供通过如上文或下文所述向患者施用治疗有效量的络合物来治疗患者的方法，以治疗患有细胞增殖性疾病或病症的患者。具体地，使用根据本发明的化合物、药物组合物或放射性药物待治疗或成像的细胞增殖性疾病或病症是癌症，例如前列腺癌和/或前列腺癌转移，例如在肺、肝、肾、骨、脑、脊髓、膀胱等中。
[0285]
本发明的化合物可例如在溶液中以及在固相中使用例如标准肽偶联程序、如fmoc固相偶联程序来合成。优选地，螯合剂在最后的偶联步骤中偶联到分子的剩余部分，然后是脱保护步骤，以及在固相化学的情况下，从树脂上裂解。然而，其他合成程序是可能的并且是本领域技术人员已知的。在实施例部分中详细描述本发明化合物的优选合成。
[0286]
总结本发明的发现，优选以下实施方案：
[0287]
1.一种psma结合配体或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其包含寡糖结构单元，所述寡糖结构单元包含可被α
‑
淀粉酶切割的键。
[0288]
2.根据实施方案1所述的psma结合配体，其还包含psma结合基序q和螯合剂残基a。
[0289]
3.根据实施方案2所述的psma结合配体，其中psma结合基序q和螯合剂残基a通过至少一个包含寡糖结构单元的接头l
aq
连接，psma结合配体优选具有结构(i)
[0290]
a
‑
l
aq
‑
q(i)。
[0291]
4.根据实施方案2或3所述的psma结合配体，其中在通过α
‑
淀粉酶切割存在于寡糖结构单元中的键之后，psma结合配体被切割为至少两个片段，其中一个片段包含psma结合基序q，另一个片段包含至少一个螯合剂残基a。
[0292]
5.根据实施方案2或3所述的psma结合配体，其中psma结合配体可被α
‑
淀粉酶切割为至少两个片段，其中一个片段包含psma结合基序q，另一个片段包含至少一个螯合剂残基a。
[0293]
6.根据实施方案1至5中任一项所述的psma结合配体，其具有结构(ia)
[0294]
a
‑
寡糖结构单元
‑
(as
b
)
q
‑
(as
a
)
p
·
q(ia)
[0295]
其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，as
a
和as
b
是氨基酸结构单元，q是0至4的整数、优选0至3、更优选q为1，并且p是0至3的整数、更优选1至3、更优选p为1。
[0296]
7.根据实施方案1至6中任一项所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元包含2个至10个、优选3个至10个、更优选3个至6个单糖单元、优选3个单糖单元。
[0297]
8.根据实施方案1至7中任一项所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元包含麦芽三糖部分，其中麦芽三糖部分优选具有选自结构(m1)、(m2)和(m3)的结构：
[0298][0299]
9.根据实施方案1至7中任一项所述的psma结合配体，其中配体包含螯合剂残基a，a衍生自选自以下的螯合剂：1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
n,n’,n”,n
”’‑
四乙酸(＝dota)、n,n
”‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
n,n
”‑
二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝nota)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)戊二酸(nodaga)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(dotaga)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝pcta)、n
’‑
{5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]戊基}
‑
n
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
n
‑
羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(chx
‑
dtpa)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
do3a)、对异硫氰基苄基
‑
dtpa(scn
‑
bz
‑
dtpa)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
dtpa(1b3m)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
dtpa(1m3b)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸基苄基
‑
dtpa(mx
‑
dtpa)。
[0300]
10.根据实施方案9所述的psma结合配体，其中a是具有选自以下结构的螯合剂残基
[0301][0302]
11.根据实施方案1至10中任一项所述的psma结合配体，其具有结构
[0303][0304]
其中q是psma结合基序，并且其中l
aq
是包含寡糖结构单元的接头。
[0305]
12.根据实施方案1至11中任一项所述的psma结合配体，其包含具有以下结构的psma结合基序q
[0306][0307]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2。
[0308]
13.根据实施方案1至12中任一项所述的psma结合配体，其包含具有以下结构的氨基酸结构单元as
a
[0309][0310]
其中q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，并且其中p是0至3的整数、优选1至3，更优选p为1。
[0311]
14.根据实施方案13所述的psma结合配体，其中q1包含选自以下的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选其中q1选自
[0312][0313]
更优选其中q1是
[0314]
15.根据实施方案1至14中任一项所述的psma结合配体，其包含具有以下结构的psma结合基序
[0315][0316]
和具有as
a
的氨基酸结构单元
[0317][0318]
其中氨基酸结构单元的c
‑
末端连接至psma结合基序的
‑
nh
‑
基团，并且其中p是1，由此形成结构单元
[0319][0320]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，并且其中q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，其中q1优选包含选自如下的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选其中q1选自
[0321][0322]
更优选其中q1是
[0323]
16.根据实施方案1至15中任一项所述的psma结合配体，其包含氨基酸结构单元as
b
，其具有结构(b)
[0324][0325]
其中q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，并且其中q是0至4的整数、优选1，其中q2优选为
[0326][0327]
优选
[0328]
17.根据实施方案16中任一项所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元连接中as
b
的n
‑
末端。
[0329]
18.根据实施方案1至17中任一项所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元与螯合剂残基a的羰基相连。
[0330]
19.根据实施方案1至18中任一项所述的psma结合配体，其中配体进一步包含具有结构((x1)
n1
(x2)
n2
)
n
的结构单元，其中x1和x2彼此独立地是带电荷的氨基酸，n是0至9，并且n1和n2彼此独立地是0至3的整数。
[0331]
20.根据实施方案1至19中任一项所述的psma结合配体，其中配体还包含(eh)3结构单元。
[0332]
21.根据实施方案1至20所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构(c)
[0333][0334]
其中z1、z2和z3是官能团，接头1和接头2是连接部分，x1和x2是整数，其彼此独立地为0、1或2，优选0或1，更优选x1和x2都是1。
[0335]
22.根据实施方案21所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0336]
[0337]
23.根据实施方案21所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0338][0339]
24.根据实施方案21所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0340][0341]
25.根据实施方案21所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0342][0343]
26.根据式(ia)的psma结合配体
[0344]
a
‑
寡糖结构单元
‑
(as
b
)
q
‑
(as
a
)
p
·
q(ia)
[0345]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中q是psma结合基序，a是螯合剂残基，as
a
和as
b
是氨基酸结构单元，并且q是0至4的整数，p是0至3的整数。
[0346]
27.根据实施方案26所述的psma结合配体，其中as
a
具有结构
[0347][0348]
其中q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基。
[0349]
28.根据实施方案27所述的psma结合配体，其中q1包含选自如下的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选其中q1选自
[0350][0351]
更优选其中q1是
[0352]
29.根据实施方案26至28中任一项所述的psma结合配体，其中q具有结构
[0353][0354]
其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，并且其中q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，其中q1优选包含选自如下的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选其中q1选自
[0355]5][0356]
更优选其中q1是
[0357]
30.根据实施方案26至29中任一项所述的psma结合配体，其中as
b
具有结构(b)
[0358][0359]
其中q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，并且其中q是0至4的整数、优选1，其中q2优选是
[0360]
[0361]
优选
[0362]
31.根据实施方案26至30中任一项所述的psma结合配体，其中a是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
n,n’,n”,n
”’‑
四乙酸(＝dota)、n,n
”‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
n,n
”‑
二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝nota)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)戊二酸(nodaga)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(dotaga)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟基甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝pcta)、n
’‑
{5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]戊基}
‑
n
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基)(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
n
‑
羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(chx
‑
dtpa)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
do3a)、对异硫氰基苄基
‑
dtpa(scn
‑
bz
‑
dtpa)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
dtpa(1b3m)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
dtpa(1m3b)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸基苄基
‑
dtpa(mx
‑
dtpa)。
[0363]
32.根据实施方案26至31中任一项所述的psma结合配体，其中a是具有选自以下结构的螯合剂残基
[0364][0365]
33.根据实施方案26至31中任一项所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构(c)
[0366][0367]
其中z1、z2和z3是官能团，接头1和接头2是连接部分，x1和x2是整数，其彼此独立地是0、1或2、优选0或1，更优选x1和x2都是1。
[0368]
34.根据实施方案33所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0369][0370]
35.根据实施方案33所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0371][0372]
36.根据实施方案33所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0373][0374]
37.根据实施方案33所述的psma结合配体，其中寡糖结构单元具有结构
[0375][0376]
38.式(ii)的psma结合配体
[0377][0378]
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中r1是h或
‑
ch3、优选h，其中r2、r3和r4彼此独立地选自
‑
co2h、
‑
so2h、
‑
so3h、
‑
oso3h、
‑
po2h、
‑
po3h和
‑
opo3h2，q1选自烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基杂芳基、杂芳基烷基和杂芳基，q2选自芳基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基和烷基杂芳基，a是衍生自选自以下螯合剂的螯合剂残基：1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑
n,n’,n”,n
”’‑
四乙酸(＝dota)、n,n
”‑
双[2
‑
羟基
‑5‑
(羧乙基)苄基]乙二胺
‑
n,n
”‑
二乙酸、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑
1,4,7
‑
三乙酸(＝nota)、2
‑
(4,7
‑
双(羧甲基)
‑
1,4,7
‑
三唑烷
‑1‑
基)戊二酸(nodaga)、2
‑
(4,7,10
‑
三(羧甲基)
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂环十二烷
‑1‑
基)戊二酸(dotaga)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷次膦酸
(trap)、1,4,7
‑
三氮杂环壬烷
‑1‑
[甲基(2
‑
羧乙基)次膦酸]
‑
4,7
‑
双[甲基(2
‑
羟基甲基)次膦酸](nopo)、3,6,9,15
‑
四氮杂双环[9.3.1.]十五烷
‑
1(15),11,13
‑
三烯
‑
3,6,9
‑
三乙酸(＝pcta)、n
’‑
{5
‑
[乙酰基(羟基)氨基]戊基}
‑
n
‑
[5
‑
({4
‑
[(5
‑
氨基戊基)(羟基)氨基]
‑4‑
氧代丁酰基}氨基)戊基]
‑
n
‑
羟基琥珀酰胺(dfo)、二亚乙基三胺五乙酸(dtpa)、反式环己基
‑
二亚乙基三胺五乙酸(chx
‑
dtpa)、1
‑
氧杂
‑
4,7,10
‑
三氮杂环十二烷
‑
4,7,10
‑
三乙酸(oxo
‑
do3a)、对异硫氰基苄基
‑
dtpa(scn
‑
bz
‑
dtpa)、1
‑
(对异硫氰基苄基)
‑3‑
甲基
‑
dtpa(1b3m)、2
‑
(对异硫氰基苄基)
‑4‑
甲基
‑
dtpa(1m3b)和1
‑
(2)
‑
甲基
‑4‑
异氰酸基苄基
‑
dtpa(mx
‑
dtpa)，q是0至4的整数，p是0至3的整数，r是1至10、优选2至5的整数，z1是连接至a的羰基的官能部分，并且接头1和接头2独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、烷基芳基烷基、杂芳基、烷基杂芳基、烷基杂烷基、杂芳基烷基、环烷基、环杂烷基和肽基。
[0379]
39.根据实施方案38所述的psma结合配体，其中a是具有选自以下结构的螯合剂残基
[0380][0381]
40.根据实施方案38或39所述的psma结合配体，其中q1优选包含选自以下的残基：萘基、苯基、联苯基、吲哚基、苯并噻唑基、萘基甲基、苯基甲基、联苯基甲基、吲哚基甲基和苯并噻唑基甲基，更优选其中q1选自
[0382][0383]
优选其中q1是
[0384]
41.根据实施方案38至40中任一项所述的psma结合配体，其中r3、r2和r4是
–
co2h，并且r1是h。
[0385]
42.根据实施方案38至40中任一项所述的psma结合配体，其中q2是
[0386][0387]
优选
[0388]
43.根据实施方案26至42中任一项所述的psma结合配体，其中接头1是芳基、优选苯基。
[0389]
44.根据实施方案26至42中任一项所述的psma结合配体，其中接头2是芳基烷基。
[0390]
45.一种络合物，其包含
[0391]
(a)放射性核素，和
[0392]
(b)根据实施方案1至44中任一项所述的psma结合配体或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0393]
46.根据实施方案45所述的络合物，其中，放射性核素选自
89
zr、
44
sc、
111
in、
90
y、
66
ga、
67
ga、
68
ga、
177
lu、
99m
tc、
60
cu、
61
cu、
62
cu、
64
cu、
66
cu、
67
cu、
149
tb、
152
tb、
155
tb、
153
sm、
161
tb、
153
gd、
155
gd、
157
gd、
213
bi、
225
ac、
230
u、
223
ra、
165
er、
52
fe、
59
fe，和pb的放射性核素(例如
203
pb和
212
pb、
211
pb、
213
pb、
214
pb、
209
pb、
198
pb、
197
pb)。
[0394]
47.一种药物组合物，其包含根据实施方案1至44中任一项所述的psma结合配体或根据实施方案45或46所述的络合物。
[0395]
48.根据实施方案1至44中任一项所述的psma结合配体或根据实施方案45或46所述的络合物或根据实施方案47所述的药物组合物，其用于医药，优选用于治疗和/或预防前列腺癌和/或其转移。
[0396]
49.根据实施方案48所述的psma结合配体，其中减少和/或避免对唾液腺和/或泪腺的不良副作用。
[0397]
50.根据实施方案1至44中任一项所述的psma结合配体或根据实施方案45或46所述的络合物或根据实施方案47所述的药物组合物，其用于诊断。
[0398]
51.根据实施方案1至44中任一项所述的psma结合配体或根据实施方案45或46所述的络合物或根据实施方案47所述的药物组合物，其用于癌症的诊断、特别是前列腺癌和/或其转移的诊断。
[0399]
以下实施例将仅说明本发明。无论如何，它们不应解释为限制本发明的范围。
附图说明
[0400]
图1：显示α
‑
淀粉酶对化合物psma
‑
mt的随时间变化的可切割性。将
177
lu
‑
psma
‑
mt与α
‑
淀粉酶(从人唾液腺分离)一起孵育，并且通过分析型hplc在不同时间监测酶裂解。
[0401]
图2：使用
68
ga标记的psma
‑
mt进行μpet成像。
[0402]
图3：与psma
‑
617相比，psma
‑
mt的内化
[0403]
图4：与psma
‑
617(
177
lu标记)相比，psma
‑
mt的器官分布。
[0404]
图5：psma
‑
mt的化学式，标明潜在的α
‑
淀粉酶切割位点a和b以及切割产物
实施例
[0405]
所有商购可得化学品都是分析级，无需进一步纯化即可使用。[
177
lu]lucl3得自itg。使用反相高效液相色谱法(rp
‑
hplc；chromolith rp
‑
18e，100
×
4.6mm；merck,darmstadt,germany)分析化合物。使用线性梯度5％(a)(0.1％tfa水溶液)至50％b(ch3cn中的0.1％tfa))，在24min以1ml/min进行分析hplc运行。
[0406]
分析hplc运行使用系统agilent 1200系列(agilent technologies，santa clara，california，usa)进行。uv吸光度分别在220和280nm处测量。对于质谱，使用lc
‑
ms sq300(perkin elmer，waltham，massachusetts，usa)。
[0407]
前体psma
‑
617(2
‑
[3
‑
(1
‑
羧基
‑5‑
{3
‑
萘
‑2‑
基
‑2‑
[(4
‑
{[2
‑
(4,7,10
‑
三羧甲基
‑
1,4,7,10
‑
四氮杂
‑
环十二烷
‑1‑
基)
‑
乙酰氨基]
‑
甲基}
‑
环己烷羰基)
‑
氨基]
‑
丙酰氨基}
‑
戊基)
‑
脲基]
‑
戊二酸)购自abx,radeberg,germany。
[0408]
实施例1：合成“psma
‑
mt”[0409]1‑
fmoc
‑4‑
(3
‑
(二乙氧基甲基)苯基)哌嗪
[0410][0411]
在n2下将648mg(2.50mmol)1
‑
溴
‑3‑
(二乙氧基甲基)苯、646mg(7.50mmol)哌嗪、280mg(2.50mmol)叔丁醇钾、18.7mg(30.0μmol)rac
‑
binap和11.5mg(12.5μmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)在5ml干燥二烷中的悬浮液在16h内加热至60℃。冷却至室温后，将红色悬浮液通过sio2短垫(约5g)过滤，并且用100ml含有1％三乙胺的乙酸乙酯洗脱。将843mg(2.50mmol)fmoc n
‑
羟基琥珀酰亚胺酯直接加入滤液中，并且在室温下搅拌2h。完成后除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷中并且通过柱色谱法(50g sio2；己烷/乙酸乙酯4:1)纯化。蒸发后，得到778mg(1.60mmol；64％)所需产物。
[0412]
rf(己烷/乙酸乙酯2:1)＝0.35
[0413]1‑
(4
‑
(3
‑
烯丙氧基
‑3‑
氧代丙基)苯基)十乙酰麦芽三糖
[0414][0415]
将500mg(517μmol)十一乙酰麦芽三糖和200mg(1.04mmol)3
‑
(4
‑
羟基苯基)丙酸烯丙酯[1]溶解在20ml二氯甲烷中。将溶液冷却至0℃，在惰性气氛下滴加185μl(213mg；1.50mmol)三氟化硼乙醚合物。使反应达到室温并且在回流下搅拌24h。将反应混合物倒入至50g冰中并且搅拌30min。分离各层，水相用二氯甲烷(3x 15ml)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥。蒸发后，残留物用sio2(10g，120ml己烷/乙酸乙酯1:1)过滤，并且通过rp
‑
hplc(50
–
70％乙腈，经25min)纯化。冷冻干燥后，得到305mg(274μmol；53％)所需三糖。
[0416]1‑
(4
‑
(3
‑
羧丙基)苯基)麦芽三糖
[0417][0418]
将305mg(274μmol)冻干的1
‑
(4
‑
(3
‑
烯丙氧基
‑3‑
氧代丙基)苯基)十乙酰麦芽三糖溶解在10ml四氢呋喃/水6:4中并且搅拌100mg氢氧化锂过夜。完成后除去四氢呋喃，所得溶液通过rp
‑
hplc(5
‑
20％乙腈，经25min)纯化。冷冻干燥后，得到135mg(207μmol；75％)所需产物。
[0419]1‑
(4
‑
(3
‑
羧丙基)苯基)
‑
4”,6
”‑
(3
‑
(4
‑
fmoc
‑
哌嗪)亚苄基)麦芽三糖
[0420][0421]
将9.6mg(14.7μmol)1
‑
(4
‑
(3
‑
羧丙基)苯基)麦芽三糖、27.8mg(57.1μmol)和3.51mg(18.4μmol)对甲苯磺酸一水合物溶于100μl二甲基甲酰胺中，并且加热至60℃持续1h。反应混合物直接通过rp
‑
hplc(20
–
50％乙腈，在25min内)纯化，冷冻干燥后得到6.76mg(6.46μmol；44％)所需化合物。
[0422]1‑
(4
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
psma
‑
丙基)苯基)
‑
4”,6
”‑
(3
‑
(4
‑
fmoc
‑
哌嗪)亚苄基)麦芽三糖
[0423][0424]
将1.94mg(6.43mmol)n,n,n
′
,n
′‑
四甲基
‑
o
‑
(n
‑
琥珀酰亚胺基)四氟硼酸脲(tstu)加入至在95μl二甲基甲酰胺和5μl n,n
‑
二异丙基乙胺中的5.61mg(5.36μmol)1
‑
(4
‑
(3
‑
羧丙基)苯基)
‑
4”,6
”‑
(3
‑
(4
‑
fmoc
‑
哌嗪)亚苄基)麦芽三糖和1.23mg(10.7μmol)n
‑
羟基琥珀酰亚胺。将溶液放置15min，直到5.27mg(8.03μmol)psma结构单元(((1r)
‑5‑
(2
‑
(4
‑
(氨基甲基)环己烷
‑1‑
甲酰胺基)
‑3‑
(萘
‑2‑
基)丙酰胺基)
‑1‑
羧基戊基)氨基甲酰基)
‑
l
‑
谷氨酸(根据benesova等人获得。出于该目的，doi:10.2967/jnumed.114.147413中的树脂结合化合物(8)从树脂上裂解：反式
‑
1,4
‑
氨基甲基环己基甲酰胺残基fmoc脱保护之后，将化合物用95％tfa(2.5％tis，2.5％水)裂解并且通过hplc纯化，然后冻干)。向混浊溶液中加入另外95μl二甲基甲酰胺和5μl n,n
‑
二异丙基乙胺，将其加热至45℃直至溶液澄清。将反应混合物用500μl乙腈/水1:1猝灭，并且通过rp
‑
hplc(20
‑
50％乙腈，在25min内)纯化。将含有所需产物的馏分蒸干，直接用于下一步。
[0425]1‑
(4
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
psma
‑
丙基)苯基)
‑
4”,6
”‑
(3
‑
(4
‑
dota
‑
哌嗪)亚苄基)麦芽三糖(psma
‑
mt)
[0426][0427]
将上一步得到的残留物(1
‑
(4
‑
(3
‑
氧代
‑3‑
psma
‑
丙基)苯基)
‑
4”,6
”‑
(3
‑
(4
‑
fmoc
‑
哌嗪)亚苄基)麦芽三糖)溶于4ml二甲基甲酰胺/哌啶4:1并且静置5min。溶剂充分蒸发后，加入10.0mg(19.0μmol)dota
‑
对硝基苯酯、4ml二甲基甲酰胺和40μl n,n
‑
二异丙基乙胺。2h后，除去溶剂并且将残留物溶于2ml乙腈/水1:1中，然后通过rp
‑
hplc(10
–
30％乙腈，在25min内)进行纯化。冻干后，得到3.31mg(1.79μmol；33％)最终产品。
[0428]
1.m.
‑
k.lee,y.b.park,s.
‑
s.moon,s.h.bok,d.
‑
j.kim,t.
‑
y.ha,t.
‑
s.jeong,k.
‑
s.jeong,m.
‑
s.choi,chemico
‑
biological interactions 2007,170,9
‑
19.
[0429]
实施例1a：用
177
lu放射性标记：
[0430]
使用t
1/2
为6.7天的γ
‑
和β
‑
发射体[
177
lu]lucl3(itg，munich)。通过将13μl[
177
lu]lucl3(约30
‑
37mbq)的0.4mm hcl、7μl稀释化合物(0.1mm的psma
‑
mt在纳米纯h2o中的溶液)加入到230μl乙酸铵缓冲液(0.5m,ph 5.4)进行放射性标记。将反应混合物95℃孵育30min以产生
177
lu
‑
psma
‑
mt。使用高效液相色谱法(rp
‑
hplc；chromolith rp
‑
18e，100
×
4.6mm；merck,darmstadt,germany)测定放射化学产率(rcy)。使用配备有γ
‑
检测器的agilent 1200系列(agilent technologies，santa clara,california,usa)进行分析hplc运行。使用a(0.1％在水中的三氟乙酸(tfa))至b(0.1％在乙腈中的tfa)的线性梯度(梯度：15min内从5％b至80％b)以2ml/min的流速进行hplc运行。
[0431]
实施例1b：用
68
ga放射性标记：
[0432]
68
ga(半衰期68min；β+89％；e
β+
最大1.9mev)得自基于连苯三酚树脂载体的内部
68
ge/
68
ga发生器(dkfz heidelberg，germany)。使用5.5m hcl洗脱大约0.5
‑
1gbq 68
ga。活性以[
68
ga]gacl4‑
的形式在小的阴离子交换剂柱(ag1x8，biorad，richmond，ca，usa)上捕获。放射性镓在最终体积为300μl超纯水(merck，darmstadt，germany)中以[
68
ga]gacl3的形式从柱中洗脱。将前体肽(1nmol在2.4m hepes缓冲液中，90μl)加入到40μl[
68
ga]ga
3+
洗脱液(约40mbq)中。使用30％naoh和10％naoh将ph调至4.2。将反应混合物在98℃下孵育10分钟。通过hplc测定放射化学产率(rcy)。
[0433]
实施例2：接头的可切割性
[0434]
根据实施例1a(图1)，在体外对psma
‑
mt进行放射性标记后，证明α
‑
淀粉酶对接头的基本可切割性。根据制造商的说明，将放射性标记化合物与α
‑
淀粉酶(从人唾液腺中分离，sigma
‑
aldrich)一起孵育，并且通过分析型hplc在不同时间监测酶切割(见图1)。
[0435]
实施例3：μpet成像
[0436]
对于μpet成像，将携带psma阳性肿瘤的小鼠麻醉(2％七氟醚，abbott)，放入小动物pet扫描仪(inveon pet，siemens)并且注射
68
ga标记的psma
‑
mt(参见实施例1b)。进行20min透射扫描、50min动态扫描和100至120min的静态扫描。使用空间交替广义期望最大化
方法(sage，16个子集，4次迭代)迭代重建图像，应用中值根先验校正，并且转换为最大强度投影(mip)图像中显示的标准化摄取值(suv)。使用roi(感兴趣区域)技术进行定量并且表示为suvmean(参见图2)。
[0437]
实施例4：竞争性细胞结合
[0438]
为了测定竞争性细胞结合，将细胞(每孔105个)与0.8nm 68
ga标记的放射性配体[glu
‑
urea
‑
lys(ahx)]2‑
hbed
‑
cc(psma
‑
10，从abx订购的前体，radeberg，germany)溶液在12种不同浓度的分析物(非标记化合物，0
–
5000nm，100μl/孔)的存在下一起孵育。孵育后，除去混合物，并且将孔用pbs使用多屏真空歧管(millipore，billerica，ma)洗涤3次。使用伽马计数器(packard cobra ii，gmi，minnesota，usa)测量细胞结合放射性。通过使用非线性回归算法(graphpad软件)拟合数据来计算50％抑制浓度(ic50)值。
[0439]
在psma
‑
mt的第一个初步实验中，确定约39nm的ic50，这与检测到约20nm的psma
‑
617(abx，radeberg，germany)的ic
50
处于相同范围内。
[0440]
实施例5：与psma
‑
617相比，psma
‑
mt的内化
[0441]
将105个lncap细胞接种在聚l
‑
赖氨酸包被的24孔细胞培养板中。24h后，将孔洗涤并且将细胞与
177
lu放射性标记的psma配体(psma
‑
617或psma
‑
mt)的30nm溶液在250μl培养基中在37℃下孵育45min。在封闭实验中，在过量2
‑
pmpa存在下进行孵育以评估对psma的竞争。孵育后，通过用1ml冰冷的pbs洗涤3次除去含有psma配体的培养基。随后将细胞与0.5ml甘氨酸
‑
hcl的pbs(50mm，ph＝2.8)孵育两次，持续5分钟以提取细胞膜相关部分。然后用1ml冰冷的pbs洗涤细胞，并且用0.5ml 0.3m naoh裂解。使用伽马计数器(packard cobra ii，gmi，minnesota，usa)评估膜结合和裂解(内化)级分的放射性水平。细胞摄取计算为在105个细胞中检测到的最初增加的放射性百分比[％ia/105个细胞]。
[0442]
结果在下表中给出(另参见图3)：
[0443][0444]
实施例6：与psma
‑
617(
177
lu标记)相比，psma
‑
mt的器官分布
[0445]
将5
×
106个lncap细胞皮下接种到6周龄雄性balb/c nu/nu小鼠(charles river laboratories)的右侧。肿瘤生长约3周，达到约200mm3。将60pmol的
177
lu标记的psma配体溶解在100μl 0.9％nacl中，并且注射到每只小鼠中。通过尾静脉注射溶液，然后在不同时间点处死。解剖感兴趣的器官(血液、心脏、肺、脾、肝、肾、肌肉、小肠、脑、肿瘤和股骨)，吸干并且称重。使用伽马计数器测量放射性并且计算为％id/g，针对
177
lu衰变进行校正。
[0446]
结果在下表中给出(平均值+标准偏差；每个时间点n＝3只动物)(另参见图4)：
[0447]
177
lu
‑
psma
‑
617：1h
[0448]
[0449][0450]
177
lu
‑
psma
‑
617：4h
[0451][0452]
177
lu
‑
psma
‑
mt：1h
[0453]
血液心脏肺脾肝肾肌肉小肠脑肿瘤肾尾巴0,350,160,563,832,07144,270,080,150,0212,83142,044,610,240,070,141,361,9023,660,040,060,011,3026,705,36
[0454]
177
lu
‑
psma
‑
mt：4h
[0455]
血液心脏肺脾肝肾肌肉小肠脑肿瘤肾尾巴0,040,040,103,944,5820,590,020,040,019,1819,450,500,020,010,030,250,3012,680,010,020,001,5810,010,12
[0456]
实施例7：psma
‑
mt中α
‑
淀粉酶切割位点的鉴定
[0457]
10μl psma
‑
mt在超纯水中的浓度为1mm的溶液在消化前通过分析型rp
‑
hplc和maldi
‑
tof进行分析。为了消化，将10μlα
‑
淀粉酶(1u/μl，在h2o中)加入到10μl psma
‑
mt在超纯水中的浓度为1mm的溶液中，并且在室温下孵育1h。随后用分析型rp
‑
hplc和maldi
‑
tof分析该溶液以评价反应。
[0458]
在maldi
‑
tof分析中，检测到1848.97g/mol的原始质量峰，该峰在用α
‑
淀粉酶消化1h后消失，表明psma
‑
mt完全转换。
[0459]
psma
‑
mt中α
‑
淀粉酶的潜在切割位点如图5所示，切割位置a处的切割产物也是如此。
[0460]
为了研究psma
‑
mt的确切消化位置，比较在消化后在maldi
‑
tof中发现的不同片段。两个主峰出现在902g/mol和989g/mol处。在maldi
‑
tof中发现带有dota螯合剂c
35
h
60
n6o
18
+h
+
(901+1g/mol)的第一个片段和带有psma结合基序c
46
h
63
n5o
16
+na
+
(966+23g/mol)的第二个片段。在maldi
‑
tof中无法检测到对应于在切割位点b处切割的片段。