VORUCICLIB多晶型物及其制备和使用方法与流程

voruciclib多晶型物及其制备和使用方法1.领域本公开内容提供了cdk抑制剂voruciclib的新多晶型物及其制备和使用方法。2.背景某些化学化合物，包括各种药物，可能以多晶型形式存在。多晶型形式通常表示具有不同物理性质的不同晶型，但也可能包括溶剂化或水合产物，以及无定形形式(internationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceuticalsforhumanuse，ichharmonisedtripartiteguideline，specifications：testproceduresandacceptancecriteriafornewdrugsubstancesandnewdrugproducts：chemicalsubstances，q6a，1999年10月6日版本)。多晶型形式的差异可能会影响药物的质量和性能，包括药物性能、生物利用度、稳定性等。各种物理化学测量和技术可用于探索和鉴定多晶型物，包括熔点测定、红外光谱法(ir)、x-射线衍射、热分析(dsc、tga等)、拉曼光谱法、光学显微术和nmr。3.概述本公开内容提供了voruciclib的多晶型物，例如晶型。在某些实施方案中，所述多晶型物包括游离碱voruciclib。在某些实施方案中，所述多晶型物包括voruciclib盐，其包括与选自1，5-萘二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、二苯甲酰基-l-酒石酸、乙磺酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、丙二酸、草酸、正磷酸、硫酸、对甲苯磺酸等的酸对应的抗衡离子。4.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：7.30°±0.2°、13.58°±0.2°、14.06°±0.2°、15.18°±0.2°、15.66°±0.2°、17.50°±0.2°、18.94°±0.2°、19.54°±0.2°、22.22°±0.2°、23.38°±0.2°、24.10°±0.2°、24.98°±0.2°、25.94°±0.2°、27.26°±0.2°、28.50°±0.2°和32.82°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib丙二酸盐。5.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：5.06°±0.2°、6.42°±0.2°、9.34°±0.2°、10.14°±0.2°、12.30°±0.2°、13.66°±0.2°、14.14°±0.2°、15.82°±0.2°、17.02°±0.2°、19.74°±0.2°、20.38°±0.2°、21.82°±0.2°、22.66°±0.2°、24.62°±0.2°、25.78°±0.2°、26.58°±0.2°、28.66°±0.2°和29.98°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐。6.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：4.94°±0.2°、6.78°±0.2°、9.34°±0.2°、10.94°±0.2°、12.70°±0.2°、13.38°±0.2°、14.90°±0.2°、15.66°±0.2°、17.54°±0.2°、18.82°±0.2°、22.02°±0.2°、23.98°±0.2°、24.78°±0.2°、25.30°±0.2°、26.66°±0.2°和29.98°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib磷酸盐。7.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：6.86°±0.2°、12.66°±0.2°、13.58°±0.2°、14.74°±0.2°、15.98°±0.2°、19.38°±0.2°、23.94°±0.2°、24.78°±0.2°和25.94°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib草酸盐。8.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：9.02°±0.2°、10.50°±0.2°、11.06°±0.2°、12.30°±0.2°、12.82°±0.2°、13.90°±0.2°、14.82°±0.2°、15.30°±0.2°、15.94°±0.2°、17.26°±0.2°、19.34°±0.2°、20.62°±0.2°、22.18°±0.2°、22.86°±0.2°、24.58°±0.2°、25.42°±0.2°、25.86°±0.2°、27.38°±0.2°和28.66°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib萘二磺酸盐。9.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种结晶性无水物晶型。在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种结晶性水合物晶型。10.在一个实施方案中，本公开内容提供了一种组合物，其包括本文描述的voruciclib晶型和药学上可接受的赋形剂。11.在一个实施方案中，本公开内容提供了一种治疗患者中的疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的包含本文描述的voruciclib晶型的组合物，其中所述疾病选自：慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、b-细胞淋巴组织增生病、b细胞急性成淋巴细胞性白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、伯基特氏白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、急性髓样白血病、幼年型粒单核细胞白血病、毛细胞白血病、肥大细胞白血病、肥大细胞增多、骨髓增生性障碍(mpd)、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症(pv)、自发性血小板增多(et)、原发性骨髓纤维化(pmf)、骨髓增生异常综合征、慢性髓性白血病(bcr-abl1-阳性的)、慢性嗜中性粒细胞性白血病、慢性嗜酸性粒细胞性白血病、原发性中枢神经系统(cns)淋巴瘤、周围神经系统(pns)的原发性多病灶淋巴瘤、胸腺癌、脑癌、胶质母细胞瘤、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、骨癌(例如，转移性骨癌)、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、表皮样癌、aids相关的癌症(例如，淋巴瘤)、病毒诱导的宫颈癌(人乳头瘤病毒)、鼻咽癌(爱泼斯坦-巴尔病毒)、卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤(卡波西肉瘤疱疹病毒)、肝细胞癌(乙型肝炎和丙型肝炎病毒)、t-细胞白血病(人t-细胞白血病病毒-1)、皮肤良性增生、再狭窄、良性前列腺肥大、肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤疾病诸如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、隐窝炎、椎关节炎、葡萄膜炎、贝赫切特病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、舍格伦综合征、银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、狼疮和狼疮肾炎。12.在一个实施方案中，本公开内容提供了一种治疗患者中的过度增殖性疾病的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的包含本文描述的voruciclib晶型的组合物，其中所述过度增殖性疾病选自：急性成淋巴细胞性白血病、急性髓样白血病、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、b-细胞淋巴组织增生病、b细胞急性成淋巴细胞性白血病和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。13.在一个实施方案中，本公开内容提供了一种治疗患者中的血液癌症的方法，所述方法包括给所述患者施用治疗有效量的包含本文描述的voruciclib晶型的组合物。在某些实施方案中，所述血液癌症选自急性髓样白血病(aml)、慢性髓样白血病(cml)、急性淋巴细胞性淋巴瘤(all)和慢性淋巴细胞白血病(cll)。14.在一个实施方案中，本公开内容提供了一种用于治疗患者中的血液癌症的组合物，所述组合物包含本文描述的voruciclib晶型和药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述血液癌症选自：急性髓样白血病(aml)、慢性髓样白血病(cml)、急性淋巴细胞性淋巴瘤(all)和慢性淋巴细胞白血病(cll)。15.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型或voruciclib游离碱的一种晶型，各自的特征在于与图1的x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。16.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图2的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。17.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图4的x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。18.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图8的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。19.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图11的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。20.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图12a和12b的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。21.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图14的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。22.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图18的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。23.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图22的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。24.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图26的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。25.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图29的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。26.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图32的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。27.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图36的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。28.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图40的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。29.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图45的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。30.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图49的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。31.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图53的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。32.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图57的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。33.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图61的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。34.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图65的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。35.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图69的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。36.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图73的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。37.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图77的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。38.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图81的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。39.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclibhcl的一种晶型，其特征在于与图82的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。40.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib游离碱的一种晶型，其特征在于与图85和142的x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。41.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib游离碱的一种晶型，其特征在于与图89的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。42.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib丙二酸盐的一种晶型，其特征在于与图90和91的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。43.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib丙二酸盐的一种晶型，其特征在于与图94(mao1)的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。44.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib二苯甲酰基-l-酒石酸盐的一种晶型，其特征在于与图96和97的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。45.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib二苯甲酰基-l-酒石酸盐的一种晶型，其特征在于与图100(ditr1)的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。46.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib磷酸盐的一种晶型，其特征在于与图102和103的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。47.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib磷酸盐的一种晶型，其特征在于与图106(pho1)的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。48.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib草酸盐的一种晶型，其特征在于与图108的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。49.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib草酸盐的一种晶型，其特征在于与图111(oxa)的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。50.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib萘二磺酸盐的一种晶型，其特征在于与图113和114的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。51.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib萘二磺酸盐的一种晶型，其特征在于与图117(nds1a)的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。52.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib乙磺酸盐的一种晶型，其特征在于与图118的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。53.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib乙磺酸盐的一种晶型，其特征在于与图120(esy1)的1h-nmr谱基本上一致的1h-nmr谱。54.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib1-羟基-2-萘甲酸盐的一种晶型，其特征在于与图121的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。55.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib苯甲酸盐的一种晶型，其特征在于与图123和124的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。56.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib苯磺酸盐的一种晶型，其特征在于与图126的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。57.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib龙胆酸盐的一种晶型，其特征在于与图128和129的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。58.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib氢溴酸盐的一种晶型，其特征在于与图131的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。59.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib马来酸盐的一种晶型，其特征在于与图133和134的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。60.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib硫酸盐的一种晶型，其特征在于与图136和137的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。61.在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib甲苯磺酸盐的一种晶型，其特征在于与图139和140的一个或多个x-射线衍射图样基本上一致的x-射线衍射图样。62.附图简述当结合附图阅读时，将更好地理解前述概述以及以下发明详述。63.图1图示了voruciclibhcl的5个不同批次的hr粉末衍射图样与在以前的研究中记录的形式1的粉末图样的对比。从底到顶：形式1-参考，#1694m-1401，#1694m-1301，#1694m-1201，#p1446a-05_en027和#p1446a-05_en017。橙色区域突出显示了可以归因于批次1694m-1201和p1446a-05_en027中的结晶杂质的衍射峰，而灰色区域突出显示了仅在批次1694m-1301中检测到的结晶相。64.图2图示了voruciclibhcl的五个批次的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在约263℃观察到与熔化/分解有关的吸热事件。批次1694m-1401(红色)，p1446a-05_en027(黑色)，1694m-1201(绿色)，p1446a-05_en017(紫色)和1694m-1301(蓝色)。65.图3图示了voruciclibhcl的五个批次的tga分析(加热速率10℃/min)。在分解之前的质量丢失在0.3-0.6％之间变化。在约250℃开始分解。批次p1446a-05_en017(棕色)，p1446a-05_en027(紫色)，1694m-1201(绿色)，1694m-1301(蓝色)和1694m-1401(红色)。66.图4图示了voruciclibhcl、批次1694m-1301、用于筛选的起始原料、形式1的高通量xrpd。67.图5图示了voruciclibhcl、批次1694m-1301、起始原料的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在t峰263.4℃处的吸热事件可以归因于化合物的熔化/分解。68.图6图示了voruciclibhcl、批次1694m-1301、起始原料的tgms分析(加热速率10℃/min)。在分解之前观察到0.3％的质量丢失。在约250℃开始分解，伴有热流信号中的吸热事件。69.图7图示了voruciclibhcl、批次1694m-1301、起始原料的lcms分析。与api对应的峰具有6.3min的保留时间(图7a)，且正质谱图显示具有470.1(m+h)+的m/z的离子(图7b)。70.图8图示了在高压研究中使用的voruciclibhcl形式1的hrxrpd的对比。从底到顶：形式1-参考，exp.idgen13(10吨，1min，rt)，exp.idgen14(10吨，10min，rt)，exp.idgen15(10吨，1min，80℃)和exp.idgen16(10吨，10min，80℃)。71.图9图示了用研钵和研棒手工研磨约5min的样品的rietveld分析，包括基于背景线的无定形部分的计算。黑色线代表得到的粉末图样，红色为计算结果且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞(cell)的峰位置。紫色线代表样品的计算的无定形部分(10±2％)。72.图10图示了使用retch研磨机在30hz研磨5min的样品的rietveld分析，包括基于背景线的无定形部分的计算。黑色线代表得到的粉末图样，红色为计算结果且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞(cell)的峰位置。紫色线代表样品的计算的无定形部分(7±2％)。73.图11图示了与起始原料相比通过冷冻干燥得到的固体的xrpd的重叠。从底到顶：形式1，起始原料；从meoh/水(90/10v/v)得到的形式2，从1，4-二氧杂环己烷/水(90/10v/v)得到的无定形物(am)，和从thf/水(90/10v/v)得到的无定形物(am)。74.图12a和12b图示了在筛选过程中鉴定的独特形式的ht-xrpd(从底到顶)；图12a：形式1起始原料，从在1，4-二氧杂环己烷中的热循环得到的形式2(exp.idtcp15)，从在ipa中的热循环得到的形式3(exp.idtcp13)，从在室温在thf中的溶剂平衡得到的形式4(exp.idslp30)，从在1，4-二氧杂环己烷中的热循环得到的形式5(exp.idtcp8)，从在50℃在水中的溶剂平衡得到的形式6(差结晶性的)(exp.idslp65)，从在1，2-二甲氧基乙烷中的热循环得到的形式7(exp.idtcp5)，从在丙酮中的蒸发结晶得到的形式8(exp.idecp34)，从在dmf中的冷却结晶形成的环境干燥固体得到的形式9(exp.idpsm60)，从在dmf中的冷却结晶形成的真空干燥固体得到的形式10(exp.idpsm60)；图12b：从在dma中的冷却结晶形成的环境干燥固体得到的形式11(exp.idpsm59)，在乙腈/水90/10(v/v)中的热循环形成的母液在蒸发后得到的形式12(exp.idtcp20ml)，从在乙醇中的冷却结晶得到的形式13(exp.idpsm52)，从在乙腈/水90/10(v/v)中的热循环得到的形式14(exp.idtcp20)，从dmf/1，4-二氧杂环己烷向溶液中的蒸汽扩散得到的形式15(exp.idvdl8)，从在dmso中的蒸发结晶得到的形式16(exp.idecp18)，从tfe/庚烷的反溶剂添加得到的形式17，从dmf/乙酸异丙酯的反溶剂添加所形成的环境干燥固体得到的形式18，从在甲醇/二异丙基醚20/80中的蒸发结晶得到的形式19，和在aac以后在形式10的转化后得到的形式20。75.图13图示了热循环实验的温度曲线。76.图14图示了在暴露于aac以前和以后从在乙醇中的溶剂平衡实验得到的物质(exp.idslp19)的ht-xrpd图样的重叠。77.图15图示了形式1(exp.idslp19)的tgms分析(加热速率10℃/min)。0.2％的质量丢失最可能与残余溶剂或水分有关。78.图16图示了形式1(exp.idslp19)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到一个吸热事件，最可能与熔化和分解有关。79.图17图示了形式1(exp.idslp19)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。80.图18图示了在暴露于aac以前和以后从在1，4-二氧杂环己烷/水95/5中的热循环实验得到的物质(exp.idtcp2)的ht-xrpd图样的重叠。81.图19图示了形式2(exp.idtcp15)的tgms分析(加热速率10℃/min)。5.4％的总质量丢失与溶剂丢失有关(等于0.3个二氧杂环己烷分子)。82.图20图示了形式2(exp.idtcp15)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到2个宽吸热事件，与溶剂丢失有关。在165℃的小吸热事件可能是向形式1的转变，因为在259℃观察到的小吸热事件与形式1的熔化同时发生。83.图21图示了形式2(exp.idtcp5)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。84.图22图示了在暴露于aac以前和以后，在环境条件和在真空下干燥的从在ipa/水95/5中的热循环实验得到的物质(exp.idtcp13)的ht-xrpd图样的重叠。85.图23图示了形式3(exp.idtcp13)的tgms分析(加热速率10℃/min)。13.2％的质量丢失与溶剂丢失有关。86.图24图示了形式3(exp.idtcp13)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到一个宽吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。观察到在259℃的非常小的吸热，尽管最可能整批材料在溶剂丢失以后已经变成无定形。87.图25图示了形式3(exp.idtcp13)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。88.图26图示了在环境(紫色)和在真空下(蓝色)和暴露于aac以后(绿色)干燥的从在thf中的溶剂平衡实验得到的物质(exp.idslp30)的ht-xrpd图样的重叠。89.图27图示了形式4(exp.idslp30)的tgms分析(加热速率10℃/min)。4.3％的质量丢失与溶剂丢失有关。下述放热和吸热事件各自归因于重结晶和熔化/分解。90.图28图示了形式4(exp.idslp30)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到三个宽吸热事件，与溶剂丢失有关。接着，观察到在217℃的放热重结晶事件、吸热熔化(在260℃)和分解事件。91.图29图示了从exp.idslp30得到的固相的xrpd的重叠(从底到顶)：形式4a(环境干燥固体)，形式4(真空干燥固体)和在向140℃的循环dsc实验以后得到的形式4b。92.图30图示了对在形式4上向155℃的循环dsc实验以后得到的固体的tgms分析。93.图31图示了形式4(exp.idslp30)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。94.图32图示了在暴露于aac以前和以后，在环境和在真空下干燥的从在1，4-二氧杂环己烷中的热循环实验得到的物质(exp.idtcp8)的ht-xrpd图样的重叠。95.图33图示了形式5(exp.idtcp8)的tgms分析(加热速率10℃/min)。9.4％的总质量丢失与溶剂丢失有关。96.图34图示了形式5(exp.idtcp8)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到一个宽吸热事件，最可能与溶剂丢失有关，随后在259℃的一个小吸热和多个分解事件。97.图35图示了形式5(exp.idtcp8)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。98.图36图示了在暴露于aac以前和以后，在环境和在真空下干燥的从在水中的溶剂平衡实验得到的物质(exp.idslp65)的ht-xrpd图样的重叠。99.图37图示了形式6(exp.idslp65)的tgms分析(加热速率10℃/min)。2.1％的质量丢失与水的丢失有关。100.图38图示了形式6(exp.idslp65)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到在151℃的一个宽吸热事件，与水的丢失有关。高于220℃的热事件与分解过程有关。101.图39图示了形式6(exp.idslp65)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。102.图40图示了在暴露于aac以前和以后，从在1，2-二甲氧基乙烷中的热循环实验得到的物质(exp.idtcp5)的ht-xrpd图样的重叠。103.图41图示了形式7(exp.idtcp5)的tgms分析(加热速率10℃/min)。2.0％的质量丢失最可能与溶剂丢失和/或水有关。104.图42图示了形式7(exp.idtcp5)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到一个吸热事件，最可能与溶剂丢失有关，随后是形式1的放热重结晶事件和熔化和分解。105.图43图示了在向155℃的循环dsc以后，形式7的tgms分析(加热速率10℃/min)。2.3％的质量丢失最可能与水的丢失有关。106.图44图示了形式7(exp.idtcp5)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。107.图45图示了在暴露于aac以前和以后，从在甲醇/丙酮75/25中的蒸发实验得到的物质(exp.idecp34)的ht-xrpd图样的重叠。108.图46图示了形式8(exp.idecp34)的tgms分析(加热速率10℃/min)。5.3％的质量丢失最可能与溶剂和/或水丢失有关。109.图47图示了形式8(exp.idecp34)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到一个宽吸热事件，最可能与溶剂丢失有关，随后是可能与熔化有关的小吸热事件。110.图48图示了形式8(exp.idecp34)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。111.图49图示了在暴露于aac以前和以后，在环境和在真空下干燥的从在n，n-二甲基甲酰胺中的冷却结晶实验得到的固体(exp.idpsm60)的ht-xrpd图样的重叠。112.图50图示了形式10(exp.idpsm60)的tgms分析(加热速率10℃/min)。20.8％的质量丢失与溶剂丢失有关。113.图51图示了形式10(exp.idpsm60)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到一个吸热事件，最可能与溶剂丢失有关，随后是第二个吸热事件，与形式1的熔化有关。114.图52图示了形式10(exp.idpsm60)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。115.图53图示了在暴露于aac以前和以后，从在n，n-二甲基乙酰胺中的冷却结晶实验得到的物质(exp.idpsm59)的ht-xrpd图样的重叠。116.图54图示了形式11(exp.idpsm59)的tgms分析(加热速率10℃/min)。9.1％的质量丢失最可能与溶剂丢失有关。117.图55图示了形式11(exp.idpsm59)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到两个吸热事件，最可能分别与溶剂丢失和形式1的熔化有关。118.图56图示了形式11(exp.idpsm59)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。119.图57图示了在暴露于aac以前和以后，从在acn/水90/10中的热循环实验的母液得到的物质(exp.idtcp20_ml)的ht-xrpd图样的重叠。120.图58图示了形式12(exp.idtcp20_ml)的tgms分析(加热速率10℃/min)。5.9％的质量丢失与溶剂丢失有关。121.图59图示了形式12(exp.idtcp20_ml)的dsc分析(加热速率10℃/min)。在25-180℃之间观察到的吸热事件最可能与溶剂丢失有关，而在255℃观察到的小吸热事件可能与形式1的熔化有关。122.图60图示了形式12(exp.idtcp20_ml)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。123.图61图示了在暴露于aac以前和以后，从在乙醇中的冷却-蒸发结晶实验得到的物质(exp.idpsm52)的ht-xrpd图样的重叠。124.图62图示了形式13(exp.idpsm52)的tgms分析(加热速率10℃/min)。6.3％的质量丢失最可能与溶剂或水有关。125.图63图示了形式13(在aac以后的exp.idas5)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到几个宽吸热事件，最可能与溶剂丢失有关，随后是一个小吸热事件，与形式1的熔化有关。126.图64图示了形式13(exp.idpsm52)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。127.图65图示了在暴露于aac以前和以后，在环境和在真空下干燥的从在acn/水90/10中的热循环实验得到的固体(exp.idtcp20)的ht-xrpd图样的重叠。128.图66图示了形式14(exp.idtcp20)的tgms分析(加热速率10℃/min)。2.5％的质量丢失最可能与溶剂丢失有关。129.图67图示了形式14(exp.idtcp20)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到两个吸热事件。130.图68图示了形式14(exp.idtcp20)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。131.图69图示了在暴露于aac以前和以后，从在n，n-二甲基甲酰胺/1，4-二氧杂环己烷中的蒸汽向液体中扩散实验得到的物质(exp.idvdl8)的ht-xrpd图样的重叠。132.图70图示了形式15(exp.idvdl8)的tgms分析(加热速率10℃/min)。13.2％的质量丢失与溶剂丢失有关。133.图71图示了形式15(exp.idvdl8)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到两个吸热事件，最可能分别与溶剂丢失和形式1的熔化有关。134.图72图示了形式15(exp.idvdl8)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。135.图73图示了在暴露于aac以前和以后，从在dmso中的蒸发实验得到的物质(exp.idecp18)的ht-xrpd图样的重叠。136.图74图示了形式16(exp.idecp18)的tgms分析(加热速率10℃/min)。16.6％的质量丢失与溶剂丢失有关。137.图75图示了形式16(exp.idecp18)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到两个吸热事件，最可能分别与溶剂丢失和形式1的熔化有关。138.图76图示了形式16(exp.idecp18)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。139.图77图示了在暴露于aac以前和以后，在环境和在真空下干燥的从在tfe/庚烷中的反溶剂实验得到的物质(exp.idas3)的ht-xrpd图样的重叠。140.图78图示了形式17(exp.idas3)的tgms分析(加热速率10℃/min)。16.9％的质量丢失与溶剂丢失有关。141.图79图示了形式17(exp.idas3)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到三个吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。在257℃的最终吸热与形式1的熔化有关。142.图80图示了形式17(exp.idas3)的hplc色谱图。api峰出现在6.3分钟，具有100％的化学纯度(面积百分比)。143.图81图示了在暴露于aac以前和以后，在环境和在真空下干燥的在dmf/乙酸异丙酯中的反溶剂实验中所得到的固体(exp.idas7)的ht-xrpd图样的重叠。144.图82图示了在暴露于aac以前和以后从在甲醇/二异丙基醚20/80中的蒸发实验得到的物质(exp.idecp45/psm13)的ht-xrpd图样的重叠。145.图83图示了形式19(exp.idecp45/psm13)的tgms分析(加热速率10℃/min)。4.5％的质量丢失最可能与溶剂丢失有关，随后是形式1的一个放热重结晶事件和一个吸热熔化事件。146.图84图示了voruciclib(游离碱)的分子结构；所述游离碱具有碱性部位，具有6.46的pka。147.图85图示了voruciclib游离碱、起始原料、形式a的高通量xrpd。148.图86图示了voruciclib游离碱、起始原料的dsc迹线(加热速率10℃/min)；在99℃观察到一个小吸热事件，随后是在214℃的一个小吸热事件和在225℃的一个最终熔化。149.图87图示了voruciclib游离碱、起始原料的tgms数据(加热速率10℃/min)；在分解之前观察到0.3％的质量丢失；在约240℃开始分解；质量丢失最可能与残余溶剂/水分有关，且分解的开始通过ms数据来确认；热流信号显示由于约220℃的熔化引起的吸热事件。150.图88图示了voruciclib游离碱、起始原料的hplc分析；与游离碱对应的峰具有6.1min的保留时间且显示99.3％的化学纯度(面积％)。151.图89图示了voruciclib游离碱、起始原料的1h-nmr谱。152.图90图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，丙二酸参考，从乙醇得到的mao1(exp.idssm53)和从thf得到的mao2(exp.idssm20)。153.图91图示了在aac之前和之后mao1(exp.idssm53)的xrpd图样；显示起始原料和丙二酸作为参考。154.图92图示了用丙二酸和乙醇得到的mao1(exp.idssm53)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在约140℃开始熔化/分解之前，观察到0.2％的质量丢失。155.图93图示了用丙二酸和乙醇得到的mao1(exp.idssm53)的dsc分析(加热速率10℃/min)；观察到一个具有在180℃的峰温度的吸热事件，其归因子熔化/分解。156.图94图示了与起始原料(顶部)相比，从丙二酸和乙醇得到的mao1(exp.idssm53，底部)的1h-nmr谱。157.图95图示了从丙二酸和乙醇得到的mao1(exp.idssm53)的hplc色谱图。158.图96图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，二苯甲酰基-l-酒石酸参考，从乙醇得到的ditr1(exp.idssm46)和从thf得到的混合物ditr1+ditr2(exp.idssm13)。159.图97图示了在aac之前和之后ditr1(exp.idssm46)的xrpd图样；显示了起始原料和二苯甲酰基-l-酒石酸作为参考。160.图98图示了从乙醇中的二苯甲酰基-l-酒石酸得到的ditr1(exp.idssm46)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在约180℃开始熔化/分解之前，观察到0.9％的质量丢失。161.图99图示了从乙醇中的二苯甲酰基-l-酒石酸得到的ditr1(exp.idssm46)的dsc分析(加热速率10℃/min)；在具有207℃的峰温度的分解过程之前，在172℃观察到小吸热事件。162.图100图示了与起始原料(顶部)相比，从二苯甲酰基-l-酒石酸和乙醇得到的ditr1(exp.idssm46，底部)的1h-nmr谱。163.图101图示了从二苯甲酰基-l-酒石酸和乙醇得到的ditr1(exp.idssm46)的hplc色谱图。164.图102图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，从丙酮得到的pho1(exp.idssm81)和从thf得到的差结晶性pho2(exp.idssm15)。165.图103图示了在aac之前和之后pho1(exp.idssm81)的xrpd图样；显示了起始原料和磷酸作为参考。166.图104图示了用在丙酮中的磷酸得到的pho1(exp.idssm81)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在熔化之前，在25-160℃之间观察到1.9％的质量丢失；在约200℃开始热分解。167.图105图示了用在丙酮中的磷酸得到的pho1(exp.idssm81)的dsc分析(加热速率10℃/min)。168.图106图示了与起始原料(顶部)相比从磷酸和丙酮得到的pho1(exp.idssm81，底部)的1h-nmr谱。169.图107图示了从磷酸和丙酮得到的pho1(exp.idssm81)的hplc色谱图。170.图108图示了在aac之前和之后oxa1(exp.idssm12)的xrpd图样；显示了起始原料和草酸作为参考。171.图109图示了用在thf中的草酸得到的oxa1(exp.idssm12)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在25-100℃之间观察到1.4％的质量丢失，和在100-150℃之间的第二个1.9％的质量丢失；高于160℃的质量丢失与盐的分解有关。172.图110图示了用在thf中的草酸得到的oxa1(exp.idssm12)的dsc分析(加热速率10℃/min)；前两个吸热事件是由于溶剂/水损失，而在约213℃的宽吸热事件与盐的分解有关。173.图111图示了与起始原料(顶部)相比从草酸和thf得到的oxa1(exp.idssm12，底部)的1h-nmr谱。174.图112图示了从草酸和thf得到的oxa1(exp.idssm12)的hplc色谱图。175.图113图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，1，5-萘二磺酸参考，从乙醇得到的nds1a，固相(exp.idssm35)，从丙酮得到的nds1b，固相(exp.idssm68)，从乙醇得到的nds2，液相(exp.idssm35)，从thf得到的nds3(exp.idssm2)，从thf得到的nds4，固相(exp.idssm3)和在aac以后通过nds2的转化得到的nds5(aac以后的ssm68液相)。176.图114图示了在aac之前和之后nds1a(exp.idssm35)的xrpd图样；显示了起始原料和1，5-萘二磺酸作为参考。177.图115图示了用在乙醇中的1，5-萘二磺酸得到的nds1a(exp.idssm35)的tgms分析(加热速率10℃/min)；由于残余溶剂/水，在25-100℃之间观察到1.1％的质量丢失；在约250℃开始分解。178.图116图示了用在乙醇中的1，5-萘二磺酸得到的nds1a(exp.idssm35)的dsc分析(加热速率10℃/min)；在25-100℃之间观察到一系列小宽吸热事件，与残余溶剂丢失有关。179.图117图示了与起始原料(顶部)相比从1，5-萘二磺酸和乙醇得到的nds1a(exp.idssm35，底部)的1h-nmr谱。180.图118图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，从在thf中的乙磺酸得到的esy1或形式d(exp.idssm16)，蒸发乙醇以后从草酸得到的形式d(exp.idssm44液相)和用在乙醇中的磷酸得到的形式d(exp.idssm48)。181.图119图示了用在thf中的乙磺酸得到的esy1/形式d(exp.idssm16)的tgms分析(加热速率10℃/min)；由于溶剂或水，在25-200℃之间观察到4.6％的质量丢失；在约250℃开始分解。182.图120图示了与起始原料(顶部)相比从乙磺酸和thf得到的esy1/形式d(exp.idssm16，底部)的1h-nmr谱。183.图121图示了在aac之前和之后从thf得到的xin1(exp.idssm19)的xrpd图样；显示了起始原料和1-羟基-2-萘甲酸作为参考。184.图122图示了用1-羟基-2-萘甲酸和thf得到的xin1(exp.idssm19)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在25-200℃之间观察到12％的质量丢失，与溶剂丢失和分解开始有关。185.图123图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，苯甲酸参考，从丙酮得到的ben2(exp.idssm63)和从thf得到的mao2(exp.idssm20)。186.图124图示了在aac之前和之后ben2(exp.idssm63)的xrpd图样；显示了起始原料和苯甲酸作为参考。187.图125图示了用苯甲酸和乙醇得到的ben2(exp.idssm63)的tgms分析(加热速率10℃/min)。188.图126图示了在aac之前和之后从thf得到的固体(exp.idssm10)的xrpd图样；显示了起始原料和苯磺酸作为参考。189.图127图示了用苯磺酸和thf得到的bes1(exp.idssm10)的tgms分析(加热速率10℃/min)；由于thf的丢失，观察到在25-180℃之间的8.1％的质量丢失，随后在约230℃分解。190.图128图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，龙胆酸参考，从thf得到的gen1(exp.idssm21)和从乙醇得到的gen2_lc(固相)(exp.idssm54)。191.图129图示了在aac之前和之后gen1(exp.idssm21)的xrpd图样；显示了起始原料和龙胆酸作为参考。192.图130图示了用龙胆酸和thf得到的gen1(exp.idssm21)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在25-200℃之间观察到9.2％的质量丢失，随后是热分解。193.图131图示了在aac之前和之后hbr1(exp.idssm34)的xrpd图样；显示了起始原料和氢溴酸作为参考。194.图132图示了用氢溴酸和乙醇得到的hbr1(exp.idssm34)的tgms分析(加热速率10℃/min)；观察到5.9％的质量丢失，伴有热流信号中的几个吸热事件；在约240℃观察到热分解。195.图133图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，马来酸参考，从thf得到的mae1(exp.idssm14)和从thf得到的mae2(exp.idssm47)。196.图134图示了在aac之前和之后mae1(exp.idssm14)的xrpd图样；显示了起始原料和马来酸作为参考。197.图135图示了用马来酸和thf得到的mae1(exp.idssm14)的tgms分析(加热速率10℃/min)；由于溶剂/水损失，在25-110℃之间观察到3.4％的质量丢失，随后是分解。198.图136图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，从乙醇和1摩尔当量的硫酸得到的sul1(exp.idssm37)，从乙醇和0.5摩尔当量的硫酸得到的sul2(exp.idssm38，固相)，从在thf和0.5摩尔当量的硫酸中的实验的母液得到的sul3(exp.idssm5，液相)和从thf与1摩尔当量的硫酸得到的sul4(ssm4)。199.图137图示了在aac之前和之后sul1(exp.idssm37)的xrpd图样；显示了起始原料作为参考。200.图138图示了在乙醇中用1摩尔当量的硫酸得到的sul1(exp.idssm37)的tgms分析(加热速率10℃/min)；在25-120℃之间观察到2.4％的质量丢失，和在120-200℃之间的5.8％的质量丢失，随后在高于240℃分解。201.图139图示了以下物质的xrpd图样(从底到顶)：形式a起始原料，对甲苯磺酸参考，从thf得到的tos1(exp.idssm8)，从乙醇得到的tos2(exp.idssm41)和在暴露于aac期间通过tos1的转化得到的tos1+tos3(在aac以后的exp.idssm8)。202.图140图示了在aac之前和之后tos2(exp.idssm41)的xrpd图样；显示了起始原料和对甲苯磺酸作为参考。203.图141图示了用对甲苯磺酸和乙醇得到的tos2(exp.idssm41)的tgms分析(加热xrpd衍射图(从底到顶)：oxa1，oxa1e，oxa2，oxa3，oxa1+oxa4，oxa5，oxa6和oxa7。221.图159图示了热循环实验的温度曲线。222.图160图示了oxa1形式的示意图以及这些形式如何彼此关联。所有oxa1形式是半草酸盐/半水合物。oxa1d和oxa1e具有在结构中存在的非化学计量的溶剂和水。从左至右，在除去溶剂和水后，晶胞尺寸变得更小。得到的最干燥形式(即oxa1a)在每个api分子中仍然含有大约0.24当量的非化学计量的水。223.图161图示了通过单晶x-射线衍射确定的沿着oxa1d(左)、oxa1c(中)和oxa1a(右)的[100]方向观看的晶体堆积和h-键图示。分子a和b(在图175中分类)分别以绿色和蓝色显示。以红色显示草酸根二价阴离子，以橙色突出显示化学计量的水分子(每1个api阳离子0.5个)。在左边图像中为oxa1d突出显示了可以容纳溶剂/水分子的腔体。在oxa1d中，乙醇存在于腔体中。在oxa1c和oxa1a中，水存在于腔体中(如紫色球所指示)。从左至右，晶胞的尺寸减小。[0224]图162图示了oxa1形式的ht-xrpd图样的重叠，从底到顶：oxa1，oxa1a，oxa1b，oxa1c，oxa1d和oxa1e。[0225]图163图示了对oxa1(exp.id：ssm12，项目s18128)的rietveld分析的图解表示。黑色线代表收集的数据，红色是计算的粉末图样且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞(cell)的峰位置。[0226]图164图示了在exp.id：tcp29中得到的物质的ht-xrpd图样的重叠，从底到顶：oxa1e(环境干燥)，oxa1(真空干燥)和oxa1(在40℃/75％rh2天以后)。[0227]图165图示了oxa1(exp.id：tcp29)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在40-140℃之间记录了5.6％的质量丢失。[0228]图166图示了oxa1(exp.id：tcp29)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在25-160℃之间的三个吸热事件最可能与水/溶剂丢失有关。在209-230℃之间的宽吸热事件与盐的热分解有关。[0229]图167图示了oxa1(exp.id：tcp29)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与469.8g/mol的api分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0230]图168图示了在dmso-d6(底部)中测量的oxa1(exp.id：tcp29，底部)、oxa1(来自s18128的exp.id：ssm12，中间)和me-522游离碱(来自s18128，顶部)的1h-nmr谱。[0231]图169图示了在oxa1a中沿着[100]方向的晶体堆积和h-键图示。分子a和b(在图175中分类)分别以绿色和蓝色显示。以红色显示草酸根二价阴离子，以橙色突出显示化学计量的水分子(每1个api阳离子0.5个)，而对称地独立的(非化学计量的)水分子描绘为紫色圆圈。[0232]图170图示了从单晶数据模拟的oxa1a的x-射线粉末图样。[0233]图171图示了oxa1b的rietveld分析的图解表示。黑色线代表收集的数据，红色线是计算的xrpd图样且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞(cell)的峰位置。[0234]图172图示了在oxa1c中沿着[100]方向的晶体堆积和h-键图示。分子a和b(在图175中分类)分别以绿色和蓝色显示。以红色显示草酸根二价阴离子，以橙色突出显示化学计量的水分子(每1个api阳离子0.5个)，紫色圆圈代表对称地独立的(非化学计量的)水分子。[0235]图173图示了oxa1c的不对称单元：发现两个me-522阳离子与一个草酸根阴离子和一个水分子在一起。还鉴定了间质水分子，但是为了清楚起见而省略。为了清楚起见，仅为草酸根阴离子和水分子显示原子编号方案。蓝色虚线显示了二价阴离子、阳离子和水之间的分子间氢键合。[0236]图174图示了从单晶数据模拟的oxa1c的x-射线粉末图样。[0237]图175图示了在oxa1d中发现的两个对称地独立的阳离子的分子结构和原子编号方案。左边图像显示了在cif文件中命名为a的阳离子，而右边图像显示了阳离子b。[0238]图176图示了在oxa1d中沿着[100]方向的晶体堆积和氢键图示。分子a和b(在图175中分类)分别以绿色和蓝色显示。以红色显示草酸根二价阴离子，以橙色突出显示化学计量的水分子(每1个api阳离子0.5个)，粉红色代表对称地独立的(非化学计量的)水分子，且紫色代表乙醇分子。[0239]图177图示了从单晶数据模拟的oxa1d的x-射线粉末图样。[0240]图178图示了在exp.id：tcp29中得到的物质的ht-xrpd图样的重叠，从底到顶：oxa1(真空干燥)，oxa1e(环境干燥)，oxa1(在40℃/75％rh2天以后)和oxa1d(从单晶数据产生)。[0241]图179图示了以下oxa2的ht-xrpd图样的重叠：从起始原料得到的oxa2(底部)，从2-丙醇得到的oxa2(exp.id：tcp18，中间)，和在暴露于aac以后从2-丙醇得到的oxa2(exp.id：tcp18，顶部)。在起始原料中，在约6.6°2θ处鉴定了额外衍射峰，如箭头所指示。[0242]图180图示了oxa2(exp.id：tcp18)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在40-140℃之间记录了2.1％的质量丢失。[0243]图181图示了oxa2(exp.id：tcp18)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在t峰99℃处的小吸热事件之后是在t峰214℃处的宽吸热。[0244]图182图示了oxa2(exp.id：tcp18)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与470.2g/mol的api分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0245]图183图示了在dmso-d6中测量的游离碱(s18128的sm，底部)、oxa2(exp.id：tcp18，中间)和oxa2(sm，s18128a)的1h-nmr谱。积分值和峰值适用于oxa2(exp.id：tcp18，中间)。在1.05ppm的双峰信号对应于2-丙醇的ch3基团。[0246]图184图示了从2-丙醇/水(90/10，exp.id：tcp30)得到的固体的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶：oxa3a(环境干燥)，oxa1+oxa4(真空干燥)和oxa3b(aac以后)。[0247]图185图示了oxa1(exp.id：tcp29，底部)和oxa1+oxa4(exp.id：tcp30，顶部)的ht-xrpd图样的重叠。[0248]图186图示了oxa5(exp.id：ssm2，底部)和暴露于aac1-天以后的相同物质(顶部)的ht-xrpd图样的重叠。[0249]图187图示了从氯仿得到的物质(exp.id：tcp21)的ht-xrpd图样的重叠。底部图样显示了oxa6(真空干燥)且顶部图样属于oxa3(真空干燥，aac以后)。[0250]图188图示了从乙醇中的热循环实验(exp.id：tcp23)得到的oxa7的ht-xrpd图样的重叠。底部图样显示了真空干燥的样品，而顶部图样属于在对它进行aac(40℃/75％rh，2天)以后的相同样品。[0251]图189图示了oxa7(exp.id：tcp23)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在40-140℃之间记录了3.4％的质量丢失。[0252]图190图示了oxa7(exp.id：tcp23)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在85℃和154℃的2个小吸热事件之后是在t峰214℃的宽吸热事件。[0253]图191图示了oxa7(exp.id：tcp23)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与470.2g/mol的api分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0254]图192图示了在dmso-d6(底部)中测量的游离碱(s18128的sm，底部)和oxa7(exp.id：tcp23，顶部)的1h-nmr谱。在1.1和1.2ppm的三重峰信号以及在3.5和4.0ppm的四重峰信号分别对应于乙醇的ch3和ch2基团。[0255]图193图示了me-522的单磷酸盐的分子结构。游离碱的分子量是469.8g/mol。[0256]图194图示了pho1(项目s18128，底部)、pho2(项目s18128，中间)和pho3(起始原料，当前项目s18128b，顶部)的ht-xrpd图样的重叠。[0257]图195图示了pho3(起始原料)的rietveld分析的图解表示。黑色线代表收集的数据，红色线是计算的粉末图样且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞(cell)的峰位置。垂直线指示与未指出的结晶杂质有关的衍射峰。[0258]图196图示了pho3(起始原料)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在40-160℃之间记录了5.4％的质量丢失。[0259]图197图示了pho3(起始原料)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。除了在t峰246℃的宽吸热事件之外，在200℃之前观察到几个吸热事件。[0260]图198a和图198b图示了pho3(起始原料)的cdsc迹线(加热速率10℃/min)。在第一个实验中(图198a)，将物质加热至170℃并冷却至室温。通过ht-xrpd分析物质以后，将化合物再次加热至170℃，冷却至室温并最后加热至300℃(图198b)。[0261]图199图示了接收的pho3和在cdsc以后得到的差结晶性(pc)物质的ht-xrpd图样的重叠。[0262]图200图示了pho3(起始原料)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与469.8g/mol的游离碱分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0263]图201图示了在dmso-d6中测量的pho3(sm，底部)、me-522游离碱(来自s18128，中间)和pho1(来自s18128，顶部)的1h-nmr谱。在光谱的底部处的字母对应于在api的分子结构中的氢原子。[0264]图202图示了pho3(起始原料)的dvs等温线图，其中将质量的变化绘制为rh的函数。最初，应用从40％至95％rh的吸附曲线(红色菱形)，随后是从95％至0％rh的解吸曲线(蓝色正方形)。最后，将rh设定至40％的开始值(绿色三角形)。[0265]图203图示了通过在丙酮/水(50/50，v/v)中冷冻干燥起始原料而制备的me-522磷酸盐(exp.id：qsa8)的ht-xrpd图样。[0266]图204图示了通过冷冻干燥得到的无定形磷酸盐(exp.id：qsa8)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在40-160℃之间记录了3.0％的质量丢失。[0267]图205图示了通过冷冻干燥得到的无定形磷酸盐(exp.id：qsa8)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。除了在200-270℃之间的宽吸热事件以外，在25-150℃之间检测到三个吸热事件。[0268]图206图示了在dmso-d6中测量的无定形me-522磷酸盐(exp.id：qsa8，底部)、me-522pho3(sm，中间)和me-522游离碱(来自项目s128128的sm，顶部)的1h-nmr谱。[0269]图207图示了在me-522磷酸盐上的在本研究中观察的形式的ht-xrpd衍射图。从底到顶：pho1，pho3，pho4，pho5，pho6，pho7，pho8和pho9。[0270]图208图示了热循环实验的温度曲线。[0271]图209图示了pho1(exp.id：tcp23，真空干燥)和pho1(exp.id：tcp23，在aac后真空干燥)的ht-xrpd图样的重叠。[0272]图210图示了pho1(exp.id：tcp23)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在40-120℃之间记录了1.4％的质量丢失。[0273]图211图示了pho1(exp.id：tcp23)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。除了在200℃的尖锐吸热和在217-259℃之间的宽吸热以外，观察到在80℃之前的一个宽吸热事件。[0274]图212a和图212b图示了pho1(exp.id：tcp23)的cdsc迹线(加热速率10℃/min)。在第一个实验中(图212a)，将物质加热至140℃并冷却至室温。在通过ht-xrpd分析物质以后，将从第一个cdsc循环得到的化合物再次加热至140℃，冷却至室温，并最后在第二个cdsc循环中加热至300℃(图212b)。[0275]图213图示了在cdsc之前和之后pho1(exp.id：tcp23)的ht-xrpd图样的重叠。[0276]图214图示了pho1(exp.id：tcp23)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与469.8g/mol的api分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0277]图215图示了在dmso-d6中测量的pho1(exp.id：tcp23，底部)和me-522游离碱(来自s18128，顶部)的1h-nmr谱。[0278]图216图示了pho1(exp.id：tcp23)的dvs等温线图，其中将质量的变化绘制为rh的函数。最初，应用从40％至95％rh的吸附曲线(红色菱形)，随后是从95％rh至0％rh的解吸曲线(蓝色正方形)。最后，将rh设定至40％的开始值(绿色三角形)。[0279]图217图示了将少量水加入pho1(exp.id：tcp23)的固体样品以后得到的物质的照片。[0280]图218图示了pho2(来自项目s18128的exp.id：ssm15)的ht-xrpd图样。[0281]图219图示了通过从乙醇冷却结晶得到的固体(exp.id：ssm2)的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶：pho3(环境干燥)和pho1(真空干燥)。[0282]图220图示了通过在1，2-二甲氧基乙烷中的热循环得到的物质(exp.id：tcp16)的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶：pho4(环境干燥)、pho1(真空干燥)和pho4(环境干燥，aac以后)。[0283]图221图示了通过在丙酮中的热循环得到的物质(exp.id：tcp19)的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶：pho5(环境干燥)、pho1+峰(真空干燥)和pho8(环境干燥，aac以后)。[0284]图222图示了从tbme得到的差结晶性(pc)物质(exp.id：tcp26)的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶：pho6(环境干燥)、pho6(真空干燥)、无定形材料(环境干燥，aac以后)和无定形材料(真空干燥，aac以后)。[0285]图223图示了pho6(exp.id：tcp26)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在30-180℃之间记录了3.6％的总质量丢失。[0286]图224图示了pho6(exp.id：tcp26)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在加热后，一直到143℃的三个吸热事件之后是在146℃的放热事件。随后，在176℃的吸热之后是在211-267℃之间的宽吸热。[0287]图225图示了pho6(exp.id：tcp26)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与469.8g/mol的游离碱分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0288]图226图示了在dmso-d6中测量的游离碱(s18128的sm，底部)和pho6(exp.id：tcp26，顶部)的1h-nmr谱。在1.12ppm的单峰信号代表tbme的三个ch3基团的质子。[0289]图227图示了从在2-丙醇/水中的热循环实验(90/10，v/v；exp.id：tcp30)得到的pho7的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶，xrpd图样代表环境干燥样品，真空干燥物质，暴露于aac以后的环境干燥样品(40℃/75％rh，2天)和暴露于aac以后的真空干燥物质(40℃/75％rh，2天)。用箭头指示额外的衍射峰。[0290]图228图示了pho7(exp.id：tcp30)的tgms热分析图(加热速率10℃/min)。在25-180℃之间记录了4.0％的质量丢失。[0291]图229图示了pho7(exp.id：tcp30)的dsc迹线(加热速率10℃/min)。在200℃之前检测到几个吸热和放热事件，这之后是在213-261℃之间的宽吸热事件。[0292]图230图示了pho7(exp.id：tcp30)的uplc-ms分析。与api对应的峰具有1.2min的保留时间且阳离子光谱显示具有470.2[m+h]+的m/z的离子，这与469.8g/mol的游离碱分子质量相一致。该表显示了api和未鉴定的杂质的保留时间、峰面积和高度。[0293]图231图示了在dmso-d6中测量的游离碱(s18128的sm，底部)和pho7(exp.id：tcp30，顶部)的1h-nmr谱。在1.06ppm的双峰信号代表2-丙醇的两个ch3基团的质子。[0294]图232图示了从在丙酮中的热循环实验得到的物质(exp.id：tcp19)的ht-xrpd图样的重叠。从底到顶：pho5(环境干燥)，pho1+峰(真空干燥)，pho8(环境干燥，aac以后)和pho8+峰(aac以后真空干燥)。[0295]图233图示了通过在thf中的冷却结晶实验得到的pho9(环境干燥)和pho1+pho4(真空干燥)(exp.id：ssm1)的ht-xrpd图样的重叠。[0296]图234图示了me-522游离碱(mw469.8g/mol)的分子结构。[0297]图235图示了以下物质的ht-xrpd图样的重叠：me-522盐酸盐(接收用于该研究的起始原料)，接收用于在s18128上进行的盐形成实验的me-522游离碱和从hcl盐向游离碱的转化得到的me-522游离碱(exp.idgen4)。[0298]图236a和图236b图示了从hcl转化回收的游离碱(exp.idgen4)的tga(图236a)和tgms(图236b)分析(10℃/min的加热速率)。在热分解之前观察到3.3％的质量丢失(在高于240℃观察到)。[0299]图237图示了从hcl盐转化以后得到的游离碱(exp.idgen4)的dsc曲线(加热速率10℃/min)。由于水丢失，在25-70℃之间记录了一个宽吸热事件。在160-182℃之间记录的放热/吸热事件可以是由于重结晶事件。随后，观察到在217℃的小吸热事件，继之以在226℃的尖锐吸热事件。[0300]图238图示了从hcl盐转化以后得到的游离碱(exp.idgen4)的uplc-ms色谱图。api峰出现在1.2分钟，具有100％的化学纯度(面积％)。在质谱图中470.2m/z的分子峰可对应于带正电荷的物质[m+h]+(apimw：469g/mol)。[0301]图239图示了接收用于先前项目的me-522游离碱(绿色线)和在该研究中产生的me-522游离碱(exp.idgen4，红色线)的1h-nmr谱(500mhz，dmso-d6)的重叠。[0302]图240图示了通过冷冻干燥含有在thf/水/丙酮(32.5/32.5/35，v/v/v)中的1当量的丙二酸的游离碱溶液而制备的me-522丙二酸盐(exp.idgen8)的ht-xrpd图样。[0303]图241a和图241b图示了在冷冻干燥以后得到的无定形丙二酸盐(exp.idgen8)的tga(图241a)和tgms(图241b)分析(10℃/min的加热速率)。在热分解之前观察到3.6％的质量丢失(在高于120℃观察到)。[0304]图242图示了在冷冻干燥以后得到的丙二酸盐(exp.idgen8)的uplc-ms色谱图。api峰出现在1.2分钟，具有99.8％的化学纯度(面积％)。在质谱图中470.2m/z的分子峰可对应于带正电荷的物质[m+h]+(apimw：469g/mol)。[0305]图243图示了以下物质的1h-nmr谱(500mhz，dmso-d6)的重叠：在该研究中在早期得到的me-522游离碱(exp.idgen4，绿色线)，在以前的研究中发现的me-522丙二酸盐(mao1)(s18128，exp.ssm53)，和通过冷冻干燥得到的me-522丙二酸盐(exp.idgen8，红色线)。在2.85ppm观察到的化学位移对应于丙二酸。观察到与残余thf(在3.60和1.76ppm)对应的额外的共振位移。[0306]图244图示了在me-522丙二酸盐上进行的多晶型物筛选中观察到的形式的ht-xrpd衍射图(从底到顶)：mao1，mao3，mao4和mao5。[0307]图245图示了热循环实验的实验条件。在纯净溶剂和溶剂混合物中制备me-522丙二酸盐的浆，并放在crystal16tm反应器中以经历在图245中描述的热曲线。在温度曲线以后，将沉淀的固体在环境条件和在真空下干燥，并在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以前和以后通过ht-xrpd分析。将母液用于溶解度测定。随后，将溶液在真空下干燥并将得到的干燥的固体通过xrpd分析。[0308]图246图示了在暴露于aac以前(底部图样)和以后(顶部图样)在thf中进行的热循环实验中所得到的mao1(exp.idtcp7)的xrpd图样。[0309]图247图示了在thf中进行的热循环实验所得到的me-522mao1(exp.idtcp7)的rietveld分析(rietveld，1969)的图解表示。黑色线代表得到的粉末图样，红色线代表计算值且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞(fittedcell)的峰位置(晶胞参数以及原子位置取自在研究s18128中报告的单晶数据)。[0310]图248a和图248b图示了在thf中进行的热循环实验中所得到的mao1(exp.idtcp7)的tga(图248a)和tgms(图248b)分析(10℃/min的加热速率)。在约160℃开始熔化/分解之前，观察到0.7％的质量丢失。该质量丢失可以归因于基于ms信号的残余水。[0311]图249图示了在thf中进行的热循环实验中所得到的mao1(exp.idtcp7)的dsc分析(加热速率10℃/min)。由于熔化/热分解，观察到一个吸热事件，其具有在181.1℃的峰温度。[0312]图250图示了与无定形丙二酸盐(exp.idgen8，顶部)相比，在thf中进行的热循环实验中得到的mao1(exp.idtcp7，底部)的1h-nmr谱。[0313]图251图示了在thf中进行的热循环实验中所得到的mao1(exp.idtcp7)的uplc色谱图。api化学纯度为99.4％(面积％)。[0314]图252a和图252b图示了对在thf中进行的热循环实验中所得到的mao1(exp.idtcp7)进行的dvs分析所产生的质量变化(图252a)和等温线图(图252b)。dvs分析由40-95％rh的一个吸附循环、95-0％rh的一个解吸循环和0-40％rh的吸附循环组成。对于1小时的最小值或6小时的最大值，将每个步骤的重量平衡设定在dm/dt＜0.0002。[0315]图253图示了将水的小等分试样加入mao1的固体中以后得到的悬浮液的照片。[0316]图254图示了从放大实验得到的mao1(exp.id：ssm4)的ht-xrpd图样和用于xrpd分析的物质的图像。[0317]图255图示了在thf中的放大冷却结晶实验中得到的me-522mao1(exp.idssm4)的rietveld分析(rietveld，1969)的图解表示。黑色线代表得到的粉末图样，红色线代表计算值且灰色线是它们之间的差异。在底部的蓝色条显示了匹配晶胞的峰位置(晶胞参数以及原子位置取自在研究s18128中报告的单晶数据)。[0318]图256a和图256b图示了在thf中的放大冷却结晶实验所得到的mao1(exp.idssm4)的tga(图256a)和tgms(图256b)分析(10℃/min的加热速率)。在约160℃开始熔化/分解之前，观察到0.08％的质量丢失。[0319]图257图示了在thf中进行的放大冷却结晶实验中所得到的mao1(exp.idssm4)的dsc分析(加热速率10℃/min)。由于熔化/热分解，观察到一个吸热事件，具有在182.4℃的峰温度。[0320]图258图示了以下物质的1h-nmr谱(500mhz，dmso-d6)的重叠：从游离碱化放大实验得到的me-522游离碱(exp.id：gen10，顶部)，和从在thf中的冷却结晶实验得到的mao1(exp.id：ssm4)。[0321]图259图示了在thf中进行的放大冷却结晶实验所得到的mao1(exp.idssm4)的uplc色谱图。api化学纯度为100％(面积％)。与主峰有关的质量为470.3m/z，这对应于带正电荷的物质[m+h]+。[0322]图260图示了在环己烷中进行的热循环实验以后得到的无定形固体(exp.idtcp3)和将在tcp3中得到的无定形固体暴露(顶部图样)于aac后的mao4的ht-xrpd图样的重叠。[0323]图261a和图261b图示了将在tcp3中得到的无定形固体(来自环己烷)暴露于aac后得到的mao4的tga(图261a)和tgms(图261b)分析(10℃/min的加热速率)。由于水(api∶丙二酸∶水1∶1∶1.1)，在温度范围40-150℃观察到3.5％的质量丢失。[0324]图262图示了将在tcp3中得到的无定形固体(来自环己烷)暴露于aac后得到的mao4的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到在25-100℃之间的归因于水丢失的一个宽吸热事件，随后是由于熔化/热分解在177.1℃的吸热事件峰温度。[0325]图263图示了将在tcp3中得到的无定形固体(来自环己烷)暴露于aac后得到的mao4的uplc-ms色谱图。api化学纯度为98.5％(面积％)。[0326]图264图示了与来自exp.idtcp7的mao1(顶部)相比，将在tcp3中得到的无定形固体暴露于aac后得到的mao4(来自环己烷，exp.idtcp3，底部)的1h-nmr谱。[0327]图265a和图265b图示了对将在tcp3中得到的无定形固体(来自环己烷)暴露于aac后得到的mao4进行dvs分析所产生的质量变化(图265a)和等温线图(图265b)。dvs分析由40-95％rh的一个吸附循环、95-0％rh的一个解吸循环和0-40％rh的吸附循环组成。将样品在每个相对湿度值温育1小时。[0328]图266图示了在dvs(顶部图样)测量以后回收的mao4(exp.idtcp3，aac以后)和mao1的ht-xrpd图样。[0329]图267图示了以下物质的ht-xrpd图样的重叠：从在甲醇中进行的热循环实验回收的母液的蒸发结晶以后得到的mao5(exp.idtcp6_ml)和在暴露于aac以后得到的mao4(顶部图样)。[0330]图268a和图268b图示了从在甲醇中进行的热循环实验回收的母液的蒸发结晶以后得到的mao5(exp.idtcp6_ml)的tga(图268a)和tgms(图268b)分析(10℃/min的加热速率)。由于水，在温度范围40-100℃观察到1.5％的质量丢失(1.5％的水对应于每个丙二酸盐0.5个水分子)。[0331]图269图示了从在甲醇中进行的热循环实验回收的母液的蒸发结晶以后得到的mao5(exp.idtcp6_ml)的dsc分析(加热速率10℃/min)。观察到归因于水丢失的在90-130℃之间的一个宽吸热事件，随后是在135.4℃的放热事件，可能由于重结晶。在176.1℃记录了一个吸热事件。[0332]图270图示了从在甲醇中进行的热循环实验回收的母液的蒸发结晶以后得到的mao5(exp.idtcp6_ml)的uplc-ms色谱图。api化学纯度为99.2％(面积％)。[0333]图271用原子标记图示图示了在voruciclib草酸盐的结构中不对称单元的含量在50％概率水平的热椭圆体表示。将氢键绘制为细虚线。将分子以如它们在结构中所发生的它们的正确相对取向显示。[0334]图272图示了在voruciclib草酸盐的结构中的氢键合。o3-h3…o13i、o8-h8…o1wii和o1w-h1wa…o14iii相互作用会交联在图271中所示的结构单元。在它们的原子标记中具有字母a的原子通过对称性操作i：-x+2，y-0.5，-z+1产生，字母b指示对称性操作ii：-x+1，y+0.5，-z+1，且字母c对应于对称性操作iii：x-1，y，z。视图与在图271中相同。为了清楚起见，省略了与碳和2-戊酮结合的氢原子。将氢键绘制为细虚线。[0335]图273图示了沿着结晶学a-、b-和c-轴的投影中的voruciclib草酸盐的结构的堆积图(分别图a、b和c)。将氢键绘制为细虚线。图a显示了溶剂通道，其沿着结晶学a-轴延伸。为了清楚起见，省略了与碳结合的氢原子。[0336]图274图示了voruciclib草酸盐的结构的模拟粉末衍射图。[0337]图275用原子标记图示图示了voruciclib磷酸盐的两种结晶学上独立的分子在50％概率水平的热椭圆体表示。将氢键绘制为细虚线，为了清楚起见，省略了溶剂分子。分子没有以它们的正确相对取向显示，而是为了最清楚而取向。图276显示了具有两种靶分子(两种磷酸根抗衡离子和溶剂)的不对称单元的完整含量，都处于它们的正确相对取向。[0338]图276用原子标记图示图示了voruciclib磷酸盐结构中的不对称单元的含量。各个基团都处于正如它们在晶体结构中所发生的它们的正确相对取向。将氢键绘制为细虚线，用开放线绘制三个半占据的溶剂分子。[0339]图277图示了o13-h13…015、017-h17…011、014-h14…016i和o18-h18…012ii氢键将磷酸根离子连接成沿着结晶学b-轴延伸的无限链。在它们的原子标记中具有字母a的原子通过对称性操作i：x，y+1，z产生且字母b指示对称性操作ii：x，y-1，z。将氢键绘制为细虚线。[0340]图278图示了氢键o3-h3…011、08-h8…012、09-h9…010、01-h1a…015iii、n1-h1…013iii和n2-h2…017iv将voruciclib分子连接成图277中所示的磷酸盐链。描绘了沿着磷酸盐链的投影，其垂直于在图277中的视图。在它们的原子标记中具有字母a的原子通过对称性操作i：x，y+1，z产生，字母b指示对称性操作ii：x，y-1，z，字母c指示对称性操作iii：-x+2，y-0.5，-z+1，且d指示对称性操作iv：-x+2，y-0.5，-z+1。将氢键绘制为细虚线，氢原子不参与经典的氢键，并且为了清楚起见，省略了溶剂分子。[0341]图279图示了溶剂分子通过o1t-h1t…016、o1u-h1u…016、o6-h6…01siv和o6-h6…01uv氢键向超分子框架中的整合。假定的氢位置h1sx将允许o1s-h1s…015氢键，但是，该位置与在h6上的氢原子的对称性等同物(这里显示为h6f)冲突。在它们的原子标记中具有字母e的原子通过对称性操作-x+1、y-1.5、-z+1产生，且字母f指示对称性操作-x+1、y-0.5、-z+1。将氢键绘制为细虚线。[0342]图280图示了在沿着结晶学a-、b-和c-轴的投影中的voruciclib磷酸盐异丙醇溶剂化物的结构的堆积图(分别图a、b和c)。了更好地解释溶剂分子的作用，将溶剂碳原子以橙色绘制。将氢键绘制为细虚线。图a和b显示了溶剂通道如何平行于磷酸盐链延伸。为了清楚起见，省略了不参与氢键的氢原子。[0343]图281图示了voruciclib磷酸盐异丙醇溶剂化物的结构的模拟粉末衍射图。[0344]图282图示了voruciclib丙二酸盐的分子结构。[0345]图283图示了voruciclib丙二酸盐晶体在偏振光下的显微照片(放大率10x)。[0346]图284图示了voruciclib丙二酸盐的阳离子-阴离子对的分子结构和原子编号图示。[0347]图285图示了voruciclib丙二酸盐沿着[010]方向的晶体堆积和氢键图示。voruciclib阳离子以绿色呈现，而丙二酸根阴离子为红色。浅蓝色线代表氢键。[0348]图286图示了基于单晶数据的具有fwhm＝0.28°的模拟粉末图样(黑色)与关于丙二酸盐exp.idssm53得到的ht-xrpd图样(红色)的对比。[0349]图287显示的表描绘了多晶型物在不同溶剂中的稳定性，所述溶剂在voruciclibhcl的固态表征中进行了鉴定。[0350]图288图示了voruciclib(me-522)的目标产物属性的非限制性例子。[0351]图289图示了最初盐筛选的结果，对比了各种酸抗衡离子的形式、结晶度和稳定性。[0352]图290图示了第二盐筛选的结果，对比了多晶型物的数目、残余溶剂百分比、胶凝和水溶性(mg/ml)。[0353]图291图示了与图288所示的产物属性有关的voruciclib的hcl、丙二酸盐、草酸盐和磷酸盐的性能。[0354]图292图示了对比voruciclib的hcl和丙二酸盐的狗pk研究的交叉设计。[0355]图293图示了对比hcl和丙二酸盐voruciclib盐的交叉狗pk研究的每个预治疗组和施用的盐形式组合的变异性分析。[0356]图294图示了为每只狗和pk参数计算的丙二酸盐/hcl的比率。[0357]图295图示了在给雄性比格狗单剂量交叉口服施用以后，voruciclib血浆浓度相对于时间的关系。[0358]图296a-d图示了voruciclib丙二酸盐批次20-00022-01、20-00026-01和20-00062-01的xrpd图样。[0359]图297图示了areadetector的技术规范。[0360]图298图示了lynxeye检测器的技术规范。[0361]详细描述虽然本文示出和描述了本发明的优选实施方案，但是这样的实施方案仅作为示例提供并且不意图以其它方式限制本发明的范围。在实践本发明时可以采用本发明的所描述的实施方案的各种替代方案。[0362]定义除非另外定义，否则在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的含义相同的含义。本文提及的所有专利和出版物通过引用整体并入。[0363]术语“固体形式”可以表示结晶固体形式或相，包括结晶性游离碱和结晶性盐。[0364]本文中使用的术语“共同施用”、“共施用”、“与……联合施用”和“与……组合施用”涵盖向对象施用两种或更多种药剂，使得两种药剂和/或其代谢物同时存在于对象中。共同施用包括在分开的组合物中同时施用、在分开的组合物中在不同时间施用、或在其中存在两种或更多种药剂的组合物中施用。[0365]术语“有效量”或“治疗有效量”表示足以实现预期应用(包括、但不限于疾病治疗)的如本文所述的化合物或化合物组合的量。治疗有效量可以随预期应用(体外或体内)、或所治疗的对象和疾病状况(例如，对象的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、施用方式等而变化(其可以由本领域普通技术人员容易地确定)。该术语也适用于在靶细胞中诱导特定应答(例如，cdk抑制)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、要遵循的定量施用方案、该化合物是否与其它化合物联合施用、施用时机、向其施用的组织以及在其中携带化合物的物理递送系统而变化。[0366]术语“qd”、“qd”或“q.d.”是指每日1次、每天1次或一日1次。术语“bid”、“bid”、或“b.i.d.”是指每日2次、每天2次或一日2次。术语“tid”、“tid”、或“t.i.d.”是指每日3次、每天3次或一日3次。术语“qid”、“qid”或“q.i.d.”是指每日4次、每天4次或一日4次。[0367]如本文所用的术语“治疗效果”涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防作用包括延迟或消除疾病或病症的出现，延迟或消除疾病或病症的症状的发作，减缓、停止或逆转疾病或病症的进展，或它们的任意组合。[0368]术语“药学上可接受的盐”表示衍生自多种有机和无机抗衡离子的盐，包括富马酸根、马来酸根、磷酸根、l-酒石酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、氢溴酸根、盐酸根、柠檬酸根、龙胆酸根、草酸根、硫酸根抗衡离子等。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。[0369]“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”意图包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。除了任何常规介质或试剂与活性成分不相容之外，考虑将其用于本发明的治疗组合物中。还可以将补充性活性成分掺入所描述的组合物中。[0370]术语“体内”表示在对象的体内发生的事件。[0371]术语“体外”表示在对象体外发生的事件。体外测定涵盖在其中使用活细胞或死细胞的基于细胞的测定，且也可以涵盖其中不使用完整细胞的无细胞测定。[0372]术语“颗粒外”表示在颗粒外的物质，例如，添加给颗粒(通过制粒过程形成的多颗粒压块)并与颗粒物理混合但不被包含在颗粒内的物质。[0373]术语“颗粒内”表示在颗粒(通过制粒过程形成的多颗粒压块)内的物质。通过诸如湿法制粒(即，使用湿气或蒸汽、热、熔融、冷冻、泡沫和其它工艺制备)或干法制粒的工艺，可以形成颗粒。[0374]术语“酸化剂”表示增加酸度的物质。[0375]当与粉末x-射线衍射结合使用时，术语“透射”或“透射模式”表示透射(也被称作debye-scherrer)采样模式。当与粉末x-射线衍射结合使用时，术语“反射”或“反射模式”表示反射(也被称作bragg-brentano)采样模式。[0376]除非另有说明，本文中描述的化学结构意图包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在方面不同的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚置换、或其中一个或多个碳原子被13c-或14c-富集的碳置换的化合物是在本发明的范围内。[0377]当本文使用范围来描述例如物理或化学性质诸如分子量或化学式时，意图包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数值范围时使用的术语“约”或“大约”意味着，所提及的数字或数值范围是在实验变异性内(或在统计实验误差内)的近似值，且因此数字或数值范围可能在例如所述数字或数值范围的1％至15％之间变化。术语“包含”(以及相关术语，诸如“含有”或“具有”或“包括”)包括这样的实施方案，例如，“由所描述的特征组成”或“基本上由所描述的特征组成”的物质的任何组合物、方法或过程的一个实施方案。[0378]本文中使用的“对映异构纯度”表示特定对映异构体相对于其它对映异构体的存在的相对量，以百分比表示。例如，如果一种化合物(其可能具有(r)-或(s)-异构构型)作为外消旋混合物存在，则相对于任一种(r)-或(s)-异构体的对映异构纯度为约50％。如果该化合物具有一种比另一种占优势的异构形式，例如，80％(s)-异构体和20％(r)-异构体，则该化合物相对于(s)-异构形式的对映异构纯度为80％。化合物的对映异构纯度可以通过多种方式确定，其包括、但不限于使用手性支持物的色谱法、偏振光旋转的偏振测量、使用手性位移试剂(其包括、但不限于含有镧系元素的手性络合物或pirkle氏试剂)的核磁共振光谱法、或使用手性化合物(诸如mosher氏酸)衍生化合物并然后进行色谱法或核磁共振光谱法。[0379]在优选的实施方案中，就每单位质量的治疗效用而言，对映异构地富集的组合物具有比该组合物的外消旋混合物更高的效能。通过本领域技术人员已知的方法，包括手性高压液相色谱法(hplc)和手性盐的形成和结晶，可以从混合物中分离对映异构体；或通过不对称合成可以制备优选的对映异构体。参见，例如，jacques，等人，enantiomers，racematesandresolutions，wileyinterscience，newyork，1981；eliel，stereochemistryofcarboncompounds，mcgraw-hill，ny，1962；以及eliel和wilen，stereochemistryoforganiccompounds，wiley-interscience，newyork，1994。[0380]本文中使用的术语“对映异构地富集的”和“非外消旋的”表示这样的组合物：其中一种对映异构体的重量百分比大于外消旋组合物的对照混合物中的一种对映异构体的量(例如，大于1∶1重量比)。例如，(s)-对映异构体的对映异构地富集的制剂是指，相对于(r)-对映异构体具有大于50重量％(诸如至少75重量％或诸如至少80重量％)的(s)-对映异构体的化合物的制剂。在某些实施方案中，富集可以显著大于80重量％，从而提供“基本上对映异构地富集的”或“基本上非外消旋的”制剂，其表示相对于其它对映异构体具有至少85重量％(诸如至少90重量％或诸如至少95重量％)的一种对映异构体的组合物的制剂。术语“对映异构纯的”或“基本上对映异构纯的”表示包含至少98％的单一对映异构体和小于2％的相反对映异构体的组合物。[0381]“基团”表示分子的特定区段或官能团。化学基团经常是公认的嵌入或附加到分子的化学实体。[0382]“互变异构体”是通过互变异构化而互变的在结构上不同的异构体。“互变异构化”是异构化的一种形式，并包括质子转移或质子移动互变异构化，这被认为是酸-碱化学的一个子集。“质子转移互变异构化”或“质子移动互变异构化”涉及伴随着键序变化(经常是单键与相邻双键的互换)的质子迁移。在可能发生互变异构化的情况下(例如，在溶液中)，可以达到互变异构体的化学平衡。互变异构化的一个例子是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的一个具体例子是戊烷-2，4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构化的另一个例子是酚-酮互变异构化。处于不同互变异构化状态的固体形式的形成被称为“稳变异构”，且这样的形式被称为“稳变异构体”。[0383]本发明的组合物还包括式(1)的结晶形式，包括、例如，多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)和构象多晶型物、以及其混合物。“结晶形式”、“形式”和“多晶型物”意图包括化合物的所有结晶形式，包括、例如多晶型物、假多晶型物、溶剂化物、水合物、未溶剂化的多晶型物(包括无水物)和构象多晶型物，以及其混合物，除非提及特定的结晶形式。[0384]“溶剂化物”表示与一个或多个溶剂分子物理结合的化合物的结晶相。与一个或多个水分子物理结合的化合物的结晶相被称作“水合物”。[0385]“无定形形式”表示缺乏长程结晶顺序的化合物或化合物的盐或分子络合物的形式。[0386]voruciclibvoruciclib是在例如美国专利号7,271,193、7,915,301、8,304,449、7,884,127和8,563,596(通过引用整体并入本文)中描述的cdk抑制剂。[0387]voruciclib在某些实施方案中，voruciclib表示(+)-反式-2-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-8-(2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-色烯-4-酮。在某些实施方案中，voruciclib表示2-(2-氯-4-三氟甲基苯基)-5，7-二羟基-8-((2r，3s)-2-羟基甲基-1-甲基吡咯烷-3-基)-4h-色烯-4-酮。[0388]结晶形式在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种结晶固体形式。在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib游离碱的一种结晶固体形式。在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib盐的一种结晶固体形式。本公开内容提供了voruciclib的多晶型物，例如晶型。在某些实施方案中，所述多晶型物包括游离碱voruciclib。在某些实施方案中，所述多晶型物包括voruciclib盐，包括与选自1，5-萘二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、苯磺酸、苯甲酸、二苯甲酰基-l-酒石酸、乙磺酸、龙胆酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、丙二酸、草酸、正磷酸、硫酸、对甲苯磺酸等的酸对应的抗衡离子。[0389]本文所述的任何结晶形式都可以通过x-射线衍射来表征。在某些实施方案中，x-射线衍射表示x-射线粉末衍射。在某些实施方案中，使用透射模式或反射模式可以测量x-射线衍射。在一个实施方案中，以透射模式测量本文任何实施方案的x-射线衍射图样。在一个实施方案中，以反射模式测量本文任何实施方案的x-射线衍射图样。本领域中已知，根据测量条件(诸如设备、样品制备或使用的仪器)，可以获得具有一个或多个测量误差的x-射线粉末衍射图样。具体地，普遍已知的是，x-射线粉末衍射图样中的强度可能会根据测量条件和样品制备而变化。例如，x-射线粉末衍射领域的技术人员会认识到，峰的相对强度可能根据被测样品的取向和基于所用仪器的类型和设置而变化。技术人员还会意识到，反射的位置可以受到样品在衍射仪中所处的精确高度、样品的表面平坦度和衍射仪的零校准的影响。因此，本领域技术人员会明白，在本文中呈现的衍射图样数据不应被解释为绝对的，并且提供与本文中公开的那些基本上相同的粉末衍射图样的任何晶型均落入本公开内容的范围内。关于进一步信息，参见jenkins和snyder，introductiontox-raypowderdiffractometry，johnwiley&sons，1996。[0390]与非结晶形式相比，不同的晶型可以提供惊人的优点，包括改善的热力学稳定性、更快的溶解速率、改善的胃和胃环境中的性能(包括避免或减少在变为更高ph后从溶液中沉淀)、改善的在哺乳动物中的暴露、以及将药物配制成适合患者的成品的卓越可加工性。[0391]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib丙二酸盐的一种晶型、和/或voruciclib丙二酸盐的多晶型物晶型(mao1)，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：射线粉末衍射图样：[0392]在某些实施方案中，每个峰独立地可以包括±0.1°、±0.2°或±0.3°的变异。[0393]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib草酸盐的一种晶型和/或voruciclib草酸盐的多晶型物晶型(oxa1)，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：[0394]在某些实施方案中，每个峰独立地可以包括±0.1°、±0.2°或±0.3°的变异。[0395]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib磷酸盐的一种晶型和/或voruciclib磷酸盐的多晶型物晶型(pho1)，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：[0396]在某些实施方案中，每个峰独立地可以包括±0.1°、±0.2°或±0.3°的变异。[0397]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：7.30°±0.2°、13.58°±0.2°、14.06°±0.2°、15.18°±0.2°、15.66°±0.2°、17.50°±0.2°、18.94°±0.2°、19.54°±0.2°、22.22°±0.2°、23.38°±0.2°、24.10°±0.2°、24.98°±0.2°、25.94°±0.2°、27.26°±0.2°、28.50°±0.2°和32.82°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述x-射线衍射图样包括至少1个峰、至少2个峰、至少3个峰、至少4个峰、至少5个峰等，所述峰选自以上峰组。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib丙二酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括水合的voruciclib丙二酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括无水voruciclib丙二酸盐。[0398]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：5.06°±0.2°、6.42°±0.2°、9.34°±0.2°、10.14°±0.2°、12.30°±0.2°、13.66°±0.2°、14.14°±0.2°、15.82°±0.2°、17.02°±0.2°、19.74°±0.2°、20.38°±0.2°、21.82°±0.2°、22.66°±0.2°、24.62°±0.2°、25.78°±0.2°、26.58°±0.2°、28.66°±0.2°和29.98°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述x-射线衍射图样包括至少1个峰、至少2个峰、至少3个峰、至少4个峰、至少5个峰等，所述峰选自以上峰组。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括水合的voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括无水voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐。[0399]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：4.94°±0.2°、6.78°±0.2°、9.34°±0.2°、10.94°±0.2°、12.70°±0.2°、13.38°±0.2°、14.90°±0.2°、15.66°±0.2°、17.54°±0.2°、18.82°±0.2°、22.02°±0.2°、23.98°±0.2°、24.78°±0.2°、25.30°±0.2°、26.66°±0.2°和29.98°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述x-射线衍射图样包括至少1个峰、至少2个峰、至少3个峰、至少4个峰、至少5个峰等，所述峰选自以上峰组。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib磷酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括水合的voruciclib磷酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括无水voruciclib磷酸盐。[0400]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：6.86°±0.2°、12.66°±0.2°、13.58°±0.2°、14.74°±0.2°、15.98°±0.2°、19.38°±0.2°、23.94°±0.2°、24.78°±0.2°和25.94°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述x-射线衍射图样包括至少1个峰、至少2个峰、至少3个峰、至少4个峰、至少5个峰等，所述峰选自以上峰组。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib草酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括水合的voruciclib草酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括无水voruciclib草酸盐。[0401]在一个实施方案中，本公开内容提供了voruciclib的一种晶型，其特征在于包括一个或多个选自以下的峰的x-射线粉末衍射图样：9.02°±0.2°、10.50°±0.2°、11.06°±0.2°、12.30°±0.2°、12.82°±0.2°、13.90°±0.2°、14.82°±0.2°、15.30°±0.2°、15.94°±0.2°、17.26°±0.2°、19.34°±0.2°、20.62°±0.2°、22.18°±0.2°、22.86°±0.2°、24.58°±0.2°、25.42°±0.2°、25.86°±0.2°、27.38°±0.2°和28.66°±0.2°2θ。在某些实施方案中，所述x-射线衍射图样包括至少1个峰、至少2个峰、至少3个峰、至少4个峰、至少5个峰等，所述峰选自以上峰组。在某些实施方案中，所述晶型包括voruciclib萘二磺酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括水合的voruciclib萘二磺酸盐。在某些实施方案中，所述晶型包括无水voruciclib萘二磺酸盐。[0402]药物组合物在一个实施方案中，本发明提供了包含voruciclib游离碱的晶型的药物组合物。在一个实施方案中，本发明提供了包含voruciclib盐的晶型的药物组合物。药物组合物通常配制成提供治疗有效量的voruciclib的固体形式作为活性成分，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。在需要时，药物组合物含有其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂、载体(包括惰性固体稀释剂和填充剂)、稀释剂、渗透增强剂、增溶剂或助剂。药物组合物还可以含有如本文中所述的酸化剂。[0403]在某些实施方案中，相对于药物组合物的总质量或体积，在本发明的药物组合物中提供的voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的浓度独立地低于，例如，100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％或0.001％w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0404]在某些实施方案中，相对于药物组合物的总质量或体积，在本发明的药物组合物中提供的voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的浓度独立地大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％、19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％16％、15.75％、15.50％、15.25％、15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％13％、12.75％、12.50％、12.25％12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％10％、9.75％、9.50％、9.25％9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％、7％、6.75％、6.50％、6.25％6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、125％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％或0.001％w/w、w/v或v/v。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0405]在某些实施方案中，相对于药物组合物的总质量或体积，voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的浓度独立地在大约0.0001％至大约50％、大约0.001％至大约40％、大约0.01％至大约30％、大约0.02％至大约29％、大约0.03％至大约28％、大约0.04％至大约27％、大约0.05％至大约26％、大约0.06％至大约25％、大约0.07％至大约24％、大约0.08％至大约23％、大约0.09％至大约22％、大约0.1％至大约21％、大约0.2％至大约20％、大约0.3％至大约19％、大约0.4％至大约18％、大约0.5％至大约17％、大约0.6％至大约16％、大约0.7％至大约15％、大约0.8％至大约14％、大约0.9％至大约12％或大约1％至大约10％w/w、w/v或v/v的范围内。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0406]在某些实施方案中，相对于药物组合物的总质量或体积，voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的浓度独立地在大约0.001％至大约10％、大约0.01％至大约5％、大约0.02％至大约4.5％、大约0.03％至大约4％、大约0.04％至大约3.5％、大约0.05％至大约3％、大约0.06％至大约2.5％、大约0.07％至大约2％、大约0.08％至大约1.5％、大约0.09％至大约1％、大约0.1％至大约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0407]在某些实施方案中，voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的量独立地等于或小于3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。在一个实施方案中，的固体形式。[0408]在某些实施方案中，voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的量独立地超过0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5或3g。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0409]每种voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)在宽剂量范围内是有效的。例如，在成年人类的治疗中，独立地在每天0.01-1000mg、每天0.5-100mg、每天1-50mg、每天2-40mg和每天5-25mg范围内的剂量是可以使用的剂量的例子。确切的剂量取决于施用途径、施用化合物的形式、待治疗的对象的性别和年龄、待治疗的对象的体重以及主治医师的偏好和经验。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0410]在选择的实施方案中，本发明提供了一种用于口服施用的药物组合物，其含有voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和适合用于口服施用的药物赋形剂。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0411]在选择的实施方案中，本发明提供了一种用于口服施用的固体药物组合物，其含有：(i)有效量的voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和(ii)适合用于口服施用的药物赋形剂。在选择的实施方案中，所述组合物进一步含有(iii)有效量的另一种活性药物成分。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0412]在选择的实施方案中，所述药物组合物可以是适合用于口消费的液体药物组合物。适合用于口服施用的本发明的药物组合物可以呈现为离散剂型(诸如胶囊剂、囊剂或片剂)、或液体或气溶胶喷雾剂(各自含有预定量的作为粉末或在颗粒中的活性成分)、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油乳液或油包水乳液。本发明的药物组合物还包括用于重构的粉末、用于口消费的粉末、瓶子(诸如在瓶子中的粉末或液体)、口腔溶解膜、锭剂、糊剂、管、胶和包。此类剂型可以通过任何药学方法制备，但是所有方法包括将活性成分与载体结合的步骤，所述载体构成一种或多种必要成分。一般而言，如下制备所述组合物：将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀地且紧密地混合，并然后，如果必要的话，将产品成形为期望的展示。例如，可以如下制备片剂：压制或模塑，任选地与一种或多种助剂一起。可以如下制备压制的片剂：在合适的机器中压制自由流动形式(诸如粉末或颗粒)的活性成分，任选地与赋形剂，例如、但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂混合。可以如下制备模塑的片剂：在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物。[0413]本发明还涵盖无水药物组合物和剂型，因为水可以促进某些化合物的降解。例如，在制药领域中可以添加水(例如，5％)作为模拟长期储存的手段，以确定诸如储存期限或制剂随时间的稳定性等特性。使用无水或含有低水分的成分和低水分或低湿度条件，可以制备本发明的无水药物组合物和剂型。如果预见到在生产、包装和/或储存过程中与水分和/或湿度的实质接触，那么含有乳糖的本发明的药物组合物和剂型可以制成无水的。可以制备和储存无水药物组合物以保持其无水性质。因此，无水组合物可以使用已知的防止暴露于水的材料进行包装，使得它们可以被包括在合适的处方试剂盒中。合适的包装的例子包括、但不限于气密密封的箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包和条状包。[0414]每种voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)可以根据常规药物配混技术与药物载体组合在紧密混合物中。所述载体可以呈多种形式，这取决于施用所需的制剂形式。在制备用于口服剂型的组合物时，任何常用的药物介质都可以用作载体，例如，在口服液体制剂(诸如悬浮液、溶液和酏剂)或气雾剂的情况下，水、二醇类、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；或在口服固体制剂的情况下，可以使用载体诸如淀粉、糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、稀释剂、制粒剂、润滑剂、助流剂、粘合剂和崩解剂，在某些实施方案中，不使用乳糖。例如，对于固体口服制剂，合适的载体包括粉末、胶囊和片剂。如果需要的话，可以通过标准的水性或非水性技术将片剂包衣。[0415]适合用在药物组合物和剂型中的粘合剂包括、但不限于：玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然的和合成的树胶诸如阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、其它海藻酸盐、黄蓍胶粉末、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、及其混合物。[0416]用于本文公开的药物组合物和剂型的合适填充剂的例子包括、但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡聚糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、及其混合物。[0417]崩解剂可用于本发明的组合物中以提供当暴露于水性环境时崩解的片剂。过多的崩解剂可能会产生在瓶中崩解的片剂。太少可能不足以发生崩解，从而改变活性成分从剂型中释放的速率和程度。因此，既不会太少也不会太多以不利地改变活性成分的释放的足够量的崩解剂可用于形成本文中公开的化合物的剂型。所用崩解剂的量可以基于制剂的类型和施用模式而变化，并且对本领域普通技术人员来说可以是容易辨别的。约0.5至约15重量％的崩解剂、或约1至约5重量％的崩解剂可用于药物组合物中。可用于形成本发明的药物组合物和剂型的崩解剂包括、但不限于琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。[0418]可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括、但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇类、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、金酸乙酯、琼脂或其混合物。额外的润滑剂包括，例如，syloid硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶、硅化的微晶纤维素或其混合物。可以任选地以小于约1重量％的药物组合物的量添加润滑剂。[0419]当期望将水性悬浮液和/或酏剂用于口服施用时，其中的基本活性成分可以与各种甜味剂或矫味剂、着色剂或染料组合，并且如果期望的话，可以与乳化剂和/或助悬剂以及稀释剂诸如水、乙醇、丙二醇、甘油及其各种组合进行组合。[0420]片剂可以不包衣或通过已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并从而提供在更长时间段中的持续作用。例如，可以采用时间延迟物质诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服制剂也可以呈现为硬明胶胶囊剂，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或呈现为软明胶胶囊剂，其中活性成分与水或油介质(例如，花生油、液状石蜡或橄榄油)混合。[0421]可用于形成本发明的药物组合物和剂型的表面活性剂包括、但不限于亲水表面活性剂、亲脂表面活性剂、及其混合物。也就是说，可以使用亲水表面活性剂的混合物，可以使用亲脂表面活性剂的混合物，或者可以使用至少一种亲水表面活性剂和至少一种亲脂表面活性剂的混合物。[0422]用于表征非离子两亲化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水亲油平衡(“hlb”值)。合适的亲水表面活性剂通常可具有至少10的hlb值，而合适的亲脂表面活性剂通常可具有约10或小于约10的hlb值。具有较低hlb值的表面活性剂更亲脂或疏水，且在油中具有更大的溶解度，而具有较高hlb值的表面活性剂更亲水，且在水溶液中具有更大的溶解度。亲水表面活性剂通常被认为是具有大于约10的hlb值的那些化合物，以及hlb标度通常不适用的阴离子、阳离子或两性离子化合物。类似地，亲脂(即，疏水)表面活性剂是具有等于或小于约10的hlb值的化合物。但是，表面活性剂的hlb值只是通常用于实现工业、药物和化妆品乳液的配制的粗略指导。[0423]亲水表面活性剂可以是离子的或非离子的。合适的离子表面活性剂包括、但不限于：烷基铵盐；夫西地酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂及其衍生物；溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酰乳酸盐；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。[0424]在前述组内，离子表面活性剂包括、例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂及其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸酯的盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酰乳酸盐；单-和二-甘油酯的单-和二-乙酰化的酒石酸酯；琥珀酰化的单-和二-甘油酯；单-和二-甘油酯的柠檬酸酯；及其混合物。[0425]离子表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、peg-磷脂酰乙醇胺、pvp-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸的乳酰乳酸酯、硬脂酰基-2-乳酰乳酸盐、硬脂酰基乳酰乳酸盐、琥珀酰化的甘油单酯、甘油单酯/甘油二酯的单/二乙酰化的酒石酸酯、甘油单酯/甘油二酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸盐、辛酸盐、癸酸盐、月桂酸盐、肉豆蔻酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、蓖麻油酸盐、亚油酸盐、亚麻酸盐、硬脂酸盐、月桂基硫酸盐、十四烷基硫酸盐、多库酯、月桂酰基肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰基肉碱和盐及其混合物。[0426]亲水的非离子型表面活性剂可以包括、但不限于，烷基葡萄糖苷；烷基麦芽糖苷；烷硫基葡萄糖苷；月桂基聚乙二醇甘油酯；聚氧基亚烷基烷基醚诸如聚乙二醇烷基醚；聚氧基亚烷基烷基酚诸如聚乙二醇烷基酚；聚氧基亚烷基烷基酚脂肪酸酯诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；聚氧基亚烷基脱水山梨糖醇脂肪酸酯诸如聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯；多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的亲水酯交换产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙基化的维生素及其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；及其混合物；聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯，以及多元醇与甘油三酯、植物油和氢化植物油中的至少一种的亲水酯交换产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。[0427]其它亲水的非离子型表面活性剂包括、但不限于peg-10月桂酸酯、peg-12月桂酸酯、peg-20月桂酸酯、peg-32月桂酸酯、peg-32二月桂酸酯、peg-12油酸酯、peg-15油酸酯、peg-20油酸酯、peg-20二油酸酯、peg-32油酸酯、peg-200油酸酯、peg-400油酸酯、peg-15硬脂酸酯、peg-32二硬脂酸酯、peg-40硬脂酸酯、peg-100硬脂酸酯、peg-20二月桂酸酯、peg-25甘油基三油酸酯、peg-32二油酸酯、peg-20甘油基月桂酸酯、peg-30甘油基月桂酸酯、peg-20甘油基硬脂酸酯、peg-20甘油基油酸酯、peg-30甘油基油酸酯、peg-30甘油基月桂酸酯、peg-40甘油基月桂酸酯、peg-40棕榈仁油、peg-50氢化蓖麻油、peg-40蓖麻油、peg-35蓖麻油、peg-60蓖麻油、peg-40氢化蓖麻油、peg-60氢化蓖麻油、peg-60玉米油、peg-6癸酸/辛酸甘油酯、peg-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、peg-30胆固醇、peg-25植物甾醇、peg-30大豆甾醇、peg-20三油酸酯、peg-40脱水山梨糖醇油酸酯、peg-80脱水山梨糖醇月桂酸酯、聚山梨酯20、聚山梨酯80、poe-9月桂基醚、poe-23月桂基醚、poe-10油烯基醚、poe-20油烯基醚、poe-20硬脂基醚、生育酚peg-100琥珀酸酯、peg-24胆固醇、聚甘油基-10-油酸酯、吐温40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、peg10-100壬基苯酚系列、peg15-100辛基苯酚系列和泊洛沙姆。[0428]合适的亲脂表面活性剂包括，仅举例来说：脂肪醇、甘油脂肪酸酯、乙酰化的甘油脂肪酸酯、低级醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甾醇和甾醇衍生物、聚氧乙基化的甾醇和甾醇衍生物、聚乙二醇烷基醚、糖酯、糖醚、甘油单酯和甘油二酯的乳酸衍生物以及多元醇与甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇中的至少一种的疏水酯交换产物、油溶性维生素/维生素衍生物、及其混合物。在该组内，优选的亲脂表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、及其混合物，或是多元醇与植物油、氢化植物油和甘油三酯中的至少一种的疏水酯交换产物。[0429]在一个实施方案中，组合物可以包括增溶剂以确保本发明的化合物的良好增溶和/或溶解并使本发明化合物的沉淀最小化。这对于非口服使用的组合物(例如，注射用组合物)可以是尤其重要的。也可以加入增溶剂以增加亲水药物和/或其它组分(诸如表面活性剂)的溶解度，或者维持所述组合物作为稳定的或均匀的溶液或分散体。[0430]合适的增溶剂的例子包括、但不限于以下的：醇和多元醇，诸如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇及其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、木糖醇、卡必醇、二甲基异山梨醇、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；具有约200至约6000的平均分子量的聚乙二醇的醚，诸如四氢糠醇peg醚(糖原质)或甲氧基peg；酰胺和其它含氮的化合物诸如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、n-烷基吡咯烷酮、n-羟基烷基吡咯烷酮、n-烷基哌啶酮、n-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯诸如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰基柠檬酸三乙酯、乙酰基柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三醋汀、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯及其异构体、δ-戊内酯及其异构体、β-丁内酯及其异构体；和本领域已知的其它增溶剂，诸如二甲基乙酰胺、二甲基异山梨醇、n-甲基吡咯烷酮类、单辛精、二乙二醇单乙基醚和水。[0431]也可以使用增溶剂的混合物。例子包括、但不限于三醋汀、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮、n-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、卡必醇、丙二醇和二甲基异山梨醇。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、三醋汀、乙醇、peg-400、糖原质和丙二醇。[0432]可以包含的增溶剂的量没有特别限制。给定增溶剂的量可限于生物可接受的量，其可由本领域技术人员容易地确定。在一些情况下，可能有利的是，包括远超过生物可接受量的增溶剂的量，例如以使药物的浓度最大化，在将组合物提供给患者之前使用常规技术(诸如蒸馏或蒸发)除去过量的增溶剂。因此，如果存在的话，基于药物和其它赋形剂的组合重量，增溶剂的重量比可以为10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或至多约200重量％。如果需要的话，也可以使用非常少量的增溶剂，诸如5％、2％、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以以按重量计约1重量％至约100％、更通常约5重量％至约25％的量存在。[0433]组合物可以进一步包括一种或多种药学上可接受的添加剂和赋形剂。这样的添加剂和赋形剂包括、但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力剂、矫味剂、着色剂、香料、遮光剂、助悬剂、粘合剂、填充剂、塑化剂、润滑剂、及其混合物。[0434]另外，可以将酸或碱掺入药物组合物中以促进加工、增强稳定性或出于其它原因。药学上可接受的碱的例子包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸镁铝、合成的硅酸铝、合成的水方解石(hydrocalcite)、氢氧化铝镁、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟基甲基)氨基甲烷(tris)等。还合适的是作为药学上可接受的酸的盐的碱，所述酸诸如乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢喹磺酸(hydroquinosulfonicacid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。也可以使用多元酸的盐，诸如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱是盐时，阳离子可以是任何方便的和药学上可接受的阳离子，诸如铵、碱金属和碱土金属。实例可以包括、但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。[0435]合适的酸是药学上可接受的有机或无机酸。合适的无机酸的例子包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的例子包括乙酸、丙烯酸、己二酸、海藻酸、烷烃磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、氢喹磺酸(hydroquinosulfonicacid)、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对-溴苯基磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸和尿酸。[0436]剂量和定量施用方案施用的voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的量将取决于所治疗的哺乳动物、障碍或病症的严重程度、施用速率、化合物的处置和处方医生的判断。但是，有效剂量是在约0.001至约100mg/千克体重/天诸如约1至约35mg/kg/天的范围内，以单剂量或分份剂量。对于70kg人，这将达到约0.05-7g/天，诸如约0.05至约2.5g/天。在某些情况下，在上述范围的下限之下的剂量水平可能是绰绰有余的，而在其它情况下，可能采用再更大的剂量而不引起任何有害的副作用，例如将这些较大的剂量分成几个小剂量用于在全天中施用。[0437]在选择的实施方案中，以单剂量施用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。通常，这样的施用将是通过注射，例如通过静脉内注射，以便快速地引入活性药物成分。但是，可以适当地使用其它途径。单剂量的voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)也可以用于治疗急性病症。[0438]在选择的实施方案中，以多剂量施用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。定量施用可以是每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。定量施用可以是大约每月一次、每两周一次、每周一次或每隔一天一次。在其它实施方案中，约每天一次至约每天6次施用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在另一个实施方案中，voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的施用持续小于约7天。在另一个实施方案中，施用持续超过约6、10、14、28天、两个月、六个月或一年。在某些情况下，只要需要就可以实现并维持连续施用。在一个实施方案中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0439]本发明的活性药物成分的施用可以根据需要持续。在选择的实施方案中，将voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)施用超过1、2、3、4、5、6、7、14或28天。在某些实施方案中，将voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)施用小于28、14、7、6、5、4、3、2或1天。在选择的实施方案中，将voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)在持续的基础上长期施用-例如，用于治疗慢性作用。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0440]在某些实施方案中，voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的有效剂量是在约1mg至约500mg、约10mg至约300mg、约20mg至约250mg、约25mg至约200mg、约10mg至约200mg、约20mg至约150mg、约30mg至约120mg、约10mg至约90mg、约20mg至约80mg、约30mg至约70mg、约40mg至约60mg、约45mg至约55mg、约48mg至约52mg、约50mg至约150mg、约60mg至约140mg、约70mg至约130mg、约80mg至约120mg、约90mg至约110mg、约95mg至约105mg、约150mg至约250mg、约160mg至约240mg、约170mg至约230mg、约180mg至约220mg、约190mg至约210mg、约195mg至约205mg、或约198至约202mg的范围内。在某些实施方案中，voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的有效剂量是约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg、约275mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。在某些实施方案中，voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的有效剂量是25mg、50mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg或500mg。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0441]在某些实施方案中，voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的有效剂量是在约0.01mg/kg至约4.3mg/kg、约0.15mg/kg至约3.6mg/kg、约0.3mg/kg至约3.2mg/kg、约0.35mg/kg至约2.85mg/kg、约0.15mg/kg至约2.85mg/kg、约0.3mg至约2.15mg/kg、约0.45mg/kg至约1.7mg/kg、约0.15mg/kg至约1.3mg/kg、约0.3mg/kg至约1.15mg/kg、约0.45mg/kg至约1mg/kg、约0.55mg/kg至约0.85mg/kg、约0.65mg/kg至约0.8mg/kg、约0.7mg/kg至约0.75mg/kg、约0.7mg/kg至约2.15mg/kg、约0.85mg/kg至约2mg/kg、约1mg/kg至约1.85mg/kg、约1.15mg/kg至约1.7mg/kg、约1.3mg/kgmg至约1.6mg/kg、约1.35mg/kg至约1.5mg/kg、约2.15mg/kg至约3.6mg/kg、约2.3mg/kg至约3.4mg/kg、约2.4mg/kg至约3.3mg/kg、约2.6mg/kg至约3.15mg/kg、约2.7mg/kg至约3mg/kg、约2.8mg/kg至约3mg/kg、或约2.85mg/kg至约2.95mg/kg的范围内。在某些实施方案中，voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的有效剂量是约0.35mg/kg、约0.7mg/kg、约1mg/kg、约1.4mg/kg、约1.8mg/kg、约2.1mg/kg、约2.5mg/kg、约2.85mg/kg、约3.2mg/kg或约3.6mg/kg。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0442]在某些实施方案中，以每天1次(qd)10-400mg的剂量，包括每天1次(qd)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg的剂量，施用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0443]在某些实施方案中，以每天2次(bid)10-400mg的剂量，包括每天2次(bid)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg的剂量，施用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0444]在某些实施方案中，以每天3次(tid)10-400mg的剂量，包括每天3次(tid)5mg、10mg、12.5mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg和500mg的剂量，施用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0445]通过具有类似效用的活性药物成分的任何被接受的施用模式，包括直肠、含服、鼻内和透皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、胃肠外、肌肉内、皮下、口服、局部或作为吸入剂，可以以单剂量或多剂量施用有效量的voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。[0446]用于克服减酸剂的影响的药物组合物本文描述的组合物和方法可以用于克服减酸剂的影响。减酸剂可以极大地限制弱酸性药物在哺乳动物中的暴露。smelick，等人，mol.pharmaceutics2013，10，4055-4062。减酸剂包括质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑；h2受体拮抗剂，诸如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁；和抗酸药诸如铝、钙、镁、钾和钠的碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物，以及抗酸药与靶向胃液分泌机制的药剂的混合物。在具有癌症、炎性疾病、免疫疾病和自身免疫性疾病的患者的治疗中，克服减酸剂的影响是一个重要问题，因为通常给这些患者共同施用减酸剂来治疗经常伴随他们病症的胃刺激，因为减酸剂是北美和西欧的一些最常用的处方药。最近批准的口腔癌治疗剂具有ph依赖性溶解度，且因此具有与减酸剂有关的潜在药物-药物相互作用。在癌症患者中，估计所有患者中的20-33％正在使用某种形式的减酸剂。在特定癌症诸如胰腺癌或胃肠癌中，使用减酸剂的患者高达60-80％。smelick，等人，mol.pharmaceutics2013，10，4055-4062。[0447]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂选自富马酸、酒石酸、抗坏血酸、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾和卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂选自富马酸、琥珀酸、d-酒石酸、l-酒石酸、外消旋的酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸(也被称作赤藻糖酸和d-阿拉伯糖型抗坏血酸)、海藻酸、protacidf120nm、protacidar1112(也被称作kelacidnf)、卡波姆941(聚丙烯酸)和卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。在一个实施方案中，酸化剂是在颗粒外。在一个实施方案中，酸化剂是在颗粒内。[0448]海藻酸是多糖共聚物，即通过1-4糖苷键连接的β-d-甘露糖醛酸(m)和α-l-古洛糖醛酸(g)。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂是海藻酸或其盐，其中所述海藻酸或其盐表现出选自0.1至0.5、0.2至0.6、0.3至0.7、0.4至0.8、0.5至0.9、0.6至1.0、0.7至1.1、0.8至1.2、0.9至1.3、1.0至1.4、1.1至1.5、1.2至1.6、1.3至1.7、1.4至1.8、1.5至1.9、1.6至2.0、1.7至2.1、1.8至2.2、1.9至2.3、2.0至2.4、和2.1至2.5的m/g比率。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂是海藻酸或其盐，其中所述海藻酸或其盐表现出选自小于0.5、小于1.0、小于1.5、小于2.0和小于2.5的m/g比率。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂是海藻酸或其盐，其中所述海藻酸或其盐表现出选自大于0.5、大于1.0、大于1.5、大于2.0和大于2.5的m/g比率。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂是海藻酸或其盐，其中所述海藻酸或其盐表现出选自0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4和2.5的m/g比率。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0449]m/g比率，以及m基团和g基团的分数，mm和gg“二元组”的分数，“三元组”(例如，mgg)的分数，以及m基团和g基团的较大序列的分数，可以通过本领域普通技术人员已知的方法，包括核磁共振(nmr)光谱法(有或没有消化)和质谱法确定。larsen，等人，carbohydr.res.，2003，338，2325-2336。[0450]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、和30％至35％。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自1％至5％、5％至10％、10％至15％、15％至20％、20％至25％、25％至30％、和30％至35％，其中所述酸化剂选自富马酸、琥珀酸、d-酒石酸、l-酒石酸、外消旋的酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸(也被称作赤藻糖酸和d-阿拉伯糖型抗坏血酸)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、protacidf120nm、protacidar1112(也被称作kelacidnf)和卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0451]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自小于1％、小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％、小于30％和小于35％。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自小于1％、小于5％、小于10％、小于15％、小于20％、小于25％、小于30％和小于35％，其中所述酸化剂选自富马酸、琥珀酸、d-酒石酸、l-酒石酸、外消旋的酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸(也被称作赤藻糖酸和d-阿拉伯糖型抗坏血酸)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、protacidf120nm、protacidar1112(也被称作kelacidnf)和卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0452]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自大于1％、大于5％、大于10％、大于15％、大于20％、大于25％、大于30％和大于35％。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自大于1％、大于5％、大于10％、大于15％、大于20％、大于25％、大于30％和大于35％，其中所述酸化剂选自富马酸、琥珀酸、d-酒石酸、l-酒石酸、外消旋的酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸(也被称作赤藻糖酸和d-阿拉伯糖型抗坏血酸)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、protacidf120nm、protacidar1112(也被称作kelacidnf)和卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0453]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％和约40％。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，所述酸化剂的浓度(质量％)选自约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约26％、约27％、约28％、约29％、约30％、约31％、约32％、约33％、约34％、约35％、约36％、约37％、约38％、约39％和约40％，其中所述酸化剂选自富马酸、琥珀酸、d-酒石酸、l-酒石酸、外消旋的酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸(也被称作赤藻糖酸和d-阿拉伯糖型抗坏血酸)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、protacidf120nm、protacidar1112(也被称作kelacidnf)和卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0454]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂选自富马酸、琥珀酸、d-酒石酸、l-酒石酸、外消旋的酒石酸、抗坏血酸、异抗坏血酸(也被称作赤藻糖酸和d-阿拉伯糖型抗坏血酸)、海藻酸、海藻酸钠、海藻酸钾、protacidf120nm、protacidar1112(也被称作kelacidnf)和卡波普971p(羧聚乙烯)和它们的组合。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂是浓度在约15重量％至约33重量％之间的富马酸。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂是浓度在约5重量％至约33重量％之间的海藻酸或其盐(诸如海藻酸钠或海藻酸钾)。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂是浓度在约25重量％至约33重量％之间的l-酒石酸。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂是浓度在约20重量％至约50重量％之间的抗坏血酸和浓度在约2.5重量％至约10重量％之间的卡波普971p(羧聚乙烯)。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂是浓度在约5重量％至约15重量％之间的富马酸和浓度为约15重量％至约33重量％的海藻酸或其盐。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和颗粒外酸化剂，其中所述颗粒外酸化剂是浓度在约5重量％至15重量％之间的l-酒石酸和浓度在约15重量％至约33重量％之间的海藻酸。[0455]在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，其中所述酸化剂选自富马酸、马来酸、磷酸、l-酒石酸、柠檬酸、龙胆酸、草酸和硫酸。在一个实施方案中，药物组合物包含voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和酸化剂，其中所述酸化剂选自富马酸、马来酸、磷酸、l-酒石酸、柠檬酸、龙胆酸、草酸和硫酸，且其中酸化剂是在本文描述的任何晶型中包括的盐抗衡离子。[0456]在一个实施方案中，除了酸化剂以外，药物组合物包括赋形剂以延长voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)向酸性微环境的暴露。在一个实施方案中，该赋形剂是天然、合成或半合成起源的聚合物。所述聚合物可以含有酸性的、阴离子的或非离子的单体、寡聚体或聚合物，或酸性的、阴离子的和非离子的单体或共聚物的混合物。在一种形式中，所述赋形剂选自羟丙基甲基纤维素、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基纤维素、生育酚聚氧化乙烯琥珀酸酯(d-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、tpgs或维生素etpgs)、甲基纤维素、羧甲纤维素、羧甲纤维素钠、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯、明胶、玉米淀粉、豌豆淀粉、改性玉米淀粉、马铃薯淀粉、改性马铃薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲纤维素、交聚维酮、共聚维酮、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯和聚丙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇和聚氧化乙烯共聚物。在适用的情况下，也可以使用上述聚合物的共聚物。共聚物可以是嵌段、支化或末端共聚物。在一个实施方案中，聚合物表现出溶胀、粘合或胶凝性质，其抑制药物组合物的崩解、溶解和侵蚀以延长溶解或增加总溶解。在一个实施方案中，与单独使用酸化剂相比，聚合物的包含会增加溶解速率和溶解程度。在一个实施方案中，溶胀、粘合或胶凝性质是ph依赖性的，其中聚合物在一种ph或ph范围下以与在其它ph下不同的方式溶胀、粘合或胶凝。在一个实施方案中，这可以与在较高ph相比在较低ph降低溶解，或反之亦然。在另一个实施方案中，这导致voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)在酸性、中性或碱性ph下的类似溶解。这导致类似的血浆暴露，与胃ph无关。[0457]含有一种或多种溶胀、胶凝或粘合赋形剂的制剂的溶解曲线可以在一个或多个ph值表现出零、一或二差别速率级别或在不同ph值表现出不同速率级别的混合。在一个实施方案中，药物组合物将通过溶解向哺乳动物的胃肠道中提供恒定水平的药物。当voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)被吸收时，这会导致药物在一段时间内持续的血浆水平，延迟tmax，并降低等效剂量的立即释放制剂voruciclib(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的cmax。在另一个实施方案中，这导致在哺乳动物中类似的暴露，而不管胃ph如何。[0458]治疗实体瘤癌症、血液学恶性肿瘤、炎性疾病、自身免疫障碍、免疫障碍和其它疾病的方法本文描述的药物组合物可以用在治疗疾病的方法中。在优选的实施方案中，它们用于治疗过度增殖障碍。它们还可以用于治疗本文和以下段落中描述的其它障碍。[0459]在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的过度增殖障碍的方法，所述方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的如本文中所述的voruciclib的结晶固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)或包含voruciclib的结晶固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的药物组合物。在优选的实施方案中，所述哺乳动物是人。在某些实施方案中，所述过度增殖障碍是癌症。在优选的实施方案中，所述癌症选自慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大b细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤和瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在优选的实施方案中，所述癌症选自非霍奇金淋巴瘤(诸如弥漫性大b细胞性淋巴瘤)、急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔癌和口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳癌、宫颈癌、头癌、颈癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、骨癌(例如，转移性骨癌)、食管癌、睾丸癌、妇科癌、甲状腺癌、cns癌、pns癌、aids相关的癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、病毒诱导的癌症诸如宫颈癌(人乳头瘤病毒)、b-细胞淋巴组织增生病和鼻咽癌(爱泼斯坦-巴尔病毒)、卡波西肉瘤和原发性渗出性淋巴瘤(卡波西肉瘤疱疹病毒)、肝细胞癌(乙型肝炎和丙型肝炎病毒)和t-细胞白血病(人t-细胞白血病病毒-1)、b细胞急性成淋巴细胞性白血病、伯基特氏白血病、幼年型粒单核细胞白血病、毛细胞白血病、霍奇金病、多发性骨髓瘤、肥大细胞白血病和肥大细胞增多。在选择的实施方案中，所述方法涉及非癌性过度增殖障碍诸如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺病症(例如，良性前列腺肥大(bph))的治疗。在某些实施方案中，所述过度增殖障碍是炎症性障碍、免疫障碍或自身免疫障碍。在某些实施方案中，所述过度增殖障碍选自肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤疾病诸如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤和黑素瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、隐窝炎、椎关节炎、葡萄膜炎、贝赫切特病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、舍格伦综合征、银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、狼疮和狼疮肾炎。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中的voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0460]在一个实施方案中，前述实施方案中的任一个的方法进一步包括给哺乳动物施用减酸剂的步骤。在一个实施方案中，所述减酸剂选自质子泵抑制剂，诸如奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、右兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾普拉唑；h2受体拮抗剂，诸如西咪替丁、雷尼替丁和法莫替丁；和抗酸药诸如铝、钙、镁、钾和钠的碳酸氢盐、碳酸盐和氢氧化物。[0461]在某些实施方案中，本发明提供了voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的药物组合物，其用于治疗癌症诸如胸腺癌、脑癌(例如，神经胶质瘤)、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌(例如，黑素瘤)、眼癌、视网膜母细胞瘤癌症、眼内黑素瘤癌症、口腔癌、口咽癌、膀胱癌、胃部癌、胃癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌、宫颈癌、头颈癌、肾脏癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、卵巢癌、甲状腺癌、cns癌症、pns癌症、aids相关的癌症(例如，淋巴瘤和卡波西肉瘤)、病毒诱导的癌症和表皮样癌。在某些实施方案中，本发明提供了voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的药物组合物，其用于治疗非癌性的过度增殖障碍诸如皮肤良性增生(例如，银屑病)、再狭窄或前列腺(例如，良性前列腺肥大(bph))。在某些实施方案中，本发明提供了voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)的药物组合物，其用于治疗障碍诸如骨髓增生性障碍(mpd)、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症(pv)、自发性血小板增多(et)、原发性骨髓纤维化(pmf)、骨髓增生异常综合征、慢性髓性白血病(bcr-abl1-阳性的)、慢性嗜中性粒细胞性白血病、慢性嗜酸性粒细胞性白血病或肥大细胞增多。本发明还提供了用于治疗哺乳动物中与血管发生或血管生成有关的疾病的组合物，所述哺乳动物可以呈现出肿瘤血管生成、慢性炎性疾病诸如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤疾病诸如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性和血管瘤。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0462]在某些实施方案中，本发明提供了一种用组合物治疗实体瘤癌症的方法，所述组合物包括voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、鳞状细胞癌(包括头颈癌)或血液癌症的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌或血液癌症的方法，其使用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)和第二种药剂的组合，所述第二种药剂选自苯达莫司汀、维奈托克、威罗菲尼、注射用紫杉醇、恩西地平、泊马度胺、来那度胺、阿扎胞苷、地西他滨、低甲基化剂、吉西他滨、白蛋白-结合的紫杉醇、利妥昔单抗、阿托珠单抗、奥法木单抗、派姆单抗、纳武单抗、度伐单抗、阿维鲁单抗、阿特朱单抗、硼替佐米、marizomib、伊沙佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、salinosporamidea、卡非佐米、onx0912、cep-18770、mln9708、环氧霉素或mg13。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、头颈癌、结肠直肠癌或血液癌症的方法，其使用cdk抑制剂和苯达莫司汀、维奈托克、威罗菲尼、注射用紫杉醇、恩西地平、泊马度胺、来那度胺、阿扎胞苷、地西他滨、低甲基化剂、吉西他滨、白蛋白-结合的紫杉醇、利妥昔单抗、阿托珠单抗、奥法木单抗、派姆单抗、纳武单抗、度伐单抗、阿维鲁单抗、阿特朱单抗的组合。对于本文描述的某些方法，所述蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米、marizomib、伊沙佐米、双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、salinosporamidea、卡非佐米、onx0912、cep-18770、mln9708、环氧霉素或mg13，其中所述cdk抑制剂是voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0463]在某些实施方案中，本发明提供了一种用组合物治疗实体瘤癌症的方法，所述组合物包括voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在某些实施方案中，本发明提供了一种治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、鳞状细胞癌(包括头颈癌)的方法。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、黑素瘤、肺癌、头颈癌和结肠直肠癌的方法，其使用voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0464]在某些实施方案中，本发明涉及一种用组合物治疗哺乳动物中的炎症性、免疫性或自身免疫性障碍的方法，所述组合物包括voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)。在选择的实施方案中，本发明也涉及一种用组合物治疗疾病的方法，所述组合物包括voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)，其中所述疾病选自肿瘤血管生成、慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化、炎性肠病、皮肤疾病诸如银屑病、湿疹和硬皮病、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、血管瘤、神经胶质瘤和黑素瘤、溃疡性结肠炎、特应性皮炎、隐窝炎、椎关节炎、葡萄膜炎、贝赫切特病、风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎、结节病、川崎病、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、舍格伦综合征、银屑病关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩氏病、狼疮和狼疮肾炎。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0465]在某些实施方案中，本发明涉及一种用组合物治疗哺乳动物中的过度增殖障碍的方法，所述组合物包括voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)，其中所述过度增殖障碍是选自以下的b细胞血液学恶性肿瘤：慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞白血病(sll)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、弥散性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、滤泡性淋巴瘤(fl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、霍奇金淋巴瘤、b细胞急性成淋巴细胞性白血病(b-all)、伯基特淋巴瘤、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(wm)、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征或骨髓纤维化。在某些实施方案中，本发明涉及一种用组合物治疗哺乳动物中的过度增殖障碍的方法，所述组合物包括voruciclib的固体形式(包括本文描述的任何voruciclib游离碱多晶型物，或本文描述的任何voruciclib盐多晶型物)，其中所述过度增殖障碍选自慢性粒细胞性白血病、急性髓样白血病、dlbcl(包括活化的b-细胞(abc)和生发中心b-细胞(gcb)亚型)、毛囊中心淋巴瘤、霍奇金病、多发性骨髓瘤、惰性非霍奇金淋巴瘤和成熟的b-细胞all。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中，voruciclib的固体形式选自voruciclib丙二酸盐、voruciclib二苯甲酰基-酒石酸盐、voruciclib磷酸盐、voruciclib草酸盐和voruciclib萘二磺酸盐，各自如本文中所述。[0466]在某些实施方案中，所述过度增殖障碍是cll的亚型。已经表征了cll的许多亚型。经常关于白血病细胞中的免疫球蛋白重链可变区(igvh)突变状态将cll分类。r.n.damle，等人，blood1999，94，1840-47；t.j.hamblin，等人，blood1999，94，1848-54。具有igvh突变的患者通常比没有igvh突变的患者存活更久。zap70表达(阳性或阴性)也用于表征cll。l.z.rassenti，等人，n.engl.j.med.2004，351，893-901。在cpg3处zap-70的甲基化也用于表征cll，例如通过焦磷酸测序。r.claus，等人，j.clin.oncol.2012，30，2483-91；j.a.woyach，等人，blood2014，123，1810-17。还在binet或rai标准下通过疾病的阶段将cll分类。j.l.binet，等人，cancer1977，40，855-64；k.r.rai，t.han，hematol.oncol.clin.northam.1990，4，447-56。使用众所周知的技术诸如荧光原位杂交(fish)，可以评估其它常见突变，诸如11q缺失、13q缺失和17p缺失。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗人的cll的方法，其中所述cll选自igvh突变阴性cll、zap-70阳性cll、zap-70在cpg3处甲基化的cll、cd38阳性cll、特征在于17p13.1(17p)缺失的慢性淋巴细胞白血病和特征在于11q22.3(11q)缺失的cll。[0467]在某些实施方案中，所述过度增殖障碍是cll，其中所述cll已经经历richter氏转化。评估richter氏转化(其也被称作richter氏综合征)的方法描述于jain和o’brien，oncology，2012，26，1146-52。richter氏转化是在5-10％的患者中观察到的cll亚型。它涉及侵袭性淋巴瘤从cll的发展且具有通常不良的预后。[0468]在某些实施方案中，所述过度增殖障碍是患者中的cll或sll，其中所述患者对淋巴细胞增多敏感。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗患者中的cll或sll的方法，其中所述患者表现出由选自以下的障碍造成的淋巴细胞增多：病毒感染、细菌感染、原生动物感染或脾切除术后状态。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中的病毒感染选自传染性单核细胞增多症、肝炎和巨细胞病毒。在一个实施方案中，在前述实施方案中的任一个中的细菌感染选自百日咳、结核病和布鲁杆菌病。[0469]在某些实施方案中，所述过度增殖障碍是血液癌症。在某些实施方案中，所述血液癌症是白血病，诸如急性髓样白血病(aml)、慢性髓样白血病(cml)、急性淋巴细胞性淋巴瘤(all)和慢性淋巴细胞白血病(cll)。在某些实施方案中，所述血液癌症是非霍奇金淋巴瘤，诸如b-细胞或t-细胞淋巴瘤。b-细胞淋巴瘤包括弥漫性大b细胞性淋巴瘤(dlbcl)、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、血管内大b细胞性淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤(sll)、套细胞淋巴瘤、边缘区b细胞淋巴瘤、结节外边缘区b细胞淋巴瘤、结节边缘区b细胞淋巴瘤、脾边缘区b细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。t-细胞淋巴瘤包括前体t-成淋巴细胞性淋巴瘤、周围t-细胞淋巴瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、具有郁积慢性、急性和淋巴瘤亚型的成年t-细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性t-细胞淋巴瘤、结节外自然杀伤/t-细胞淋巴瘤、鼻类型、具有亚型i和ii的肠病变-相关的肠t-细胞淋巴瘤(eatl)以及间变性大细胞淋巴瘤(alcl)。实施例实施例1：多晶型物筛选-voruciclibhcl本研究的目的是，探索voruciclibhcl的多晶型谱(landscape)，并鉴定最适合进一步开发的形式。为此目的，使用多种结晶方法和多种溶剂和溶剂混合物进行了广泛的多晶型物筛选。voruciclib的无定形相用作筛选实验的起始原料，以允许无偏结晶发生。[0471]使用多种溶剂和溶剂混合物进行了不同的结晶方法。api在具有高介电常数和氢受体倾向的溶剂(dmf、dmso、dma和醇)中高度溶解，在测试的所有其它溶剂中，api是难溶性的。一些多晶型物筛选实验以无定形相作为起始原料开始，以允许无偏结晶发生。[0472]不希望受任何特定理论约束，据信，尽管从几个结晶实验直接获得仅一种无水和非溶剂化结晶相(形式1)，但是api显示出非常复杂的假多晶型行为，并鉴定出20种新的固体形式。不同形式的结晶不仅取决于所用的溶剂，还取决于结晶方法。出于这个原因，并且不希望受任何特定理论约束，据信，当使用不同的结晶条件时可能存在甚至更多的溶剂化形式。一些溶剂化形式是非化学计量的，且可以从不同的溶剂中获得(等结构假多晶型物)。[0473]不希望受任何特定理论约束，据信，形式1是在本文中鉴定的独特的稳定的非溶剂化和无水形式，从而提示，形式1是热力学稳定的形式。探索当前工艺溶剂(甲醇、2-丙醇和二异丙基醚)的混合物的实验表明，从这些溶剂混合物中沉淀出的固相是形式1，除了在溶液蒸发后获得溶剂化形式以外。[0474]鉴定了voruciclibhcl的二十(20)种独特的固体形式，其中形式1是非溶剂化和无水形式(与起始原料相同，熔点为约260℃)。所有其它形式似乎都是溶剂化形式。去溶剂化后，这些形式似乎转化成形式1(基于在260℃在dsc迹线中观察到的熔化事件)或变成无定形。[0475]使用当前工艺溶剂(甲醇、2-丙醇、二异丙基醚)进行的实验通过浆转化或冷却结晶导致形式1的结晶，但当蒸发溶液时，溶剂化形式被回收。[0476]从对几批voruciclibhcl进行的分析表征中，通过xrpd鉴定出一种小的结晶相杂质，可能归因于溶剂化物形式。[0477]尽管在该研究中结晶了仅一种无水和非溶剂化的结晶相(形式1)，但voruciclib表现出非常复杂的假多晶型行为。不同形式的结晶不仅取决于所用的溶剂，而且取决于结晶方法。许多溶剂化形式是非化学计量的，且可以从不同的溶剂中获得(等结构假多晶型物)。[0478]探索当前工艺溶剂(甲醇、2-丙醇和二异丙基醚)的混合物的实验表明，从这些溶剂混合物中结晶出的固相是形式1，但通过蒸发溶液，获得溶剂化形式。因此，在voruciclibhcl的制备过程中，始终存在形成(痕量的)溶剂化形式的风险。在所分析的一些批次中发现的相杂质的来源可归因于在结晶过程、过滤或最终干燥阶段期间结晶溶剂的蒸发。[0479]缩写：aac：加速老化条件(40℃和75％rh)；am：无定形；api：活性药物成分；as：反溶剂添加实验的实验id；dsc：示差扫描量热法；ecp：蒸发实验的实验id；hplc：高效液相色谱法；hr-xrpd：高分辨率x-射线粉末衍射；ht-xrpd：高通量x-射线粉末衍射；lcms：液相色谱法质谱法；ms：质谱法；psm：冷却结晶实验的实验id；qsa：溶解度测定实验的实验id；rh：相对湿度；rt：室温；slp：溶剂平衡实验的实验id；sm：起始原料；tcp：热循环实验的实验id；tga：热重量分析法；tgms：与质谱法偶联的热重量分析法；vdl：蒸汽扩散实验的实验id；acn：乙腈；dma：n，n-二甲基乙酰胺；dmf：n，n-二甲基甲酰胺；dmso：二甲亚砜；ipa：2-丙醇；meoh：甲醇；tbme：叔丁基甲基醚；tfe：2，2，2-三氟乙醇；thf：四氢呋喃。[0480]将五批voruciclibhcl用于分析表征，其包括hr-xrpd(带索引)、dsc、tgms和lcms。使用在以前的研究中获得的voruciclibhcl形式1的单晶数据，通过rietveld分析从记录的粉末图样量化结晶相。xrpd图样的重叠如图1所示，且最终的rietveld参数如表1所示。所有批次均由形式1组成。批次1694m-1401和p1446a-05_en017是纯的形式1(未检测到其它结晶相)。批次1694m-1301、1694m-1201和p1446a-05_en027含有约1-2％的结晶杂质。[0481]表1：五批voruciclibhcl的最终rietveld参数；确定样品的纯度(bdl：低于检测限)[0482]dsc迹线显示，所有五批都显示吸热事件，起始温度为257-258℃，且峰温度为约263-264℃(图2)。批次的tga分析揭示，残余溶剂/含水量在0.3-0.5％之间变化(图3)。在约250℃开始分解。[0483]通过hplc分析来评估api的化学纯度。结果总结在表2中。基于hplc测定，所有批次的化学纯度是相当的。批次p1446a-05_en017的hplc色谱图显示主峰中有一个小肩峰，产生98.9％的面积％。其它批次显示一个峰，产生100％的面积％。[0484]表2：五个批次的hplc结果。通过面积％以及通过测定(回收率)确定纯度。[0485]五个批次的表征表明，在热行为和化学纯度方面均未观察到显著差异，尽管通过xrpd，三个批次显示出低于2％的结晶杂质。[0486]批次1694m-1301的voruciclibhcl(约39克)用作多晶型物筛选的起始原料。为了参考目的在图中显示了高通量xrpd(ht-xrpd)。[0487]dsc分析显示具有257℃的起始温度和在263℃的t峰的吸热事件(图5)。tgms分析表明，由于残余溶剂或水分，在分解之前有0.3％的质量丢失(图6)。在约250℃开始分解，并伴随着热流信号中的吸热事件。[0488]热分析的结果表明，起始原料(形式1)是voruciclibhcl的无水结晶相。[0489]通过lcms分析来评估api的化学纯度。结果表明固体的纯度为100％(面积％)。阳离子谱显示具有470.1的m/z的离子，对应于离子(m+h)+，并与469.8g/mol的游离碱的分子质量一致。[0490]评价了形式1在压力下的物理稳定性。进行了四个实验。将约100mgapi在压片机(10吨，13mm直径模具)中在室温下压制1分钟，在室温下压制10分钟，在80℃下压制1分钟，和在80℃下压制10分钟。然后通过hr-xrpd分析样品。xrpd图样的重叠如图8所示。所有样品都保持形式1，并且固体的结晶度和物理外观之间没有明显差异，表明形式1在室温和在高温在压力下是稳定的。[0491]在研磨过程中评价形式1的物理稳定性。将一个样品使用retch研磨机在30hz下使用1mm直径不锈钢球研磨5分钟，并将第二个样品使用研钵和研棒手动研磨约5分钟。然后通过hr-xrpd分析样品并计算无定形含量的量(假设起始原料是100％结晶的)。手工研磨样品的结果如图9所示，且含有约10％的无定形含量。机械研磨样品的结果如图10所示，且含有约7％的无定形相。没有观察到其它结晶相。[0492]优选地，多晶型物筛选实验以无定形相开始以促进无偏结晶。因此，尝试生产无定形voruciclibhcl。在甲醇/水90/10、thf/水90/10和1，4-二氧杂环己烷/水90/10中制备api的溶液。将溶液冷冻干燥并通过ht-xrpd分析获得的固体。在第20页的§6.2.1中报告了实验细节。[0493]通过冷冻干燥得到的固体的xrpd衍射图如图11所示。从1，4-二氧杂环己烷/水(90/10v/v)和thf/水(90/10v/v)中回收无定形固体。从甲醇/水(90/10v/v)中回收不同于起始原料的结晶固体，称为形式2。[0494]通过tgms分析无定形物质。两种无定形固体都含有约4％的溶剂。由于1，4-二氧杂环己烷/水是用于冷冻干燥的更好溶剂混合物，因此选择该溶剂系统来生产用于筛选的无定形物质。[0495]溶解度研究通过摇瓶法测定热力学溶解度。在33种溶剂中制备无定形api的悬浮液。随后，将固体在室温下在连续搅拌下平衡24小时。平衡后，将母液的小等分试样过滤并通过hplc进行分析。根据api的校准曲线确定溶质的浓度。[0496]根据美国药典的分类(usp29)，将溶解度值在表3中排名。api易溶于dma、dmf和dmso，溶解度高于400mg/ml。api可溶于醇。在短链醇中的溶解度高于在长链醇中的溶解度，即在甲醇中的溶解度为230mg/ml，而在2-丁醇中的溶解度为10mg/ml。在所有其它溶剂中，溶解度均小于10mg/ml。这些结果表明，api在具有高介电常数和氢受体倾向的溶剂中更易溶解。在水中形成凝胶。[0497]表3：voruciclibhcl在室温下的溶解度结果。用无定形api制备悬浮液，并在24小时后过滤母液的等分试样。通过hplc分析确定溶质的浓度。在dma、dmso和dmf中没有获得悬浮液，并且提到的浓度是在第一等分试样加入后获得的溶液的浓度。根据美国药典(usp29)将溶解度排序。[0498]多晶型物筛选通过将不同的结晶技术与各种溶剂和溶剂混合物相组合来进行多晶型物筛选。[0499]在两个温度下进行溶剂平衡实验；在室温2周和在50℃1周。用无定形api制备悬浮液，并在平衡时间完成后将固体与母液分离。将一部分固体在环境条件下干燥过夜并通过ht-xrpd分析，并将第二部分固体在50℃在真空下(10毫巴)干燥过夜。[0500]使用从室温下的溶剂平衡实验和从溶剂混合物的饱和溶液中回收的过滤母液，建立了来自纯溶剂的蒸发结晶实验。将母液在环境条件下缓慢蒸发，随后在50℃在真空下进一步干燥。[0501]使用从50℃下进行的溶剂平衡实验和从溶剂混合物的饱和溶液中回收的过滤母液，建立了来自纯溶剂的冷却结晶实验。将母液缓慢地冷却至5℃并老化72小时。将沉淀的固体从液相分离并在50℃在真空下(10毫巴)干燥过夜。[0502]在溶剂混合物和溶剂/水混合物中通过热循环实验进行结晶。用无定形api制备悬浮液，并进行温度曲线，其包括在5-50℃之间的三个加热和冷却循环。[0503]根据反向反溶剂添加方法进行反溶剂添加实验，这意味着将小体积的(饱和的)api溶液快速添加到20ml反溶剂中。[0504]使用(接近)api在溶剂中的饱和溶液(其中在小瓶中溶解度高)进行在溶液中的蒸气扩散实验。将开口小瓶置于含有2ml反溶剂的较大的小瓶中。将小瓶在室温下储存2周，然后将沉淀的固体与液体分离。[0505]使用无定形api进行蒸汽向固体上的扩散。将无定形固体在室温下暴露于五种不同溶剂的蒸气两周。将含有无定形api的开口1.5mlhplc小瓶置于含有2ml溶剂的较大容器中。[0506]通过ht-xrpd分析所有获得的固体。随后，将所有固体暴露于加速老化条件(40℃/75％rh，aac)两天，并然后通过ht-xrpd重新分析。[0507]从不同的结晶条件获得了几个新的xrpd衍射图。表4显示了形式的列表和发现新形式的结晶条件，而不同形式的总结如下呈现：从各种溶剂和结晶方法中发现与起始原料相同的形式1。暴露于aac后，形式1是稳定的。[0508]形式2是从不同类型的溶剂和几乎所有结晶方法(除了蒸汽扩散方法以外)中获得的稳定形式。[0509]形式3主要从在长链醇和醇混合物中进行的实验中观察到。在大多数情况下，形式3在暴露于aac后是不稳定的，并观察到向形式13的转化。通过在乙醇中蒸发结晶的直接结晶，仅获得形式13一次。[0510]形式4和形式5主要从纯溶剂中的溶剂平衡和热循环实验中观察到，并在aac后转化成形式6，这是一种结晶性差的形式。还通过干燥在水中形成的凝胶获得形式6。[0511]形式7得自在室温的溶剂平衡实验和在1，2-二甲氧基乙烷中的热循环。这种形式在暴露于aac后是稳定的。[0512]形式8主要从用短链醇和醇混合物进行的结晶实验中回收。形式8在aac期间保持稳定。[0513]形式9仅从dmf中结晶并且是物理上不稳定的。观察到几种固体形式转化。来自在dmf中进行的冷却结晶实验的真空干燥固体被鉴定为形式10。暴露于aac以后，形式10转化成形式20。从结晶实验中没有直接发现形式20。[0514]形式11是从在dma中进行的实验中发现的一种不稳定形式。[0515]形式12和形式14从使用丙酮/水和乙腈/水的热循环实验中发现。虽然这两种形式在暴露于aac后都是稳定的，但在环境条件下干燥的固体中鉴定出形式12，并在50℃在真空下干燥时转化成形式14。[0516]形式15从dmf/1，4-二氧杂环己烷蒸气扩散到溶液中并从甲醇中冷却结晶得到。该形式在aac后转换为形式2。[0517]当结晶实验含有dmso并在aac后转化成不同形式时，总是获得形式16。[0518]形式17是不稳定的形式，其在aac后转化成形式13，并且从tfe/庚烷的反溶剂添加实验获得。[0519]形式18从使用dmf/乙酸异丙酯的反溶剂实验中获得，并且在暴露于aac后保持稳定。[0520]形式19从甲醇/二异丙基醚(20/80)中的蒸发结晶实验获得，并且在aac期间是稳定的。[0521]表4：在筛选中鉴定的voruciclibhcl的形式的列表以及发现它们的结晶条件。在暴露于加速老化条件(aac，40℃/75％rh)2天之后评价形式的物理稳定性。40℃/75％rh)2天之后评价形式的物理稳定性。*方法：slp＝溶剂平衡，psm＝冷却，ecp＝蒸发，tcp＝热循环，as＝反溶剂，vdl＝蒸汽扩散。[0522]在该研究期间观察到的独特xrpd衍射图显示在图12a和12b中。[0523]通过dsc、tgms和hplc进一步分析新的固体形式，以确认化合物的完整性和形式的性质。对于每种形式，选择一个样品进行进一步分析。本文详细报告了分析结果，并总结在表5中。[0524]与结晶起始原料相同的形式1似乎是从结晶实验直接获得的唯一非溶剂化和无水形式。所有其它形式都含有溶剂和/或水。[0525]形式7、10、16和19从特定溶剂中获得，但从tgms分析中观察到的质量丢失表明这些形式是非化学计量的溶剂化物。通过dsc分析观察到的热事件表明，这些形式中的每一种都可以在加热后转化成形式1(基于在约260℃观察到的熔化事件)。[0526]对形式7进行循环dsc实验以研究是否可以获得无溶剂形式。刚好在溶剂丢失之后和在第一个吸热事件之前，将固体加热至155℃。加热至155℃后获得的固体的xrpd与实验前的固体相同。对干燥固体的tgms分析显示2.3％的水质量丢失。一旦从dsc坩埚中取出样品，固体就很可能吸水。这些结果提示，形式7可以是1，2-二甲氧基乙烷溶剂化物和/或水合形式。[0527]形式2、3、4、5、8、11、12、13、14、15和17似乎是从不同结晶溶剂中获得的溶剂化形式；因此，它们很可能是等结构溶剂化物(用不同的溶剂和溶剂含量获得相似的晶体结构)。热分析结果表明，形式3和形式8在去溶剂化后会变成无定形，而其它溶剂化形式可转化成形式1(基于在约260℃观察到的熔化事件)。[0528]形式3和8主要从醇类中获得。在许多情况下，形式3会转化成形式13，从而提示，形式13可能是水合形式或混合的溶剂化物/水合物。[0529]形式4从几种溶剂中获得。对形式4进行的循环dsc实验显示出与对形式7观察到的行为相似的行为。加热的固体的xrpd图样与形式4略有不同(指定为形式4b)。对循环dsc后回收的固体进行的tgms分析显示约2％的质量丢失，从而提示，该固体一旦在环境条件下就立即吸附水。[0530]形式12和14由丙酮/水和乙腈/水混合物获得。真空干燥后，形式12转化成形式14。通过将固体样品加热至155℃(刚好在溶剂丢失之后)，对形式12和14进行了额外的循环dsc实验。回收的固体的粉末图样类似于形式14。对循环dsc实验后获得的固体进行的tgms分析含有约1.9％的水，从而提示，形式14可能是溶剂化物和/或水合形式。[0531]形式6是差的结晶形式并且含有约0.5摩尔当量的水。脱水后，固体变为无定形。[0532]形式9和18仅在环境干燥固体中鉴定出来，并在真空干燥后转化成多种其它形式。不希望受任何特定理论约束，据信，这些形式很可能是亚稳定的溶剂化形式。[0533]表5：对voruciclibhcl的新形式进行的分析表征的总结。形式1是非溶剂化和无水形式。所有其它形式都是(等结构)溶剂化(或水合)形式，它们在溶剂除去后要么(最终)转化为形式1，要么变为无定形。(m：熔化；宽吸热：宽吸热事件；放热：放热事件)。[0534]材料和方法提供了六批voruciclibhcl。各250mg的批次p1446a-05_en017、p1446a-05_en027、1694m-1201、1694m-1301、1694m-1401仅用于分析，且39g批次1694m-1301用于多晶型物筛选。其它化学品得自fisherscientific、sigmaaldrich或vwr。所用化学品至少为研究级，且hplc流动相为hplc级。[0535]进行了生产无定形固体的尝试。将api称量进标准hplc小瓶中并加入溶剂的等分试样直至api溶解。将溶液在液氮中冷冻，并使用冷冻干燥机(alpha2-4ld，christ)置于深度真空下。将固体在真空(10毫巴)下在50℃额外干燥24小时。通过ht-xrpd分析获得的固体。实验条件和结果如表6所示。通过tgms进一步分析无定形物质以确定溶剂含量。[0536]具有实验idgen12的无定形批次用作筛选实验的起始原料。将溶液分装在1.8ml玻璃小瓶中，并然后冷冻干燥，每个小瓶产生约40mg无定形api。[0537]表6：尝试生产无定形固体的实验条件和结果。用voruciclibhcl制备溶液。将溶液冷冻干燥过夜并通过ht-xrpd分析所得固体。[0538]溶解度测定在33种溶剂中测定溶解度。向1.8ml玻璃小瓶中的无定形固体中分小步加入一定体积的溶剂，直至获得稀薄的悬浮液(表7)。在室温下连续搅拌使悬浮液达到平衡。24小时后，取出母液的小等分试样并使用0.2μmptfe注射器式滤器过滤。通过hplc分析确定溶质的浓度。从两种独立的乙腈/水25/75(v/v)的储备溶液制备校准线。[0539]将剩余的悬浮液用于在室温下进行溶剂平衡实验两周。[0540]表7：通过摇瓶法测定热力学溶解度的实验条件。在室温下制备并平衡悬浮液。24小时后，过滤母液的小等分试样，并通过hplc分析确定溶质的浓度。[0541]在室温和在50℃的平衡实验在33种溶剂中进行溶剂平衡实验。向含有约40mg无定形api的小瓶中以小步加入溶剂，直至获得稀薄的悬浮液。在室温下连续搅拌2周(表8)和在50℃下连续搅拌1周(表9)，使悬浮液达到平衡。[0542]平衡时间后，通过离心分离固体。收集一部分固体并在96孔板上收获和在环境条件下干燥过夜。将剩余的固体在真空下(50℃和10毫巴)干燥过夜，并然后在96孔板上收获。通过ht-xrpd分析所有固体。随后，将所有固体暴露于加速老化条件2天(aac，40℃/75％rh)并通过ht-xrpd重新分析。[0543]表8：在室温下对voruciclibhcl进行的溶剂平衡实验的实验条件和xrpd结果。在所列溶剂中制备无定形voruciclibhcl的悬浮液并在室温下搅拌2周。在平衡时间之后，在环境条件下干燥后(环境)和真空下干燥后(真空)，通过ht-xrpd分析固体。所有固体都暴露在aac2天并通过通过xrpd重新分析。[0544]表9：在50℃下对voruciclibhcl进行的溶剂平衡实验的实验条件和xrpd结果。在所列溶剂中制备voruciclibhcl的悬浮液，并在50℃下搅拌1周。在平衡时间之后，在环境条件下干燥后(环境)和在真空下干燥后(真空)，通过ht-xrpd分析固体。将所有固体暴露于aac2天并通过xrpd重新分析。[0545]蒸发结晶实验对于从纯溶剂中的蒸发结晶实验，使用从室温溶剂平衡实验中回收的母液。对于从溶剂混合物的蒸发结晶实验，制备了新的悬浮液。[0546]使用0.2μmptfe注射器式滤器过滤母液。将溶液转移到小瓶(无盖)中并在环境条件下放置以使溶剂在环境条件下缓慢蒸发3天，随后在50℃下真空放置直至所有溶剂蒸发。通过ht-xrpd分析获得的固体。随后，将固体暴露于加速老化条件(40°/75％rh)2天，并通过ht-xrpd重新分析。[0547]表10：蒸发结晶实验的实验条件和xrpd结果。将溶液置于环境条件下以允许溶剂缓慢蒸发。通过ht-xrpd分析回收的固体。如果没有获得固体，则用“‑”表示。[0548]冷却结晶实验使用从溶剂平衡实验中回收的母液在50℃进行从纯溶剂的冷却结晶实验。关于从溶剂混合物中的冷却结晶实验，制备了新的悬浮液。[0549]使用0.2μmptfe注射器式滤器在50℃过滤母液。将溶液转移到标准hplc小瓶中，并将溶液在crystal16tm反应器中缓慢冷却。将溶液以1℃/h冷却至5℃，并在5℃老化72小时。将沉淀的固体通过离心分离并在真空下干燥(50℃/10毫巴)过夜并通过ht-xrpd分析。[0550]将未发生沉淀的母液和溶液置于环境条件下，使溶剂蒸发，然后抽真空。通过ht-xrpd分析回收的固体。[0551]随后，将所有固体暴露于aac2天并通过ht-xrpd重新分析。[0552]表11：冷却结晶实验的实验条件和xrpd结果。将在50℃获得的饱和溶液以1℃/h冷却至5℃并老化72小时。将已沉淀的固体在真空干燥后通过ht-xrpd进行分析(固体)。蒸发未发生沉淀的母液和溶液，并通过ht-xrpd分析获得的固体(ml)。将所有固体暴露于aac2天并通过xrpd重新分析。如果没有获得固体，则用“‑”表示。[0553]热循环通过在6种溶剂中的热循环来评价所选盐的多晶型行为。向含有(无定形)盐的小瓶中加入溶剂的等分试样直至获得悬浮液。实验细节如表12所示。[0554]对小瓶进行温度曲线，包括5-50℃之间的3个热循环，并在室温下老化2天，参见图13。在温度曲线以后，将样品在室温下真空(10毫巴)干燥24小时。收集样品并通过ht-xrpd进行分析。随后将固体暴露于加速老化条件(aac，40℃/75％rh)两天，并通过ht-xrpd重新分析。[0555]表12：对voruciclib盐的热循环实验的实验条件和xrpd结果。无定形api的悬浮液经受温度曲线，包括三个加热和冷却循环(图13)。在老化时间之后，在环境条件下干燥后(环境)和在真空下干燥后(真空)，通过ht-xrpd分析固体。蒸发来自液相的溶剂并分析回收的固体。将所有固体暴露于aac2天并通过xrpd重新分析。如果没有获得固体，则用“‑”表示。“tr”是指“痕量”。[0556]反溶剂根据反向反溶剂添加方法进行反溶剂添加实验。在api具有良好溶解性的溶剂中制备voruciclibhcl的高浓度溶液。将溶液立即加入20ml反溶剂(api不溶于其中)，同时剧烈搅拌。通过离心分离沉淀的固体，并收获一份固体并在环境条件下干燥。将固体的另一部分在真空下(10毫巴)在50℃干燥24小时。随后将固体暴露于加速老化条件(aac、40℃/75％rh)两天，并通过ht-xrpd重新分析。[0557]表13：反溶剂实验的实验条件和xrpd结果。将溶剂/水混合物中的溶液加入到20mlthf中。没有发生沉淀，在5℃下老化72小时也没有发生。“tr”是指“痕量”。[0558]蒸汽扩散进溶液中通过将大约50mgapi溶解在1.5ml或8ml玻璃小瓶内的溶剂中，制备voruciclibhcl的(接近)饱和溶液。api在乙醇和thf中没有完全溶解，因此过滤这些悬浮液以获得饱和溶液。将小瓶中的溶液置于含有2ml反溶剂的较大小瓶中(见表14)。将小瓶在室温下储存2周，然后从液体中小心收集沉淀的固体并通过ht-xrpd进行分析。在没有固体沉淀的情况下，在环境条件下蒸发溶剂，然后在真空下(10毫巴/50℃)蒸发并且通过xrpd分析回收的固体。随后，将所有固体暴露于aac(40℃/75％rh)并通过xrpd重新分析。[0559]表14：蒸汽扩散进溶液中实验的实验条件和xrpd结果。在溶剂中制备接近饱和的溶液，并将溶液暴露于反溶剂的蒸气中。在室温下平衡2周后，通过xrpd(固体)分析固体。在没有发生沉淀的情况下，蒸发溶剂并通过xrpd(液体)分析回收的固体。将所有固体都暴露于aac并通过xrpd重新分析。[0560]在固体上蒸汽扩散使用无定形voruciclibhcl作为起始原料进行在固体上蒸汽扩散实验。将含有约20mg无定形api的小瓶置于含有2ml溶剂的较大小瓶中(见表15)。将小瓶在室温下储存2周，然后通过ht-xrpd分析固体。在小瓶中捕获的溶剂中，在真空下(10毫巴/50℃)蒸发溶剂并通过xrpd分析回收的固体。随后，将所有固体暴露于aac(40℃/75％rh)并通过xrpd重新分析。[0561]表15：在固体上蒸汽扩散实验的实验条件和xrpd结果。将无定形api暴露于溶剂蒸气中。在室温下平衡2周后，通过xrpd(固体)分析固体。在一个样品中，将溶剂捕获在小瓶中并蒸发溶剂(液体)。将所有固体都暴露于aac并通过xrpd重新分析。[0562]x-射线粉末衍射使用crystallicst2高通量xrpd装置获得xrpd图样。将平板安装在brukerd8discovergeneralareadetectordiffractionsystem(gadds)上，后者配备了已针对强度和几何变化校正的气体区域检测器(产品单xrd37，doc-s88-exs037v3，图297)。使用nistsrm1976标准(刚玉)执行测量准确度(峰位置)的校准。[0563]在室温下使用单色cuk。辐射在1.5°至41.5°之间的2θ区域进行数据收集，这是xrpd图样的最独特部分。在两个2θ范围内收集每个孔的衍射图样(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，且第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)，每帧曝光时间为45s。没有对xrpd图样应用背景扣除或曲线平滑。[0564]在xrpd分析过程中使用的载体物质是x射线可透过的，且对背景仅有轻微贡献。[0565]tga/sdta和tgms分析通过tgms分析确定由于晶体的溶剂或水丢失造成的质量丢失。在tga/dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)中在加热期间监测样品重量，得到重量相对于温度的曲线。用铟和铝校准tga/dsc3+的温度。将样品(约2mg)称量进100μl铝坩埚中并密封。将密封件用针穿孔，并将坩埚在tga中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。将干燥的氮气用于吹扫。[0566]由omnistargsd301t2质谱仪(pfeiffervacuumgmbh，德国)分析从tga样品中逸出的气体。该ms是四极质谱仪，其分析0-200amu范围内的质量。[0567]dsc分析从用热通量dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)记录的dsc热分析图获得熔化性能。将dsc3+用一小块铟(熔点＝156.6℃；δhf＝28.45j/g)和锌(熔点＝419.6℃；δhf＝107.5j/g)校准温度和焓。将样品(约2mg)密封在标准的40μl铝盘中，用针穿孔，并在dsc中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。在测量过程中，使用流速为50ml/min的干燥氮气吹扫dsc设备。[0568]lcms分析方法方法名称：s18099_01；hplc系统：agilent1200；检测器1：dad设置在264nm；检测器2：hp1100lc/msd处于正扫描模式。[0569]hplc条件：自动采样器温度：15℃；柱：waterssunfirec18(100x4.6mm；3.5μm)；柱温度：35℃；流动池：10mm路径；梯度：表16；流动相a：0.1％tfa在水中；流动相b：0.1％tfa在乙腈中；流速：1.0ml/min。[0570]表16：hplc流动相梯度时间[min]流动相a流动相b090％10％910％90％105％95％115％95％。[0571]样品：浓度：约1mg/ml；溶剂：水∶乙腈∶tfa(50∶50∶0.1v/v/v)；注射体积：5μl。[0572]将化合物完整性表示为峰面积％，如下所示从色谱图中每个峰(“注射峰”除外)的面积和总峰面积计算：目标化合物的峰面积％用作样品中组分纯度的指示。[0573]形式1从在乙醇中进行的溶剂平衡实验中，获得了形式1并用于表征(exp.idslp19)，以与起始原料进行对比。在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后，形式1是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idslp19的物质的ht-xrpd图样如图14所示。形式1的tgms分析(图15)表明在25-220℃的温度范围内0.2％的质量丢失。不希望受任何特定理论约束，据信，质量丢失最可能与残余溶剂或水分有关。从热流曲线，在约260℃观察到单个吸热事件，不希望受任何特定理论约束，据信，其与熔化和分解有关。在形式1的dsc曲线(图16)中，在259℃记录了单个吸热事件，不希望受任何特定理论约束，认为其最可能与形式1的熔化和分解有关。在图17中所示的形式1的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0574]形式2从在1，4-二氧杂环己烷/水95/5(v/v)中进行的热循环实验，得到形式2并用于表征(exp.idtcp2)。形式2在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idtcp2的物质的ht-xrpd图样如图18所示。形式2的tgms分析(图19)表明在25-150℃的温度范围内5.4％的总质量丢失。该质量丢失等于0.3摩尔当量1，4-二氧杂环己烷。从不同类型的溶剂发现了形式2，且不希望受任何特定理论约束，据信，其为非化学计量的等结构溶剂化物。在形式2的dsc曲线(图20)中，在25-150℃之间记录了2个宽吸热事件，其与质量丢失有关。不希望受任何特定理论约束，据信，在165℃的小吸热事件可能是向形式1的转变，因为在259℃观察到小吸热事件(与形式1的熔化物一致)。在图21中所示的形式2的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0575]形式3从在2-丙醇/水95/5(v/v)中进行的热循环实验中，获得了形式3并用于表征(exp.idtcp2)。从环境干燥和真空干燥的固体中获得形式3，但在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的，并变成形式3+13的混合物。在暴露于aac以前和以后exp.idtcp13的环境干燥和真空干燥固体的ht-xrpd图样如图22所示。形式3的tgms分析(图23)表明在80-160℃的温度范围内13.2％的质量丢失，不希望受任何特定理论约束，认为其归因于ipa的丢失(1.3当量ipa)，伴有热流信号中的大吸热事件(t峰103℃)。在质量丢失后没有观察到熔化事件，这表明，不希望受任何特定理论约束，物质在溶剂丢失后变成无定形的。不希望受任何特定理论约束，据信，从不同的醇中发现了形式3，且因此是非化学计量的等结构溶剂化物。在形式3的dsc曲线(图24)中，在103℃记录了宽吸热事件，不希望受任何特定理论约束，认为其与ipa的丢失有关。在259℃观察到非常小的吸热事件，这与形式1的熔化物一致，尽管在溶剂丢失后主体材料很可能是无定形的。在图25中显示的形式3的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0576]形式4从在四氢呋喃中进行的溶剂平衡实验，得到形式4并用于表征(exp.idslp30)。在环境条件下干燥的固体(形式4a)的图样与在真空下干燥的固体(形式4)的图样略有不同。形式4(a)在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的并转化成形式6。在暴露于aac以前和以后exp.idslp30的固体的ht-xrpd图样如图26所示。形式4的tgms分析(图27)表明在25-160℃的温度范围内4.3％的质量丢失。不希望受任何特定理论约束，据信，质量丢失最可能与thf(0.3当量thf)的丢失有关。质量丢失后，在约220℃观察到放热重结晶事件，随后在约260℃熔化和分解(形式1的熔化物)。不希望受任何特定理论约束，据信，从不同的溶剂中获得形式4，且因此是非化学计量的等结构溶剂化物。在形式4的dsc曲线(图28)中，记录了三个吸热事件，其中前两个发生在溶剂丢失期间。在溶剂丢失后的直接温度下观察到在157℃的小吸热事件。在217℃观察到放热重结晶事件，然后在260℃熔化(形式1的熔化物)并分解。进行循环dsc实验，其中将形式4的固体加热至140℃(除去溶剂后)。回收固体并通过xrpd和tgms进行分析，表明相似的图样(形式4b)和2％的含水量。图31所示的形式4的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0577]形式5从在1，4-二氧杂环己烷中进行的热循环实验得到形式5并用于表征(exp.idtcp8)。exp.idtcp8的环境干燥固体是形式4a和5的物理混合物。真空干燥固体是形式5。形式5在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的并变成形式6。在暴露于aac以前和以后exp.idtcp8的固体的ht-xrpd图样如图32所示。不希望受任何特定理论约束，据信，形式5的tgms分析(图33)表明由于1，4-二氧杂环己烷(0.6摩尔当量1，4-二氧杂环己烷)的丢失，在25-160℃的温度范围内9.4％的总质量丢失。质量丢失分两步发生，伴随着两个吸热事件。不希望受任何特定理论约束，据信，物质最可能在溶剂丢失后变成无定形。不希望受任何特定理论约束，据信，从含有二氧杂环己烷和2-甲基thf的样品获得形式5，且因此最可能是等结构溶剂化物。在形式5的dsc曲线(图34)中，在110℃记录了宽吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。在259℃观察到非常小的吸热事件，与形式1的熔化物一致，但最可能大部分固体在除去溶剂后变成无定形。如图35所示的形式5的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0578]形式6从在50℃在水中进行的溶剂平衡实验获得形式6并用于表征(exp.idslp65)。形式6是一种差结晶性物质且在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idslp65的物质的ht-xrpd图样如图36所示。形式6的tgms分析(图37)表明在25-160℃的温度范围内2.1％的质量丢失。不希望受任何特定理论约束，据信，质量丢失最可能与水丢失(0.6摩尔当量水)有关，并且物质在加热失水后变成无定形。形式6是从水中的样品中获得，并在暴露于aac以后获得。不希望受任何特定理论约束，据信，形式6可能是半水合物。在形式6的dsc曲线(图38)中，在151℃记录了宽吸热事件，与水的丢失有关。在高于220℃观察到的热事件与分解过程有关。图39所示的形式6的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0579]形式7从在1，2-二甲氧基乙烷中进行的热循环实验获得形式7并用于表征(exp.idtcp5)。来自exp.idtcp5的环境和真空干燥固体是形式7。形式7在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idtcp5的固体的ht-xrpd图样如图40所示。形式7的tgms分析(图41)表明在25-170℃的温度范围内2.0％的质量丢失。不希望受任何特定理论约束，据信，质量丢失最可能与1，2-二甲氧基乙烷和可能水的丢失有关(质量丢失将等于0.1摩尔当量1，2-二甲氧基乙烷)。不希望受任何特定理论约束，据信，在溶剂丢失后物质重结晶为形式1。不希望受任何特定理论约束，据信，仅在具有1，2-二甲氧基乙烷的样品中观察到形式7，且因此最可能是非化学计量的二甲氧基乙烷溶剂化物或混合的二甲氧基乙烷溶剂化物/水合物。在形式7的dsc曲线(图42)中，由于溶剂丢失，在25-160℃之间观察到弱宽吸热。在172℃记录了一个吸热事件，并在216℃记录了一个放热重结晶事件，随后是在262℃记录的吸热事件(形式1的熔化物)。不希望受任何特定理论约束，据信，形式7在加热后最可能转化成形式1。对形式7的固体进行循环dsc实验以观察在溶剂丢失后是否获得(稳定的)非溶剂化形式。通过xrpd和tgms分析在循环dsc实验至155℃后回收的固体。xrpd图样是相同的，并且从tgms分析观察到2.3％质量丢失(不希望受任何特定理论约束，据信，它最可能是吸附的水)(图43)。在图44中所示的形式7的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0580]形式8从在甲醇/丙酮75/25(v/v)中进行的蒸发实验获得形式8并用于表征(exp.idecp34)。形式8在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idecp34的物质的ht-xrpd图样如图45所示。形式8的tgms分析(图46)表明在25-130℃的温度范围内5.3％的质量丢失。质量丢失与水和/或丙酮(0.5当量丙酮或1.5当量水)的丢失有关。从热流曲线，观察到与质量丢失同时发生的一个宽吸热事件。不希望受任何特定理论约束，据信，在来自不同溶剂的样品中观察到形式8并且因此最可能是非化学计量的等结构溶剂化物/水合物。在形式8的dsc曲线(图47)中，记录了宽吸热事件，最可能与溶剂丢失有关，随后在147℃观察到一个小吸热事件，可能归因于熔化。图48所示的形式8的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0581]形式10(和形式9)从在n，n-二甲基甲酰胺中进行的冷却结晶实验中获得形式10(在真空干燥后)并用于表征(exp.idpsm60)。环境干燥的固体是形式9，且真空干燥的固体是形式10。形式9和形式10在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的并变成形式20。在暴露于aac以前和以后exp.idpsm60的固体的ht-xrpd图样如图49所示。形式10的tgms分析(图50)表明在25-200℃的温度范围内20.8％的质量丢失。质量丢失最可能与dmf(1.8摩尔当量dmf)的丢失有关。从热流曲线，在约80℃观察到一个吸热事件(由于质量丢失)且在约250℃观察到第二个吸热事件(最可能形式1的熔化)。在来自dmf的样品中观察到形式10，且因此是一种非化学计量的dmf溶剂化物。在形式10的dsc曲线(图51)中，在84℃记录到吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。在256℃观察到第二个吸热事件，最可能与形式1的熔化有关。图52所示的形式10的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0582]形式11从在n，n-二甲基乙酰胺中进行的冷却结晶实验获得形式11并用于表征(exp.idpsm59)。形式11在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的并变成形式2。在真空和50℃额外干燥72小时后，固体变为无定形。在暴露于aac以前和以后exp.idpsm59的物质的ht-xrpd图样如图53所示。形式11的tgms分析(图54)表明在25-230℃的温度范围内9.1％的质量丢失。质量丢失最可能与dma(0.6摩尔当量dma)的丢失有关。从热流曲线，观察到与质量丢失一致的一个宽吸热事件。在约250℃观察到第二个吸热事件(最可能是形式1的熔化)。在来自dma的样品中观察到形式11，但有时也在与来自其它溶剂的其它形式的混合物中观察到，且因此最可能是非化学计量的等结构溶剂化物。在形式11的dsc曲线(图55)中，在85℃下记录到吸热事件，最可能是由于溶剂丢失。在257℃观察到第二个吸热事件，归因于形式1的熔化。图56所示的形式11的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0583]形式12在用乙腈/水90/10(v/v)进行的热循环实验的母液蒸发后，获得形式12并用于表征(exp.idtcp20_ml)。形式12在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idtcp20_ml的物质的ht-xrpd图样如图57所示。形式12的tgms分析(图58)表明在25-200℃的温度范围内5.9％的质量丢失。质量丢失最可能与乙腈(0.8摩尔当量乙腈)的丢失有关。从热流曲线，观察到归因于质量丢失的一个宽吸热事件。在约220℃开始分解。不希望受任何特定理论约束，据信，在来自乙腈/水和丙酮/水的(温和干燥的)样品中观察到形式12，且因此最可能是非化学计量的等结构溶剂化物。在形式12的dsc曲线(图59)中，在25-180℃之间记录了吸热事件，这与溶剂丢失有关，并且在255℃观察到一个小的吸热事件，这可能归因于形式1的熔化。图60所示的形式12的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0584]形式13从在乙醇中进行的冷却-蒸发结晶实验获得形式13并用于表征(exp.idpsm52)。形式13在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idpsm52的物质的ht-xrpd图样如图61所示。形式13的tgms分析(图62)表明在25-220℃的温度范围内6.3％的质量丢失。由于可用的低样品量，不清楚在质量丢失期间哪种溶剂丢失(6.3％等于1.9当量水)。在形式13的dsc曲线(图63)中，记录了几个与质量丢失相关的宽吸热事件(在25-170℃的温度范围内)，并最后在258℃观察到一个小的吸热事件(由于形式1的熔化)。图64所示的形式13的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0585]形式14从在乙腈/水90/10(v/v)中进行的热循环实验以真空干燥的固体得到形式14并用于表征(exp.idtcp20)。环境干燥的固体是形式12，且真空干燥的固体是形式14。形式14在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idtcp20的固体的ht-xrpd图样如图65所示。形式14的tgms分析(图66)表明在25-170℃的温度范围内2.5％的逐渐质量丢失。该质量丢失等于0.3摩尔当量乙腈。从热流曲线，在165℃观察到一个吸热事件，刚好就在质量丢失之后。在约250℃观察到的吸热事件最可能与形式1的熔化有关。在来自乙腈/水和丙酮/水的剧烈干燥样品中观察到形式14，且因此最可能是非化学计量的等结构溶剂化物。在形式14的dsc曲线(图67)中，在172℃记录到吸热事件，并在258℃观察到小的吸热事件(由于形式1的熔化)。不希望受任何特定理论约束，据信，形式14在溶剂丢失后最可能转化成形式1。图68所示的形式14的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0586]形式15从在n，n-二甲基甲酰胺/1，4-二氧杂环己烷中进行的蒸汽扩散进液体实验获得形式15并用于表征(exp.idvdl8)。形式15在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的并变成形式2和1的混合物。在暴露于aac以前和以后exp.idvdl8的固体的ht-xrpd图样如图69所示。形式15的tgms分析(图70)表明在25-220℃的温度范围内13.2％的质量丢失。质量丢失最可能与dmf丢失(1摩尔当量dmf)有关。从热流曲线，观察到与质量丢失(70℃)一致的吸热事件，然后是约250℃的另一吸热事件(形式1的熔化)。形式15主要从使用dmf的实验获得，但有时会观察到与来自其它溶剂的其它形式混合的形式15，且因此最可能是等结构溶剂化物。在形式15的dsc曲线(图71)中，在77℃记录到吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。在256℃的最终吸热对应于形式1的熔化。图72所示的形式15的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0587]形式16从在二甲亚砜中进行的蒸发实验中获得形式16并用于表征(exp.idecp18)。形式16在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idecp18的物质的ht-xrpd图样如图73所示。形式16的tgms分析(图74)表明在25-240℃的温度范围内16.6％的质量丢失。质量丢失最可能与dmso(1.3当量dmso)的丢失有关。从热流曲线，观察到与质量丢失一致的一个宽吸热事件。在约250℃观察到最终的吸热事件，最可能与形式1的熔化有关。不希望受任何特定理论约束，据信，在含有dmso的样品中发现了形式16，并因此是非化学计量的dmso溶剂化物。在形式16的dsc曲线(图75)中，在102℃处记录到吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。在256℃的最终吸热对应于形式1的熔化。图76所示的形式16的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0588]形式17从在2，2，2-三氟乙醇/庚烷中进行的反溶剂实验中获得形式17并用于表征(exp.idas3)。环境干燥和真空干燥的固体均为形式17。形式17在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上不稳定的并变成形式13。在暴露于aac以前和以后exp.idas3的固体的ht-xrpd图样如图77所示。形式17的tgms分析(图78)表明在25-200℃的温度范围内16.9％的质量丢失。不希望受任何特定理论约束，据信，质量丢失最可能与以逐步方式释放的溶剂丢失有关(16.9％等于1摩尔当量庚烷或tfe)。从热流曲线，观察到与质量丢失一致的三个吸热事件。不希望受任何特定理论约束，据信，形式17最可能是化学计量的tfe或庚烷溶剂化物。在形式17的dsc曲线(图79)中，在97、135和153℃记录了三个吸热事件，最可能与溶剂丢失有关。由于形式1的熔化，在257℃观察到一个小的吸热事件。图80所示的形式17的hplc色谱图揭示api的存在，其具有100％的化学纯度(面积％)。[0589]形式18从在n，n-二甲基甲酰胺/乙酸异丙酯中进行的反溶剂实验(exp.idas7)以环境干燥的固体获得形式18。在真空干燥期间，固体变成无定形。在暴露于aac(40℃/75％rh)2天期间，形式18的结晶度降低。在暴露于aac以前和以后exp.idas7的物质的ht-xrpd图样如图81所示。[0590]形式19从在甲醇/二异丙基醚20/80(v/v)中进行的蒸发实验获得形式19并用于表征(exp.idecp45/psm13)。形式19在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后是物理上稳定的。在暴露于aac以前和以后exp.idecp45/psm13的物质的ht-xrpd图样如图82所示。形式19的tgms分析(图83)表明在25-120℃的温度范围内4.5％的质量丢失。质量丢失最可能与二异丙基醚(0.23摩尔当量二异丙基醚)有关。从热流曲线，观察到与质量丢失一致的一个宽吸热事件。在溶剂丢失后，观察到形式1的放热重结晶事件，随后是形式1的熔化(约250℃吸热)。不希望受任何特定理论约束，据信，形式19最可能是非化学计量的溶剂化物。[0591]实施例2：多晶型物筛选-voruciclib盐该研究的目的是鉴定具有比voruciclibhcl更好和/或不同的物理化学性质的voruciclib的替代盐。不希望受任何特定理论约束，据信，hcl盐具有复杂的假多晶型行为并且易于在水性介质中胶凝。在本研究中提出的盐筛选包括25个酸性抗衡离子，并根据在thf、乙醇和丙酮中的饱和溶液法进行。[0592]一般缩写：aac：加速老化条件(40℃和75％rh)；am：无定形；api：活性药物成分；ci：抗衡离子；dsc：示差扫描量热法；hplc：高效液相色谱法；hr-xrpd：高分辨率x-射线粉末衍射；ht-xrpd：高通量x-射线粉末衍射；lcms：液相色谱法质谱法；ms：质谱法；rh：相对湿度；rt：室温；sm：起始原料；ssm：盐筛选实验的实验id；tga：热重量分析法；tgms：与质谱法偶联的热重量分析法；etoh：乙醇；thf：四氢呋喃。[0593]起始原料表征使用大约5克voruciclib游离碱(图84)，以浅黄色粉末得到。为了参考目的，通过xrpd、dsc、tgms、lcms和1h-nmr分析起始原料。高通量xrpd(ht-xrpd)分析证实了起始原料的结晶性质(图85)。将结晶性起始原料指定为形式a。dsc分析(图86)表明在99℃的小吸热事件，随后是在214℃的第二个小吸热事件，且最终在225℃熔化。不希望受任何特定理论约束，据信，小吸热事件提示，可能存在游离碱的超过一种多晶型物。tgms分析(图87)表明在约240℃分解之前0.3％的质量丢失。该质量丢失与水和可能的残余溶剂(在100℃的小热事件期间释放)有关。热流信号与dsc迹线相似，并在热分解之前显示在215℃的尖锐吸热事件，这可以归因于voruciclib游离碱的熔化。通过hplc分析评估游离碱的化学纯度(图88)。结果表明固体的纯度为99.3％(面积％)。记录1h-nmr谱以供参考目的，并显示在图89中。在盐形成的情况下，在2.47ppm处的峰(连接到碱性n原子的ch3-基团的质子)显示出最强的共振偏移。表征的结果表明起始原料为非溶剂化和无水固体形式。[0594]溶剂选择通过溶剂添加法评估游离碱在几种有机溶剂中的近似溶解度(表17)。向约5mg游离碱中加入溶剂的等分试样直至观察到完全溶解或直至达到低于1mg/ml的浓度。将100μl的等分试样使用至2ml，然后将1ml的等分试样使用至8ml。游离碱可溶于thf并微溶于甲醇、乙醇和丙酮。在其它溶剂中，游离碱的溶解度低于10mg/ml，而在水中voruciclib几乎不溶。基于溶解度结果，在某些实施方案中，为盐形成选择的结晶溶剂是thf、乙醇和丙酮。[0595]表17：在室温me-522在10种溶剂中的近似溶解度评估溶剂溶解度(mg/ml)甲醇17＜s＜26氯仿～5乙醇14＜s＜18乙腈～5四氢呋喃30＜s＜60丙酮10＜s＜131，4-二氧杂环己烷～12-丙醇～8乙酸乙酯～1水＜1。[0596]抗衡离子用于盐筛选的酸性抗衡离子列于表18中。抗衡离子的缩写用于潜在盐形式的命名。抗衡离子以1摩尔当量使用，且具有两个电离位点的酸也以0.5摩尔当量使用。[0597]表18：用于voruciclib的盐筛选的酸性抗衡离子的列表。#酸抗衡离子ich类别pka1pka2缩写1氢溴酸3＜-6hbr2萘-1，5-二磺酸2-3.4-2.6nds3硫酸1-31.9sul4乙烷-1，2-二磺酸2-2.1-1.5edy5对甲苯磺酸2-1.3-tos6萘-2-磺酸20.2-nsa7苯磺酸20.7-bes8草酸21.34.3oxa9二苯甲酰基-l-酒石酸21.9-ditr10马来酸11.96.2mae11磷酸12.07.1pho12乙烷磺酸22.1-esy13谷氨酸12.24.3glm141-羟基-2-萘甲酸22.713.5xin15丙二酸22.85.7mao16龙胆酸22.9-gen17(+)-l-酒石酸13.04.4tar18富马酸13.04.4fum19d-葡萄糖醛酸13.2-glr20柠檬酸13.14.8cit21(-)-l-苹果酸13.55.1mal22d-葡萄糖酸13.8-glc23苯甲酸24.2-ben24琥珀酸14.25.6suc25戊二酸14.35.3glt。[0598]温度曲线为了选择用于盐筛选实验的温度曲线，测试了溶液中游离碱的热稳定性。在thf、乙醇和丙酮中制备游离碱的溶液，并将其分到3个小瓶中。将小瓶置于室温下24小时，并在50℃和80℃下放置1小时。通过hplc分析溶液。与起始原料相比，未观察到化学纯度的显著差异。因此，认为游离碱在溶液中是热稳定的。[0599]盐筛选采用饱和溶液法进行盐筛选。在50℃下在thf、乙醇和丙酮中制备游离碱的饱和溶液。添加抗衡离子水溶液的等分试样，导致1∶1.1或1∶0.55的游离碱∶抗衡离子的化学计量比。[0600]将小瓶在50℃下温育1小时，并然后缓慢冷却至5℃，然后在5℃下老化72小时。如果固体已经沉淀，则将固体分离并在50℃下真空干燥。在环境条件下蒸发所有液相，并随后在真空下干燥获得的固体直至干燥。通过xrpd分析所有获得的固体。随后将固体暴露于加速老化条件(40℃/75％rh，aac)2天以评价其物理稳定性。命名法使用后跟“0”(在观察到纯抗衡离子的情况下)或者数字(在获得新xrpd图样的情况下)的抗衡离子的缩写。例如，纯谷氨酸的回收被命名为glm0，从1，2-乙烷二磺酸实验中获得的独特xrpd图样被命名为edy1和edy2。具有非常小的差异的xrpd图样被归入一个数字下并由一个字母区分，例如nds1a和nds1b。在回收游离碱的情况下，固体被分类为形式b或c(因为它们不同于起始原料形式a)。[0601]盐筛选的结果总结在表19中。几乎所有使用的25种抗衡离子(抗衡离子按字母顺序列出)都观察到了盐形成的迹象。仅从用谷氨酸进行的实验中回收了游离碱和抗衡离子的混合物。对于柠檬酸和葡糖酸，只回收了无定形或差结晶固体。[0602]对于氢溴酸、苯磺酸、草酸和1-羟基-2-萘甲酸，仅获得一种结晶盐形式。对于所有其它抗衡离子，即使只测试了3种结晶溶剂，也鉴定出超过一种固体形式。大多数固体在暴露于应激条件下的过程中是物理稳定的。[0603]表19：对voruciclib的盐筛选的结果总结。潜在的盐形式按抗衡离子和从中获得特定形式的游离碱∶抗衡离子比率列出。[0604]丙二酸丙二酸盐mao1是通过从乙醇中蒸发获得，并且在暴露于aac后是物理上稳定的。从thf和丙酮中，得到了差结晶固体(mao2)，其在aac期间部分转化成mao1，这表明，不希望受任何特定理论约束，mao1是比mao2更稳定的盐形式。通过dsc、tgms、hplc和1h-nmr进一步分析mao1，且结果在本文中描述。hplc和1h-nmr证实了化合物的完整性，并且从nmr谱中，证实了具有1∶1的游离碱∶丙二酸的化学计量比的盐形成。热分析表明该盐含有约0.2％的残余溶剂。在约140℃开始分解，而在180℃的dsc迹线中观察到吸热熔化/分解事件。此外，在温育4小时后，在37℃下在水和0.2m磷酸盐缓冲液ph6中测定盐的溶解度。在水中，mao1形成非常细的悬浮液，且测定的溶解度为4.4mg/ml，且回收的固体仍与mao1相同。在磷酸盐缓冲溶液中，盐发生解离，且溶解度为0.07mg/ml。尽管盐起初似乎是油析出，但在约20min后获得黄色悬浮液，并且没有观察到胶凝或粘度增加。[0605]二苯甲酰基-l-酒石酸在乙醇中与苯甲酰基酒石酸的盐形成导致ditr1的沉淀，而在thf和丙酮中形成ditr1和ditr2的混合物。固体在aac下是物理稳定的。不希望受任何特定理论约束，据信，仅在与ditr1的混合物中观察到ditr2。将ditr1进一步表征并在本文中报告分析结果。该固体含有0.9％的残余溶剂并在高于180℃分解。hplc和nmr光谱法证实了化合物的完整性、盐形成和2∶1的游离碱∶ditr的化学计量学；因此，ditr1是半-二苯甲酰基酒石酸盐。在水和磷酸盐缓冲液ph6中测定盐的溶解度。在两种介质中，溶解度为约0.03-0.04mg/ml。盐具有差的润湿性，其与水相混合不良，并在温育4小时后回收ditr1。在两种介质中，固体的颜色没有变化，且悬浮液保持淡黄色。[0606]正磷酸用磷酸从丙酮得到结晶盐形式。在thf中进行的实验导致差结晶固体(pho2)的形成，并且从乙醇中收集到游离碱形式(形式d)。所有固相在aac下2天是物理稳定的。进一步分析结晶盐pho1，并在本文中描述表征。从tgms分析，在25-160℃之间观察到1.9％的质量丢失，最可能是由于残余溶剂或水分，并且在约200℃开始热分解。从dsc迹线，在202℃观察到熔化事件，然后立即分解。化合物的完整性通过hplc和nmr分析得到证实。1h-nmr谱证实了盐形成，并且从hplc数据计算出化学计量比为1∶1。4小时后，在37℃在水和0.2m磷酸盐缓冲液ph6中测定磷酸盐的溶解度。使用约5mg固体制备悬浮液，并在加入200μl水的第一等分试样后，形成油。添加更多的水至800μl的体积，并且仅在用刮勺混合油以后，才获得澄清溶液(ph3.7)。因此没有确定准确的溶解度，并且实际溶解度高于5mg/ml。尽管已形成油，但由于高溶解度，未观察到胶凝。在磷酸盐缓冲液中，溶解度为约0.03mg/ml，并且随后回收的固体的xrpd表明盐已在缓冲溶液中解离。[0607]草酸使用草酸仅发现一种结晶形式，oxa1。这种形式从使用0.5或1摩尔当量的实验中获得。oxa1在短期应激条件下是物理稳定的。将从用半摩尔当量的草酸在thf中的实验获得的固体用于表征并在本文中描述。hplc分析证实了化合物的完整性，并确定了1∶0.5的游离碱∶草酸化学计量学，这表明，不希望受任何特定理论约束，oxa1是半草酸盐。从热分析和1h-nmr谱观察到，该固体含有水。tgms分析表明在两步中3.2％的质量丢失。因此，不希望受任何特定理论约束，据信，半草酸盐是一水合物或半水合物(含有残余溶剂/水分)。4小时后，在37℃在0.2m磷酸盐缓冲液ph6中测定oxa1的溶解度并且为0.03mg/ml。盐已在缓冲液中解离。确定在水中的溶解度的尝试失败了，因为在过滤样品后，仍然可以观察到非常细小的颗粒。悬浮液的残留固体与oxa1相同。在两种介质中，悬浮液都是亮黄色。[0608]1，5-萘二磺酸用1，5-萘二磺酸观察到几种形式，从而提示，该盐表现出多晶型的/假多晶型的行为。但是，nds1a主要通过沉淀获得，而通过蒸发获得nds2。nds1a在暴露于aac2天期间是稳定的。nds1b具有与nds1a相同的图样，但峰位置略有偏移，且因此被指定为nds1b。nds1b在暴露于加速老化条件期间转化成nds2。选择从盐形成实验(用在乙醇中的1摩尔当量的1，5-萘二磺酸)中获得的nds1a进行进一步表征。热分析表明，固体含有1.1％的残余溶剂/水分，且盐的熔化和分解约250℃开始。从1h-nmr谱，确定1∶0.5的游离碱∶nds的化学计量比。因此，不希望受任何特定理论约束，nds1a似乎是非溶剂化和无水的半萘二磺酸盐。4小时后，nds1a在水和0.2m磷酸盐缓冲液中在37℃的溶解度在两种介质中均为0.02mg/ml。在水中的悬浮液为白色(ph3.4)，而在ph6的悬浮液为黄色。盐在两种介质中都是稳定的，因为残余固体与nds1a相同。[0609]溶剂化的盐通过热分析表征其它结晶盐(物理稳定的和/或具有有限的多晶型行为)。那些盐用以下酸(按字母顺序)标识：1-羟基-2-萘甲酸盐，xin1；苯甲酸盐，ben2；苯磺酸盐，bes1；乙磺酸盐，esy1/形式d；龙胆酸盐，gen1；氢溴酸盐，hbr1；马来酸盐，mae1；硫酸盐，sul1；甲苯磺酸盐，tos2。所有这些盐形式都含有大量的溶剂，并且在溶剂丢失后立即观察到熔化或热分解(表20)。不希望受任何特定理论约束，据信，这种行为可能表明在某些实施方案中这些固体仅作为溶剂化物是稳定的，并且在去溶剂化后不会转化成结晶性非溶剂化盐形式。[0610]表20：voruciclib的溶剂化的盐的表征[0611]游离碱的多晶型形式对照样品(无抗衡离子)导致与比起始原料不同形式的回收。从乙醇和丙酮获得相同形式，指定为形式b，且从thf得到的固体指定为形式c。形式b似乎是非溶剂化形式，具有约220℃的熔化。用形式a观察到的热流中的小吸热事件(在100℃和在214℃)不存在，从而提示，形式b是比形式a更稳定的形式。形式c似乎是具有在220℃的熔化的溶剂化形式，这与形式b的熔化一致。[0612]溶解度评估根据等分试样加入方法进行溶解度评估并目视评估。将约5mg游离碱称量进8ml玻璃小瓶中。将100μl的等分试样添加至2ml，随后将1ml的等分试样添加至8ml。在表21中描述了实验条件。此外，将在水中的悬浮液在60℃加热30分钟但不溶解。[0613]表21：voruciclib在10种溶剂中的近似溶解度评估。[0614]热稳定性在四氢呋喃、乙醇和丙酮中制备voruciclib溶液(0.2mg/ml)。将溶液分入3个小瓶。将小瓶置于室温下24小时，并在50℃和80℃下放置1小时。然后通过hplc分析测量溶液。实验条件和结果如表22所示。[0615]表22：热稳定性试验的实验细节和结果。[0616]盐筛选使用饱和溶液方法进行盐筛选。在50℃下在四氢呋喃、乙醇和丙酮中制备游离碱的饱和溶液(表23)。将储备溶液分装在33个玻璃小瓶(1.8ml)中。l(+)-谷氨酸作为固体加入，而富马酸和1-羟基-2-萘甲酸分别从0.3m和0.4m乙醇溶液中加入。所有其它抗衡离子均作为1m水溶液加入，导致1∶1.1或1∶0.55的游离碱∶抗衡离子的化学计量比。实验条件和结果列于表24中。[0617]将实验在50℃下加热，然后从50℃冷却到5℃，并在5℃下老化72小时。老化时间后，如果固体已经沉淀，则将固体分离并在50℃下真空干燥。将液相在环境条件下蒸发2天并在50℃在真空下蒸发24小时。通过ht-xrpd分析所有获得的固体。随后，将固体暴露于加速老化条件(40℃/75％rh，aac)2天，并通过ht-xrpd重新分析。[0618]xrpd命名法使用后跟“0”(在观察到纯抗衡离子的情况下)或者数字(在获得新xrpd图样的情况下)的抗衡离子的缩写。例如，纯谷氨酸的回收被命名为glm0，从1，2-乙烷二磺酸实验获得的独特xrpd图样被命名为edy1、edy2。具有非常小的差异的xrpd图样被归入一个数字下并由字母区分，例如nds1a和nds1b。在回收游离碱的情况下，固体被分类为形式b、c、d或e(因为它们不同于起始原料形式a)。[0619]表23：游离碱的储备溶液的实验细节。质量api体积溶剂(mg)(ml)溶解四氢呋喃1100.118.3在50℃溶解乙醇1100.836.6在50℃溶解丙酮1100.636.6在50℃溶解。[0620]盐的溶解度在0.2m磷酸盐缓冲液ph6和水中测定了五种候选盐的溶解度。进行了两组溶解度实验。在一组溶解度实验中，在1.8ml玻璃小瓶中称量约1mg盐，并立即加入1ml介质。在第二组溶解度实验中，在标准1.8mlhplc小瓶中称量约5mg盐。随后，将200μl水性介质的等分试样添加至最大1ml，同时观察盐的溶解行为。将小瓶在37℃下连续搅拌以达到平衡(详见表25)。4小时后，通过离心将固体与液体分离，并通过0.2μmptfe过滤器进一步过滤液相以除去任何颗粒物质。通过hplc-dad分析确定溶质的浓度。校正曲线由在乙腈/水中制备的两种独立的voruciclib储备溶液制成。在平衡时间结束时记录ph。[0621]表25：盐在0.2m磷酸盐缓冲液ph6和水中的溶解度测定的实验条件和结果。在4小时后在37℃下通过hplc分析测定溶解度。[0622]x-射线粉末衍射使用crystallicst2高通量xrpd装置获得xrpd图样。将平板安装在brukerd8discovergeneralareadetectordiffractionsystem(gadds)上，后者配备了已针对强度和几何变化校正的气体区域检测器(产品单xrd37，doc-s88-exs037v3，图297)。使用nistsrm1976标准(刚玉)执行测量准确度(峰位置)的校准。在室温下使用单色cukα辐射在1.5°至41.5°之间的2θ区域进行数据收集，这是xrpd图样的最独特部分。在两个2θ范围内收集每个孔的衍射图样(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，且第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)，每帧曝光时间为45s。没有对xrpd图样应用背景扣除或曲线平滑。[0623]tga/sdta和tgms分析通过tga/sdta确定由于晶体的溶剂或水丢失造成的质量丢失。在tga/dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)中在加热期间监测样品重量，得到重量相对于温度的曲线。用铟和铝校准tga/dsc3+的温度。将样品(约2mg)称量进100μl铝坩埚中并密封。将密封件用针穿孔，并将坩埚在tga中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。将干燥的氮气用于吹扫。[0624]由omnistargsd301t2质谱仪(pfeiffervacuumgmbh，德国)分析从tga样品中逸出的气体。该ms是四极质谱仪，其分析0-200amu范围内的质量。[0625]dsc分析从dsc热分析图获得熔化性能，用热通量dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)记录。将dsc3+用一小块铟(熔点＝156.6℃；δhf＝28.45j/g)和锌(熔点＝419.6℃；δhf＝107.5j/g)校准温度和焓。将样品(约2mg)密封在标准的40μl铝盘中，用针穿孔，并在dsc中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。在测量过程中，使用流速为50ml/min的干燥氮气吹扫dsc设备。[0626]质子-nmr将dmso-d6中的1h-nmr光谱法用于化合物完整性表征并确定盐的化学计量。使用标准的脉冲序列在室温下(32次扫描)在500mhz仪器(brukerbiospingmbh)上记录光谱。使用acdlabs软件spectrusprocessor2016.2.2(advancedchemistrydevelopmentinc.加拿大)处理数据。[0627]lcms分析方法方法名称：s18099_01；hplc系统：agilent1200；检测器1：dad设置在264nm；检测器2：hp1100lc/msd处于正扫描模式。hplc条件：自动采样器温度：15℃；柱：waterssunfirec18(100x4.6mm；3.5μm)；柱温度：35℃；流动池：10mm路径；梯度：表26；流动相a：0.1％tfa在水中；流动相b：0.1％tfa在乙腈中；流速：1.0ml/min。[0628]表26：hplc流动相梯度hplc流动相梯度[0629]样品：浓度：约0.5mg/ml；溶剂：水∶乙腈∶tfa(50∶50∶0.1v/v/v)；注射体积：5μl。[0630]将化合物完整性表示为峰面积％，如下所示从色谱图中每个峰(“注射峰”除外)的面积和总峰面积计算：目标化合物的峰面积％用作样品中组分纯度的指示。盐中游离碱∶ci的化学计量的计算是基于面积(游离碱回收率)与样品重量之比。根据tgms分析观察到的质量丢失校正样品重量。[0631]丙二酸盐，mao1使用丙二酸获得2种不同的xrpd图样。从乙醇中的实验获得结晶盐mao1。从丙酮和thf中回收了差结晶固体，mao2。两种形式的xrpd图样如图90所示。基于结晶度和物理稳定性，选择mao1进行进一步表征。在图91中，呈现了在暴露于aac2天以前和以后mao1的粉末图样。mao1的峰值罗列见表27。通过dsc、tgms、hplc和1h-nmr分析进一步表征稳定的结晶性丙二酸盐mao1(exp.idssm53)。[0632]表27：mao1的xrpd的峰值罗列。峰id角度(2θ)d-间距强度17.3012.1010.97213.586.5123.49314.066.2918.99415.185.8349.23515.665.6539.60617.505.0615.62718.944.6844.63819.544.5433.07922.224.0011.641023.383.8018.971124.103.6975.501224.983.5685.991325.943.4349.701427.263.2728.181528.503.1319.101632.822.7314.09[0633]不希望受任何特定理论约束，据信，mao1的tgms分析(图92)表明该形式是非溶剂化的无水形式，因为在开始分解之前质量丢失仅为0.2％。分解开始于约140℃。mao1的dsc迹线(图93)显示了一个吸热事件，由于熔化/分解，具有在180℃的峰温度。为mao1获得的质子nmr谱(图94)证实了盐形成，因为与起始原料的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。测定的游离碱∶丙二酸化学计量为1∶1。为mao1获得的hplc色谱图(图95)证实了化合物的完整性，化学纯度为99.3％(面积％)。[0634]二苯甲酰基-酒石酸盐，ditr1使用二苯甲酰基-l-酒石酸，观察到两种不同的xrpd图样。使固体从乙醇中结晶，导致ditr1的鉴定。从丙酮和thf中回收ditr1和ditr2的混合物。两种形式的xrpd图样如图96所示。选择ditr1进行进一步表征，且它在暴露于aac2天后是物理上稳定的(图97)。ditr1的峰值罗列如表28所示。将纯形式ditr1(exp.idssm46)通过dsc、tgms、hplc和1h-nmr分析进一步表征。[0635]表28：ditr1的xrpd的峰值罗列。峰id角度(2θ)d-间距强度15.0617.4424.4326.4213.759.6039.349.4655.48410.148.7169.81512.307.1917.51613.666.4724.46714.146.2640.05815.825.6018.80917.025.208.061019.744.4955.961120.384.3528.741221.824.0719.171322.663.9211.141424.623.6129.481525.783.4516.361626.583.3511.441728.663.1118.501829.982.9814.56[0636]不希望受任何特定理论约束，据信，tgms分析(图98)表明ditr1是具有0.9％的残余溶剂/含水量的非溶剂化无水形式。这种质量丢失是在热分解开始(约180℃)之前观察到的。ditr1的dsc迹线(图99)显示在具有207℃的峰温度的分解过程之前在172℃的小吸热事件。ditr1的质子nmr谱(图100)证实了盐形成，因为与起始原料的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。为游离碱∶二苯甲酰基-l-酒石酸测定的化学计量为1∶0.5。为ditr1获得的hplc色谱图(图101)证实了化合物的完整性，化学纯度为95.7％(面积％)。[0637]磷酸盐，pho1使用磷酸，观察到两种不同的xrpd图样。从在丙酮中进行的实验获得结晶盐pho1。从thf中回收差结晶固体pho2。两种形式的xrpd图样如图102所示。获得具有高结晶度的pho1，并且它在暴露于aac2天后是物理上稳定的(图103)。峰值罗列如表29所示。将稳定的结晶性磷酸盐pho1(exp.idssm81)通过dsc、tgms、hplc和1h-nmr分析进一步表征。[0638]表29：pho1的xrpd的峰值罗列。峰id角度(2θ)d-间距强度14.9417.8730.4026.7813.0245.0439.349.4610.19410.948.0831.93512.706.9628.03613.386.6122.23714.905.9455.90815.665.6527.65917.545.058.821018.824.7117.041122.024.0323.491223.983.7139.671324.783.5931.461425.303.5223.891526.663.3415.251629.982.9814.07[0639]pho1的tgms分析(图104)表明1.9％的质量丢失最可能与水有关。在熔化之前在25-160℃之间观察到质量丢失。在高于200℃观察到热分解。pho1的dsc迹线(图105)显示了在熔化之前在202℃的一系列小的热事件(与水/溶剂丢失有关)，然后分解。为pho1获得的质子nmr谱(图106)证实了盐形成，因为与起始原料的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。为pho1获得的hplc色谱图(图107)证实了化合物的完整性，化学纯度为99.8％(面积％)。基于主色谱峰面积(归因于游离碱)确定盐的化学计量，且它是游离碱∶磷酸1∶1。[0640]草酸盐，oxa1对于草酸，鉴定了仅一种潜在的盐，oxa1。这种形式独立于在实验中使用的草酸的摩尔当量进行鉴定。oxa1在暴露于aac2天后是物理上稳定的。oxa1的xrpd显示在图108中，且峰值罗列显示在表30中。将用半摩尔当量的草酸从thf中得到的固体(exp.idssm12)通过dsc、tgms、hplc和1h-nmr分析进一步表征。[0641]表30：oxa1的xrpd的峰值罗列。峰id角度(2θ)d-间距强度16.8612.87100212.666.9824.49313.586.5144.55414.746.0040.82515.985.5426.86619.384.5737.91723.943.7136.71824.783.5926.63925.943.4331.37[0642]oxa1的tgms分析(图109)表明在25-100℃之间1.4％的质量丢失和在100-150℃之间第二个1.9％的质量丢失。在高于160℃的质量丢失与盐的分解有关。3.3％的总质量丢失对应于约1摩尔当量的水。因此，盐是含有残余溶剂/水的一水合物或半水合物。oxa1的dsc迹线(图110)显示与溶剂或水丢失有关的在25-130℃之间的两个吸热事件和归因于盐的热分解的具有在213℃的峰温度的宽吸热事件。为oxa1得到的质子nmr谱(图111)证实了盐形成，因为与起始原料的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。为oxa1得到的hplc色谱图(图112)证实了化合物的完整性，化学纯度为99.6％(面积％)。盐化学计量的计算是基于主色谱峰面积(归因于游离碱)。游离碱∶草酸化学计量为1∶0.5。[0643]萘二磺酸盐，nds1a使用1，5-萘二磺酸获得了几种不同的xrpd图样。从在乙醇中的实验，结晶盐nds1a已经沉淀，而在蒸发母液后获得nds2。从丙酮和thf得到其它形式。从使用1，5-萘二磺酸的实验获得的不同xrpd图样如图113所示。nds1a在暴露于aac2天后具有高度结晶性和物理稳定性(图114)。出于这个原因，将nds1a(exp.idssm35)通过dsc、tgms、hplc和1h-nmr分析进一步表征。xrpd显示在图114中，且峰值罗列显示在表31中。[0644]表31：nds1a的xrpd的峰值罗列。峰id角度(2θ)d-间距强度19.029.7945.30210.508.4251.58311.067.9945.06412.307.1983.54512.826.9046.39613.906.3642.01714.825.9763.93815.305.7884.42915.945.5560.951017.265.1374.961119.344.5845.301220.624.3071.251322.184.0075.411422.863.8986.241524.583.621001625.423.5044.961725.863.4441.641827.383.2543.271928.663.1135.08[0645]不希望受任何特定理论约束，据信，tgms分析(图115)表明nds1是非溶剂化的无水形式，在25-100℃之间残余溶剂含量为1.1％。在约250℃开始分解。由于残余溶剂丢失，nds1a的dsc迹线(图116)在25-100℃之间显示出一系列小吸热事件。峰温度为280℃的吸热事件是由于熔化/分解。为nds1a得到的质子nmr谱(图117)证实了盐形成，因为与起始原料的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。为nds1a确定的游离碱∶1，5-萘二磺酸化学计量为1∶0.5。[0646]形式d/乙磺酸盐，esy1用乙磺酸获得esy1或形式d。不希望受任何特定理论约束，据信，从磷酸和草酸的实验中观察到相同的xrpd图样，因此，这可以归因于游离碱的固体形式，而不是盐。从用乙磺酸、磷酸和草酸的实验获得的xrpd图样如图118所示。在所有情况下，都获得了非常相似的粉末图样，其中一些衍射峰具有小的偏移。不希望受任何特定理论约束，据信，从在thf中的乙磺酸获得的esy1或形式d的tgms分析(图119)表明该形式最可能是溶剂化或水合形式。在25-200℃之间观察到4.6％的质量丢失，随后在约250℃开始分解。为esy1/形式d获得的质子nmr谱(图120)表明盐的形成，因为与起始原料相比，质子共振发生了偏移。不可确定游离碱∶乙磺酸化学计量。[0647]1-羟基-2-萘甲酸盐，xin1使用1-羟基-2-萘甲酸，从所有三种溶剂中都获得了相同的xrpd图样xin1。xin1在暴露于aac期间是物理稳定的，且在图121中呈现了xin1在暴露于aac2天以前和以后的粉末图样。将稳定的结晶性丙二酸盐xin1(exp.idssm19)通过tgms进一步分析。xin1的tgms分析(图122)表明在25-200℃之间的12％的逐渐质量丢失。质量丢失与thf丢失和随后的分解有关。在160-180℃之间的热流信号中的吸热事件最可能表明盐的解离/分解。[0648]苯甲酸盐，ben2用苯甲酸获得三种不同的xrpd图样。从thf中获得ben1，并从乙醇和丙酮中获得ben2。ben1在暴露于aac2天期间是物理上不稳定的并转化成ben3。不同形式的xrpd图样有一些相似性，且如图123所示。在图124中，呈现了在暴露于aac2天以前和以后从乙醇中获得的ben2的粉末图样(exp.idssm63)。将从乙醇中得到的苯甲酸盐ben2(exp.idssm63)通过tgms进一步分析。tgms分析(图125)表明在25-100℃之间4.5％的质量丢失，随后分解。质量丢失最可能是由于乙醇和水造成。热流显示在约170℃的吸热事件，这可能是由于熔化/分解事件。[0649]苯磺酸盐，bes1用苯磺酸，从每种溶剂中得到一种盐bes1。bes1在暴露于aac期间是物理上不稳定的，并且变得不太结晶并且最可能发生盐的解离。在图126中，呈现了在暴露于aac2天以前和以后从thf得到的bes1(exp.idssm10)的粉末图样。通过tgms进一步分析从thf获得的苯磺酸盐bes1。bes1的tgms分析(图127)显示8.1％的立即质量丢失(25-180℃)，随后在约230℃分解。苯磺酸盐最可能是溶剂化形式，且作为非溶剂化形式是不稳定的。[0650]龙胆酸盐，gen1使用龙胆酸获得2种不同的xrpd图样。从在thf中的实验，蒸发溶剂后得到结晶盐gen1。从丙酮和乙醇中沉淀出差结晶固体，gen2_lc。两种形式的xrpd图样如图128所示。基于结晶度和物理稳定性，选择gen1进行进一步表征。在图129中，呈现了在暴露于aac2天以前和以后gen1粉末图样。将从thf得到的固体(exp.idssm21)通过tgms分析进一步表征。gen1的tgms分析(图130)表明在25-200℃之间9.2％的质量丢失。质量丢失与溶剂丢失和热分解有关。在约130℃的热流信号中观察到的吸热事件可能与溶剂丢失有关。[0651]氢溴酸盐，hbr1用乙醇中的氢溴酸获得结晶盐hbr1。从丙酮和thf中回收差结晶性/无定形固体。结晶固体hbr1在暴露于加速老化条件期间是物理上不稳定的并转化成hbr2。在图131中，呈现了在暴露于aac2天以前和以后固体的粉末图样。将氢溴酸盐hbr1(exp.idssm34)通过tgms分析进一步表征。hbr1的tgms分析(图132)表明，由于乙醇的丢失，5.9％的质量丢失。热流信号记录了几个与质量丢失相关的吸热事件，且在170℃的吸热事件最可能与熔化有关。在约240℃开始分解。结果提示，hbr1是一种溶剂化盐，且作为非溶剂化形式是不稳定的。[0652]马来酸盐，mae1使用马来酸获得两种不同的xrpd图样。从在thf和丙酮中的实验得到纯盐相mae1。从乙醇中得到mae1和mae2的混合物。两种形式的xrpd图样如图133所示。mae1在aac期间是物理上稳定的，而mae1和mae2的混合物转化成mae1。在图134中，呈现了mae1在暴露于aac2天以前和以后的粉末图样。将稳定的结晶盐mae1(exp.idssm14)通过tgms进一步分析。mae1的tgms分析(图135)表明，在25-110℃之间3.4％的质量丢失，这最可能是由于thf和/或水的丢失和随后分解。[0653]硫酸盐，sul1用半摩尔和一摩尔当量进行硫酸实验。总共观察到四种不同的xrpd图样。在使用1摩尔当量的实验中主要观察到sul1和sul4，而sul2仅在使用半摩尔当量硫酸的实验中观察到。但是，在固相中产生sul2的实验的母液蒸发后产生sul1或sul3。从硫酸实验中获得的独特xrpd图样如图136所示。基于结晶度和物理稳定性，选择sul1进行进一步表征。在图137中，呈现了sul1在暴露于aac2天以前和以后的粉末图样。将稳定的结晶盐sul1(exp.idssm37)通过tgms分析进一步表征。sul1的tgms分析(图138)表明在25-120℃之间2.4％的质量丢失和在120-200℃之间5.8％的质量丢失，从而提示，盐是溶剂化形式。在高于240℃观察到分解。[0654]甲苯磺酸盐，tos2使用对甲苯磺酸从实验中获得两种不同的xrpd图样，并且在aac以后观察到第三种形式的出现。从乙醇中的实验获得结晶盐tos2。从丙酮和thf中回收了差结晶固体tos1。使用甲苯磺酸观察到的形式的xrpd图样如图139所示。在图140中，呈现了tos2在暴露于aac2天以前和以后的粉末图样。将稳定的结晶性甲苯磺酸盐tos2(exp.idssm41)通过tgms进一步表征。tos2的tgms分析(图141)表明，由于乙醇的丢失，在25-110℃之间4.6％的质量丢失，并随后立即发生降解。[0655]游离碱形式对照样品导致在乙醇和丙酮中形成形式b和在thf中形成形式c。游离碱的新多晶型形式在暴露于aac2天期间是物理稳定的。游离碱的xrpd图样如图142所示。通过tgms分析形式b和c。形式b的tgms分析显示在图143中，并表明形式b是非溶剂化和无水形式，具有约220℃的熔化。分解在高于250℃发生。形式c的tgms分析显示在图144中并表明，形式c最可能是溶剂化形式。在约220℃熔化之前观察到2.6％的质量丢失。在约250℃观察到分解。[0656]几种voruciclib盐的总结与voruciclib的游离碱和hcl盐相比，五种候选盐的物理化学表征和溶解度研究的结果总结在表32中。不希望受任何特定理论约束，据信，盐与游离碱和hcl盐相比具有改善的溶解度，并且候选盐中没有一种在水性介质中形成凝胶。[0657]表32：基于理化性质以及在水和0.2m磷酸盐缓冲液(ph6)中的溶解度行为的voruciclib候选盐排名。[0658]除二苯甲酰基酒石酸外，所有这些选定的形成盐的酸均被包括在药物盐的列表(handbookofpharmaceuticalsalts：properties，selectionanduse；p.heinrichstahl，camilleg.wermuth；wiley-vch)中。丙二酸、磷酸、草酸和1，5-萘二磺酸用于美国、欧洲和日本的市售产品。[0659]实施例3：voruciclib草酸盐先前对hcl盐进行的研究表明，该物质表现出复杂的假多晶型行为和在水性介质中形成凝胶的趋势。出于这个原因，先前的盐筛选评价了具有比hcl盐更好的物理化学性质的voruciclib替代盐的分离。对草酸盐进行固体形式筛选以评估其多晶型行为。为此目的，设计了多晶型物筛选，其涉及在15种溶剂中的热循环实验以及冷却结晶实验。[0660]收到的材料是分类为oxa2的voruciclib草酸盐。起始原料是纯度为96％且api∶ci比为1∶1的无水盐。多晶型物筛选实验从无定形voruciclib草酸盐开始，以实现无偏结晶。在本研究中总共鉴定了7种草酸盐形式。除oxa1、oxa2和oxa7外，来自多晶型物筛选的大多数草酸盐形式在真空干燥后或暴露于短期应激条件后是不稳定的。oxa1被表征为半草酸盐/半水合物盐，在其结构中具有可容纳溶剂或水分子的空腔。通过单晶分析确定了几种oxa1形式的晶体结构。晶胞尺寸略有不同，而且这样的结构的溶剂或水的量也是可变的。oxa7被表征为半草酸盐水合物。通过冷却结晶不能获得oxa7的晶体。oxa2(无水盐)最常出现在多晶型物筛选中，并被选为最有前途的草酸盐形式。因此，获得了oxa2的额外分析数据。oxa2在室温下在水中的溶解度是低的(＜0.1mg/ml)并且该物质具有适度吸湿性。加入水后，oxa2变成悬浮液，且没有观察到凝胶形成。通过冷却结晶不能获得oxa2的晶体。[0661]在研究的实验条件下，oxa2似乎是最有利的草酸盐结晶形式。但是，oxa2具有适度的吸湿性，显示出差的水溶性，并且oxa2的冷却结晶是不可行的。此外，多晶型物筛选会产生半草酸盐形式和单草酸盐形式，这可能对生产具有期望的抗衡离子化学计量的草酸盐造成问题。基于对voruciclib的磷酸盐和丙二酸盐进行的平行多晶型物筛选，mao1被鉴定为非吸湿无水形式，其表现出有限的多态性。该形式可以通过冷却结晶以高产率再现。[0662]缩写：aacꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ加速老化条件(40℃和75％rh保持2天)amꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ无定形apiꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ活性药物成分dscꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ示差扫描量热法dvsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ动态蒸汽吸附h-键ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ氢键1h-nmrꢀꢀꢀꢀ质子核磁共振hr-xrpdꢀꢀꢀ高分辨率x-射线粉末衍射ht-xrpdꢀꢀꢀ高通量x-射线粉末衍射lcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ低结晶度lcmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀ液相色谱法质谱法msꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ质谱法mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ母液(液相)mwꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ分子量pcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ差结晶性的qsaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ冷冻干燥实验的实验idrfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ响应因子rhꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ相对湿度rtꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ室温sasꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ溶解度测定实验的实验idsmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ起始原料ssrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ固态研究tcpꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ热循环实验的实验idtgaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ热重量分析法tgmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀ与质谱法偶联的热重量分析法tmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四甲基硅烷uplcꢀꢀꢀꢀꢀꢀ超效液相色谱法重量％ꢀꢀꢀꢀ重量百分比dmeꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1，2-二甲氧基乙烷dmso-d6ꢀꢀꢀ氘化二甲亚砜etohꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙醇ipaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2-丙醇maoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丙二酸盐meohꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇oxaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ草酸盐tbmeꢀꢀꢀꢀꢀꢀ叔丁基甲基醚tfeꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2，2，2-三氟乙醇thfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四氢呋喃。[0663]草酸盐的多晶型物行为(图145)已在固体形式筛选中进行了评价。设计了涉及15种溶剂的热循环筛选以鉴定voruciclib草酸盐的新结晶相并选择最佳形式用于进一步研究。该研究由以下项目步骤组成：起始原料表征；生成无定形草酸盐；在15种溶剂中的热力学固体形式筛选；新固体形式的分析表征。[0664]提供29.13克voruciclib草酸盐(批次id：19-09333-01)作为结晶性粉末(起始原料)。起始原料、oxa1、草酸-二水合物和草酸的高通量-xrpd(ht-xrpd)图样如图146所示。基于xrpd图样对比，起始原料不含痕量的草酸或草酸-二水合物。在盐筛选中获得的物质被归类为oxa1，且与本研究中收到的起始原料相比，xprd有所不同。本研究中的起始原料被归类为oxa2。[0665]对起始原料(oxa2)进行hr-xrpd分析。rietveld分析(图147)显示起始原料是含有大约1％的未鉴定杂质的结晶相。[0666]在图148中的tgms分析表明，在40-100℃之间释放了大约1.1％的水，相当于每个api分子大约有0.3个水分子。在180-240℃之间，物质经历了热分解，如显著的质量丢失所指示。起始原料的dsc分析如图149所示。在218℃观察到单个宽吸热事件。api的化学纯度通过lcms分析来评估(图150)。结果表明api纯度为95.5％(面积％)。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即470g/mol)一致。基于lcms测定分析，api∶草酸根的比率为1∶1。图151显示了oxa2(起始原料)的1h-nmr谱和分子结构。总的来说，分子的20个氢原子中的17个可以分配给光谱中的峰。其余三个未检测到的氢对应于api的两个oh和nh基团。吡咯烷基团的11个脂族氢出现在2-4ppm之间(组a)。苯并吡喃环上的两个芳族氢出现在6-7ppm之间(组b)，而卤化芳族环的三个芳族氢出现在8ppm的更远低场(组c)。在12.8ppm的氢(d)最可能属于醇基团之一。与游离碱和oxa1光谱相比，只有起始原料的吡咯烷(a)和苯并吡喃(b)基团的nmr峰进一步向低场移动。对oxa2(起始原料)进行动态蒸汽吸附(dvs)测量。如在图152中所示，随着相对湿度(rh)增加，物质逐渐吸水。在25℃/80％rh，吸水为约2.4％，这使得该物质具有适度吸湿性(欧洲药典吸湿性分类。在25℃/80％rh的吸水百分比为：质量变化＜0.2％-不吸湿的；质量变化＜2％并且＞0.2％-轻微吸湿的；质量变化＜15％并且2％-适度吸湿的；质量变化＞15％-非常吸湿的)。[0667]在dvs分析后，如xrpd所示回收了oxa2。oxa2(起始原料)在室温下在水中的溶解度通过定性溶解度测定来确定。根据usp分类，oxa2(起始原料)在室温下几乎不溶于水，因为水溶解度＜0.1mg/ml。在向oxa2(起始原料)中加入水后，该物质变成均匀的悬浮液。没有观察到凝胶形成的迹象。[0668]通常，优选的是，以无定形物质开始多晶型物筛选以避免偏向结晶。通过从不同的水/有机溶剂混合物中冻干oxa2(起始原料)来生产无定形物质。为多晶型物筛选产生无定形物质所选择的条件包括从丙酮/水(50/50，v/v)中冻干起始原料。冷冻干燥后，将物质通过ht-xrpd分析以确认得到的物质是无定形的(图154)。基于无定形物质的tgms分析，残余溶剂含量为3.2％(图155)。图156中的dsc迹线显示了在25-140℃之间的三个吸热事件，这可能与溶剂除去有关。在185-230℃之间的宽吸热事件是草酸盐热分解的结果。1h-nmr分析证实草酸盐的化学身份在冻干后保留(图157)。无定形物质的化学位移对应于起始原料草酸盐(oxa2)，但相对于游离碱样品发生了偏移。[0669]通过冷冻干燥产生的无定形voruciclib草酸盐用于开始热循环实验。在室温下在选定的溶剂系统中制备悬浮液。随后，对混合物进行温度曲线。在温度曲线以后，通过离心将固体从溶液分离，并在环境条件下和深真空下干燥，然后收获并通过ht-xrpd进行分析。在收获和通过ht-xrpd分析之前，将液相也在深真空下干燥。所有固体都暴露于aac(40℃/75％rh，2天)。[0670]在对草酸盐进行的多晶型物筛选中，总共鉴定出七种盐形式，分别命名为oxa1、oxa1e、oxa2、oxa3、oxa4、oxa6和oxa7。oxa1、oxa2和oxa7在暴露于真空干燥(5毫巴，18h)和aac(40℃/75％rh，2天)后是物理稳定的，并被选择用于进一步表征。结果总结在表33中。[0671]oxa1是在之前的筛选(s18128)中鉴定的盐形式，并以半草酸盐/半水合物形式存在，在其结构中有可以容纳溶剂和/或水的空腔。在oxa1e的情况下，结构最可能包含丙酮和水。oxa2最常在多晶型物筛选中获得，并且也是作为起始原料获得的形式。从2-丙醇中获得的oxa2的分析(exp.id：tcp18)确认该物质具有1∶1的api∶ci比率。oxa2暴露于aac后是物理上稳定的。[0672]oxa3由2-丙醇/水(90/10，v/v)获得，但在高真空下(5毫巴，18h)干燥后转化成oxa1+oxa4的混合物。在一些实验中，无定形物质在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后转化成oxa3。在与氯仿组合的exp.id：tcp21中获得的固体最初是oxa6，但在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后转化成oxa3。[0673]在将物质在真空下(5毫巴，18h)干燥以后，oxa4在涉及2-丙醇/水(90/10，v/v)的热循环实验(exp.id：tcp30)中作为与oxa1的混合物获得。[0674]在涉及氯仿的热循环实验(exp.id：tcp21)中获得oxa6。oxa6是物理上不稳定的，因为它在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后转化成oxa3。[0675]在涉及乙醇的热循环实验(exp.id：tcp23)中获得oxa7。oxa7在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)和真空条件(5毫巴，18h)后是物理上稳定的。[0676]表33.对草酸盐进行的热循环实验的结果。“‑”指示在溶液蒸发后没有回收固体。“无定形”代表无定形的，“峰”指示，除oxa2外还检测到衍射峰，且差结晶性样品用“pc”表示。以绿色突出显示的是被选择用于进一步分析表征的样品。[0677]固态表征在本研究中鉴定的固体形式的粉末衍射图样的重叠显示在图158中。各种类似的oxa1形式(即oxa1a-oxa1e)如图162所示。[0678]获得了三种物理稳定的固体形式(oxa1、oxa2和oxa7)的其它分析数据，包括dsc、tgms、uplc和1h-nmr。结果的总结呈现在下面和表34中。[0679]对草酸盐形式进行的热分析指示oxa2是唯一的无水草酸盐形式。oxa1是一种半草酸盐/半水合物，其在其空腔中含有非化学计量的水，而oxa1e被鉴定为与oxa1相似的形式，但在结构中含有非化学计量的量的乙醇。oxa7似乎是含水量为3.4％的半草酸盐形式。[0680]uplc分析证实，所有草酸盐形式均以良好的化学纯度(＞96％，uplc面积％)得到。确定了oxa2起始原料的最低化学纯度(95.5％)。[0681]不同草酸盐形式的1h-nmr谱显示相对于游离碱的显著共振偏移，这证实了发生盐形成。将所有光谱与先前项目(sm，s18128)中使用的游离碱和收到的草酸盐起始原料(oxa2)进行对比。[0682]表34.对在本研究中发现的voruciclib的草酸盐形式进行的分析表征的总结，其在高真空(5毫巴)和aac(40℃，75％rh)下保持物理稳定。通过dsc进行热分析，通过uplc测定确定化学纯度和api∶ci比率。通过tgms(对于水)和通过1h-nmr(对于有机溶剂)确定溶剂含量。符号“br”、“m”和“d”分别代表对应于水丢失、熔化或分解事件的宽吸热。[0683]冷却结晶实验基于固态表征，oxa2似乎是最有前途的草酸盐形式。因此，进行了额外的冷却结晶实验以尝试oxa2的受控结晶。这些实验通过在50℃混合在三种不同结晶溶剂中制备的voruciclib游离碱溶液(来自批次1694er1201)和1.3当量的1m草酸水溶液(api∶ci比率为1∶1.3)而开始。随后，施加冷却曲线直到在添加oxa2晶种后达到40℃的温度。随后，将溶液冷却至5℃。[0684]在所有冷却结晶实验中，晶种在加入溶液后溶解。从thf中，冷却后没有盐沉淀。从乙醇中以72％收率分离出一种新的盐形式，其被命名为oxa5。oxa5在暴露于aac(40℃/75％rh)后是不稳定的。从丙酮中以40％收率获得oxa1。[0685]voruciclib丙二酸盐多晶型物筛选从无定形相开始，以促进新形式的无偏结晶。在本研究中共鉴定出7种多晶型形式，其中oxa1、oxa2和oxa7被确定为在真空干燥和aac(40℃/75％rh，2天)后是物理稳定的。[0686]oxa1是在之前的盐筛选(s18128)中获得，并在本文中被鉴定为半草酸盐/半水合物，其表现出可容纳水和/或工艺溶剂的结构腔。因此，oxa1可以采用不同的构型，从而导致几种不同的形式(命名为oxa1a-oxa1e)。[0687]oxa7仅从乙醇中获得，并且被表征为具有3.4％的残留水的半草酸盐。但是，草酸盐从乙醇中的冷却结晶导致oxa5的结晶。[0688]oxa2是本筛选中最常见的结晶相，它是在本研究中表征的唯一无水结晶相，并作为起始原料接收。[0689]但是，oxa2具有适度的吸湿性，并且在室温下几乎不溶于水(溶解度＜0.1mg/ml)。冷却结晶尝试从thf、乙醇和丙酮中获得oxa2，结果反而产生oxa1和oxa5。此外，多晶型物筛选产生了半草酸盐和单草酸盐形式，这可能对生产具有受控的api∶抗衡离子化学计量比的盐造成问题。[0690]无定形voruciclib草酸盐的制备优选地，多晶型物筛选以无定形相开始以促进无偏结晶。通过冻干来自不同有机/水混合物的oxa2(起始原料)，尝试产生无定形物质(表35)。在测试的大多数极性质子溶剂(即水、meoh/水和etoh/水)中，物质在室温下不溶解，浓度为20mg/ml，且因此这些条件不适合用于冷冻干燥。在物质完全溶解的实验中，在冷冻干燥后获得无定形相。通过从丙酮/水(50/50)中冻干获得的物质产生具有4.3％的最少量残余溶剂的无定形相，该量可以通过将物质在室温下置于高真空(5毫巴)18小时进一步减少(exp.idqsa3)。这些条件用于产生用于多晶型物筛选的无定形物质。在丙酮/水50/50中制备api溶液(exp.id：qsa8)并将液体分入18个小瓶。将溶液在液氮中冷冻，并使用冷冻干燥机(alpha2-4ld，christ)置于深度真空下。通过冷冻干燥除去溶剂。无定形物质的样品(exp.id：qsa8)取自多晶型物筛选作为参考，并通过ht-xrpd、tgms和1h-nmr进行分析。[0691]表35.产生无定形固体的实验的条件和结果。用voruciclib草酸盐制备溶液。将溶液冷冻干燥过夜，并通过ht-xrpd和通过tgms分析所得固体以确定溶剂含量。将固体物质置于高真空(5毫巴)下18小时并通过tgms重新分析。未分析的样品用“‑”表示，无定形物质用“无定形”表示，且表现出低结晶度的样品用“lc”表示。[0692]定性溶解度测定通过定性溶解度测定方案评估oxa2(起始原料)的水溶解度。向5.4mgoxa2中，以50μl的步长加入水直至物质溶解(exp.id：sas1)。用肉眼目检来确定是否发生完全溶解。[0693]加入7.5ml水后，oxa2在室温下不溶于水。将悬浮液加热至50℃，此时发生完全溶解，如澄清溶液所示。[0694]热循环实验在选定的溶剂系统中制备无定形voruciclib草酸盐的悬浮液。在室温下将约33mgapi与15种溶剂系统混合(详见表36)。随后，将混合物置于crystal16tm设备中并经受如图159所示的温度曲线。[0695]在温度曲线以后，通过离心将固体与液体分离，并将固相在环境条件和深真空(5毫巴)下干燥，然后收获并通过ht-xrpd分析。将液相在深真空(5毫巴)下干燥，并将回收的固体通过ht-xrpd分析。然后将全部固体暴露于加速老化条件(40℃/75％rh，2天)，然后进行ht-xrpd重新分析。[0696]表36.热循环实验的实验条件。在纯溶剂和溶剂混合物中制备无定形voruciclib草酸盐的浆，并将其置于crystal16tm反应器中以进行在图159中描述的热曲线。在温度曲线以后，将固体环境干燥和真空干燥，并在暴露于aac以前和以后通过ht-xrpd进行分析。将溶液在真空下干燥，并将得到的干燥的固体通过xrpd分析。[0697]冷却结晶实验进行额外的结晶尝试以通过冷却结晶制备选定的草酸盐形式oxa2并评价这样的实验的产率。进行的三个实验由在50℃下制备游离碱(接收用于项目s18128，批次1694er1201)在乙醇、thf和丙酮中的饱和溶液组成。将me-522的悬浮液在50℃下温育3小时，并然后过滤。向1-ml饱和溶液中加入1.3当量的草酸作为1m水性储备溶液。在表37中描述了实验条件。[0698]加入抗衡离子后，在crystal16tm设备中对溶液进行温度曲线。在50℃下30分钟后，以10℃/h的冷却速率降低溶液的温度。在40℃时，加入oxa2的晶种并以10℃/h的速度继续冷却，直到达到5℃的温度。最后应用在最终温度(5℃)下的老化18小时。[0699]在温度曲线以后，通过离心将固体从溶液中分离，并在环境条件下和深真空(5毫巴)下干燥，然后收集并通过ht-xrpd分析。固体也经过aac(40℃/75％rh，1天)并通过ht-xrpd重新分析。蒸发母液以评估基于固体重量的产率。[0700]表37.在voruciclib游离碱上进行额外冷却结晶实验以产生草酸盐的实验条件和结果。[0701]分析方法高通量x-射线粉末衍射使用crystallicst2高通量xrpd装置获得xrpd图样。将平板安装在brukerd8discovergeneralareadetectordiffractionsystem(gadds)上，后者配备了已针对强度和几何变化校正的气体区域检测器(产品单xrd37，doc-s88-exs037v3，图297)。使用nistsrm1976标准(刚玉)执行测量准确度(峰位置)的校准。[0702]在室温下使用单色cukα辐射在1.5°至41.5°之间的2θ区域进行数据收集，这是xrpd图样的最独特部分。在两个2θ范围内收集每个孔的衍射图样(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，且第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)，每帧曝光时间为90s。没有对xrpd图样应用背景扣除或曲线平滑。在xrpd分析过程中使用的载体物质是x射线可透过的，且对背景仅有轻微贡献。[0703]高分辨率x-射线粉末衍射在d8advance衍射仪上使用cukα1辐射和锗单色仪在室温下收集hr-xrpd数据。在2θ范围1.5-41.5°2θ中收集衍射数据。使用0.016°/步，以4秒/步的扫描速度，进行在固态lynxeye检测器上的检测器扫描(doc-m88-exx95v2-11.2007，图298)。在具有0.4mm外径的8mm长的玻璃毛细管中测量样品。[0704]计算对于rietveld计算，晶胞参数、晶体系统以及原子位置均取自单晶文件(cif)。oxa1、oxa1b和oxa2的结果显示在表38中。在细化过程中，对以下参数进行了细化：-晶胞常数；-背景；-仪器几何形状；-零点漂移；-吸收。[0705]在整个过程中，对原子位置和热运动参数都没有细化。使用了以下拟合标准：·yo，m和yc，m分别是在数据点m观察的和计算的数据，·m是数据点的数目，·p是参数的数目，·wm是给用于计数统计的数据点m赋予的权重，其由下式给出：wm＝1/σ(yo，m)2，其中σ(yo，m)是yo，m中的误差，[0706]表38.oxa1、oxa1b和oxa2(sm)的从hr-xrpd得到的晶体数据。[0707]单晶衍射在noniuskappa-ccd衍射仪上进行单晶测量。在296k收集数据。通过shelxt-2014/7(sheldrick，g.m.，2008)使用直接法求解结构。使用shelxl-2014/7(sheldrick，g.m.，2008)通过最小二乘全矩阵细化对结构进行细化。[0708]表39.oxa1a、oxa1d和oxa1c从单晶x-射线衍射得到的晶体数据。存在于结构空腔中的间隙溶剂/水分子在经验公式中以斜体表示。[0709]热分析tga/sdta和tgms分析通过tga/热流确定由于晶体的溶剂或水丢失造成的质量丢失。在tga/dsc3+stare系统(mettlertoledogmbh，瑞士)中在加热期间监测样品重量，得到重量相对于温度的曲线。用铟和铝校准tga/dsc3+的温度。将样品(约2mg)称量进100μl铝坩埚中并密封。将密封件用针穿孔，并将坩埚在tga中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃，除非另外说明。将干燥的氮气用于吹扫。[0710]通过omnistargsd301t2质谱仪(pfeiffervacuumgmbh，德国)分析从tga样品中逸出的气体。该ms是四极质谱仪，其分析0-200amu范围内的质量。[0711]dsc分析从dsc热分析图获得熔化性能，用热通量dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)记录。将dsc3+用一小块铟(熔点＝156.6℃；δhf＝28.45j/g)和锌(熔点＝419.6℃；δhf＝107.5j/g)校准温度和焓。将样品(约2mg)密封在标准的40μl铝盘中，用针穿孔并在dsc中以10℃/min的加热速率从25℃加热至300℃，除非另外说明。在测量过程中，使用流速为50ml/min的干燥氮气吹扫dsc设备。[0712]质子-nmr将dmso-d6中的1h-nmr光谱法用于化合物完整性表征。使用标准的脉冲序列在室温下(32次扫描)在500mhz仪器(brukerbiospingmbh)上记录光谱。使用acdlabs软件spectrusprocessor2016.2.2(advancedchemistrydevelopmentinc.加拿大)处理数据。[0713]dvs分析各种形式的固体物质的吸湿性(水分吸收)的差异提供了它们在增加相对湿度时的相对稳定性的量度。使用来自surfacemeasurementsystems(伦敦，uk)的dvs-1系统获得小样品的水分吸收等温线；该仪器适用于几毫克样品，准确度为0.1μg。在25℃的恒定温度，在吸附-解吸-吸附(45-95-0-45％rh)过程中改变相对湿度。将每个步骤的重量平衡设定在dm/dt＜0.0002，持续最少1小时或最多6小时。然后通过ht-xrpd测量样品。[0714]根据欧洲药典吸湿性分类，对吸湿性分类。在25℃/80％rh(24h)的吸水百分比为：·质量变化＜0.2％-不吸湿的·质量变化＞0.2％并且＜2％-轻微吸湿的·质量变化＞2％并且＜15％-适度吸湿的·质量变化＞15％-非常吸湿的uplc分析方法名称：s18128a_01_lcms[0715]将化合物完整性表示为峰面积％，如下所示从色谱图中每个峰(“注射峰”除外)的面积和总峰面积计算：目标化合物的峰面积％用作样品中组分纯度的指示。[0716]uplc测定对于uplc测定，测量voruciclib游离碱溶液(来自项目s18128)作为参考，并在考虑通过tgms确定的溶剂的量后将峰面积指定为100％回收率。以相同的方式测量盐的样品，并通过考虑溶剂的量再次计算％回收率。对于所有测量的盐，＜100％回收率可归于api，且剩余的回收的％可归于抗衡离子，从其可以确定比率api∶抗衡离子(表40)。[0717]表40.草酸盐的测定结果。[0718]新形式的表征oxa1系列基于单晶x-射线衍射，将oxa1系列表征为半草酸盐/半水合物晶体结构，其含有可容纳溶剂分子和/或水的空腔。图160显示了不同oxa1形式如何相互关联的示意图。[0719]沿oxa1a、oxa1c和oxa1d的[100]方向观察的晶体结构如图161所示。在oxa1d中，乙醇和水存在于结构的空腔中，而在oxa1c和oxa1d中，仅存在水。[0720]oxa1a、oxa1c和oxa1d的晶胞尺寸由干燥之前和之后的单晶结构数据确定，而oxa1和oxa1b的晶胞尺寸由hr-xrpd数据获得(表41)。在环境条件下除去溶剂和水后，oxa1结构的晶胞体积(v)变得更小。此外，晶胞尺寸a和b以及轴间角β变得更小，而在除去间隙溶剂/水后晶胞尺寸b变得更大。oxa1形式的xrpd图样的重叠显示在图162中。[0721]表41.oxa1d、oxa1c、oxa1b、oxa1和oxa1a的晶胞尺寸(a、b和c)、轴间角β和晶胞体积v。从左至右，晶胞变得更小。[0722]oxa1oxa1作为voruciclib的盐筛选中的唯一草酸盐形式获得(项目s18128)。从该筛选中，使用1∶0.55和1∶1.1的api∶ci比率通过从thf、乙醇和丙酮中冷却结晶可以获得oxa1。[0723]在oxa1上进行高分辨率xrpd(hr-xrpd)分析(exp.id：ssm12，项目s18128)。rietveld分析(图163)显示oxa1是纯结晶相，其以半草酸盐/半水合物形式存在。基于类似固体形式的单晶分析，假设oxa1的晶体结构包含可以容纳溶剂和水分子的空腔。从hr-xrpd分析，尚不清楚在结构中存在多少间隙水。但是，由于晶体结构大于oxa1a但小于oxa1c，可以假设oxa1每个api分子包含0.24-0.9当量的间隙水。[0724]在本筛选中，在深真空(5毫巴，18小时)下干燥后，oxa1作为纯相从丙酮/水中获得(exp.id：tcp29)。环境干燥的物质被归类为oxa1e，其最可能具有与oxa1相同的结构，但在其空腔中具有残留的丙酮和水。高真空后，大部分间隙溶剂从固体除去，并基于ht-xrpd得到oxa1(图164)。oxa1在暴露于aac(40℃/75％rh)2天后保持稳定。[0725]oxa1的热分析数据(exp.id：tcp29)对应于来自项目s18128的oxa1的数据。在图165中显示了oxa1的tgms数据(exp.id：tcp29)，并揭示在40-140℃之间5.6％的总质量丢失。大约1.7％的质量丢失可归因于化学计量水，因为oxa1被归类为半水合物。剩余的3.9％质量丢失可能归因于在结构空腔中可能存在的间隙水和丙酮。在约180℃开始热分解。[0726]oxa1的dsc迹线(图166)(exp.id：tcp29)显示在25-160℃之间的三个吸热事件，其最可能与溶剂/水丢失有关。盐的热分解以209-230℃之间的宽吸热事件为特征。[0727]通过lcms分析来评估oxa1的化学纯度(图167)。结果表明api纯度为99.3％(面积％)，并因此高于起始原料(即95.5％)。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即470g/mol)一致。[0728]图170显示了与来自s18128的oxa1(exp.id：ssm12)和voruciclib游离碱相对比的oxa1(exp.id：tcp29)的1h-nmr谱。在本筛选中获得的oxa1的1h-nmr谱对应于在项目s18128中测量的oxa1光谱。获得的oxa1的1h-nmr谱证实了盐形成，因为与游离碱的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。[0729]oxa1a通过在环境条件下温育oxa1d的单晶获得oxa1a。oxa1a的晶体结构与oxa1d相同，但其空腔中不含乙醇(图169)。oxa1a被确定为半草酸盐/半水合物，基于单晶分析具有大约0.24当量的非化学计量的间质水分子。在本研究中发现的oxa1形式中，形式oxa1a表现出最小的晶胞尺寸。oxa1a的模拟粉末图样如图170所示。[0730]oxa1b通过将oxa1c的单晶进一步暴露在环境条件下获得oxa1b。oxa1b的晶体结构可以被认为与oxa1d(初始结构)相同，但其空腔中没有乙醇。oxa1b似乎是与oxa1c相同的形式，但比oxa1b含有更少的非化学计量的水，因为oxa1b被估计为半草酸盐/半水合物，每个api分子具有大约0.24-0.9当量的间隙水。rietveld分析(图171)显示oxa1b是一种结晶相，没有任何可测量的杂质。oxa1b是一种中间形式，其在进一步干燥后经由oxa1转化成oxa1a。[0731]oxa1c通过在环境条件下温育oxa1d的单晶(乙醇溶剂化物)获得oxa1c。oxa1c的晶体结构与oxa1d相同，但其空腔中不含乙醇。oxa1a被确定为半草酸盐/半水合物，基于单晶分析，在其空腔中每个api分子具有大约1.7当量的间质水分子(图172)。oxa1c的不对称晶胞的描述显示在图173中。在室温下进一步干燥后，oxa1c经由中间体oxa1b和oxa1转化成oxa1a。oxa1a的计算的粉末图样如图174所示。[0732]oxa1doxa1d是通过从回流溶液冷却通过oxa2(起始原料)从乙醇中重结晶而获得的单晶。基于单晶数据分析，oxa1d作为半草酸盐/半水合物结构得到，具有0.36当量的间隙乙醇和在其空腔中每个api分子0.25当量的间质水分子。在oxa1d中两个与对称性无关的分子的分子结构如图175所示。在oxa1d的[100]方向的晶体堆积基序如图176所示。oxa1d的计算的粉末图样如图177所示。[0733]oxa1e从丙酮/水(90/10)中获得oxa1e(exp.id：tcp29)，且其粉末图样类似于从乙醇溶剂化物(oxa1d，图178)测量的粉末图样。最可能的是，oxa1e以半草酸盐/半水合物的形式存在，丙酮存在于结构的空腔中。在高真空下干燥和暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以后，oxa1e转化成oxa1。[0734]oxa2起始原料被表征为oxa2并且是在多晶型物筛选中最常获得的形式。图179显示了作为起始原料和从2-丙醇中结晶获得的oxa2物质(exp.id：tcp18)的ht-xrpd图样的重叠。起始原料的oxa2形式包含与结晶杂质相关的额外衍射峰，而在从多晶型物筛选获得的oxa2中未检测到该杂质。oxa2在暴露于aac(40℃/75％rh)后和在高真空(5毫巴)下干燥后是稳定的。[0735]在图180中的tgms分析表明，在40-140℃之间释放了大约2.1％的水，对应于每个api分子0.6个水分子。水最可能作为未结合的非化学计量的物质存在，因为它在加热后被逐渐除去。在180-240℃之间，物质经历了热分解，如显著的质量丢失所示。[0736]oxa2的dsc分析(exp.id：tcp18)如图181所示。在99℃观察到小的吸热事件。在199-232℃之间的宽吸热事件可能与盐的热分解有关。[0737]通过lcms分析来评估oxa2(exp.id：tcp18)的化学纯度(图182)。结果表明api纯度为98.2％(面积％)，相对于起始原料(95.5％)有所提高。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即470g/mol)一致。基于lcms测定分析，在oxa2中api∶草酸根的比率最可能为1∶0.5，这证实了对起始原料(oxa2)获得的测定结果。[0738]图183显示了与游离碱(起始原料，项目s18128)和oxa2(起始原料，项目s18128a)相比oxa2(exp.id：tcp18)的1h-nmr谱。与游离碱相比，oxa2的nmr峰向低场移动，这证实oxa2被分离为盐。oxa2(exp.id：tcp18)的1h-nmr谱与作为起始原料获得的oxa2基本上相同。根据在1.05ppm的2-丙醇信号，固相中api∶2-丙醇比率为1∶0.04，对应于通过tgms观察到的大约0.4％的质量丢失(图180)。[0739]oxa3从2-丙醇/水分离的环境干燥固体(90/10，exp.id：tcp30)被归类为oxa3。该物质在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后是稳定的，但在暴露于高真空(5毫巴，18h)后，oxa3转化成oxa1+oxa4。[0740]在一些实验中，无定形物质在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后转化成oxa3。此外，从氯仿中获得的物质(exp.id：tcp21)最初作为oxa6获得，但在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后转化成oxa3。[0741]oxa4在本筛选中，oxa4只能作为与oxa1的混合物获得(图185)。oxa1+oxa4混合物是在将来自2-丙醇/水的oxa3物质(90/10，exp.id：tcp30)暴露于高真空(5毫巴，18h)后获得的。[0742]oxa5与1m草酸水溶液(api∶ci比率为1∶1.3)组合从乙醇中冷却结晶游离碱(exp.id：ssm2)，导致oxa5的结晶(图186)。如ht-xrpd所示，oxa5不同于乙醇溶剂化物oxa1d且不同于oxa7(exp.id：tcp23)，后者是从乙醇中的多晶型物筛选获得的。将oxa5暴露于短期应激条件(40℃/75％rh，1天)，并通过xrpd重新分析该物质。在40℃/75％rh仅1天后，该物质转化成不同的形式。鉴于oxa5的不稳定性，没有进一步研究该物质。[0743]oxa6oxa6是从氯仿中获得的盐形式(exp.id：tcp21)。如ht-xrpd图样(图187)所示，oxa6在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后转化成oxa3。[0744]oxa7oxa7是通过在乙醇中热循环无定形voruciclib草酸盐而获得的盐形式(exp.id：tcp23)。在高真空下干燥和暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后，oxa7保持物理稳定。真空干燥的oxa7样品(exp.id：tcp23)用于进一步分析表征这种形式。[0745]图189中的tgms分析表明，在40-140℃之间释放了大约3.4％的水，对应于每个api分子大约1.1个水分子。在180-240℃之间，物质经历了热分解，如显著的质量丢失所示。[0746]oxa7的dsc分析如图190所示。在85℃和154℃下观察到两个吸热事件。在198-232℃之间的宽吸热事件可能与盐的热分解有关。[0747]通过lcms分析来评估oxa7的化学纯度(图191)。结果表明api纯度为96.9％(面积％)，相对于起始原料(95.5％)略有提高。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即470g/mol)一致。基于lcms测定分析，api∶草酸盐的比率最可能为1∶0.5。[0748]图192显示了与游离碱(起始原料，项目s18128)相比的oxa7的1h-nmr谱。与游离碱相比，oxa7的nmr峰向下场移动，这证实oxa7被分离为盐。根据在1.07和1.18ppm的乙醇信号，oxa7中的api∶乙醇比率为大约1∶0.06，对应于通过tgms检测到的大约0.4％的残余溶剂(图189)。[0749]实施例4：voruciclib磷酸盐收到的物质是分类为pho3的voruciclib磷酸盐。pho3是一种纯度为95％的水合物。多晶型物筛选实验从无定形voruciclib磷酸盐开始，以实现无偏结晶。在本研究中鉴定了共9种磷酸盐形式。pho1是对aac(40℃/75％rh，2天)和深真空(5毫巴，18h)物理稳定的唯一形式。[0750]在多晶型物筛选中，最常获得pho1。此外，在这项研究中，pho1被鉴定为可以通过冷却结晶获得的唯一无水形式。但是，pho1具有适度的吸湿性，并在加水后变成凝胶。pho1在室温下在水中的溶解度为大约8mg/ml。[0751]缩写aacꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ加速老化条件(40℃和75％rh2天)amꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ无定形apiꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ活性药物成分cdscꢀꢀꢀꢀꢀꢀ循环示差扫描量热法dscꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ示差扫描量热法dvsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ动态蒸汽吸附1h-nmrꢀꢀꢀꢀ质子核磁共振hr-xrpdꢀꢀꢀ高分辨率x-射线粉末衍射ht-xrpdꢀꢀꢀ高通量x-射线粉末衍射lcmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀ液相色谱法质谱法msꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ质谱法mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ母液(液相)mwꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ分子量pcꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ差结晶性的qsaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ用于冷冻干燥实验的实验idrfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ应答因子rhꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ相对湿度rtꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ室温sasꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ溶解度测定实验的实验idsmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ起始原料ssmꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ用于盐形成实验的实验idssrꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ固态研究tcpꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ热循环实验的实验idtgaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ热重量分析法tgmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀ与质谱法偶联的热重量分析法tmsꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四甲基硅烷uplcꢀꢀꢀꢀꢀꢀ超效液相色谱法dmeꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ1，2-二甲氧基乙烷dmso-d6ꢀꢀꢀ氘化二甲亚砜etohꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙醇ipaꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2-丙醇maoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丙二酸盐meohꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲醇phoꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ磷酸盐t-buohꢀꢀꢀꢀ叔丁醇tbmeꢀꢀꢀꢀꢀꢀ叔丁基甲基醚tfeꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2，2，2-三氟乙醇thfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四氢呋喃。[0752]先前的研究表明，hcl盐表现出复杂的假多晶型行为，并且该物质在水性介质中具有形成凝胶的趋势。在后续研究中，对me-522进行了盐筛选(项目s18128)，这导致丙二酸盐、草酸盐和磷酸盐被选择为进一步开发的合适候选物。在这项研究中，已在固体形式筛选中评价了磷酸盐的多晶型行为(图193)。设计了一个涉及15种溶剂的热循环筛选，以鉴定voruciclib磷酸盐的新结晶相并选择最佳形式进行进一步研究。[0753]该研究由以下项目步骤组成：起始原料表征；产生无定形磷酸盐；在15种溶剂中的热力学固体形式筛选；新固体形式的分析表征。[0754]提供了28.89克voruciclib磷酸盐(批次id：19-09334-01)作为结晶性粉末(起始原料)。来自项目s18128的pho1和pho2以及当前项目的起始原料的高通量-xrpd(ht-xrpd)图样如图194所示。在盐筛选(s18128)中获得的物质被归类为pho1和pho2，并且与本研究中收到的起始原料相比，xrpd有所不同。因此，本研究的起始原料被归类为pho3。pho3在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后保持稳定。[0755]对起始原料(pho3)进行hr-xrpd分析。rietveld分析(图195)显示起始原料是含有约5％未鉴定杂质的结晶相。[0756]在图196中的tgms分析表明，在40-160℃之间释放了大约5.4％的水，对应于每分子api1.8个水分子。从200℃开始，物质经历了热分解，如显著的质量丢失所示。[0757]起始原料(pho3)的dsc分析如图197所示。在30-165℃之间记录了三个吸热事件，这可能与水和可能其它工艺溶剂的释放有关。在197℃的吸热事件可能与pho3的熔化有关，而在246℃的宽吸热事件代表热分解。[0758]对起始原料(pho3)进行循环dsc(cdsc)以确定pho3在除去水后是否稳定。将起始原料的样品加热至170℃(图198a)并冷却回室温以通过ht-xrpd进行分析。如ht-xrpd结果(图199)所示，在cdsc后回收的物质被确定为pho3的差结晶相。这表明pho3中的水作为未结合的非化学计量的水存在。[0759]对在cdsc程序后的物质进行另一个cdsc程序(图198b)，并且在加热期间再次显示与水丢失相关的两个吸热事件。这表明在通过cdsc干燥后，pho3在环境条件下吸水。[0760]通过lcms分析来评估api的化学纯度。结果表明api纯度为94.8％(面积％)。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即469.8g/mol)一致。从lcms测定分析，pho3中api∶磷酸盐的比率估计为1∶1.6。[0761]图201显示了pho3(起始原料)的1h-nmr谱和分子结构。总的来说，分子的20个氢原子中的17个可以分配给光谱中的峰。其余三个未检测到的氢对应于api的两个oh-和nh基团。吡咯烷基团的11个脂族氢出现在2-4ppm之间(组a)。苯并吡喃环上的两个芳族氢原子出现在6-7ppm之间(组b)，而卤化芳族环的三个芳族氢出现在约8ppm的更远低场(组c)。在12.7ppm的氢(d)最可能属于羟基之一。与游离碱和pho1光谱相比，只有起始原料的吡咯烷(a)和苯并吡喃(b)基团的nmr峰进一步向低场移动。[0762]在pho3(起始原料)上进行动态蒸汽吸附(dvs)测量。如在图202中所示，随着相对湿度(rh)增加，物质逐渐吸水。在25℃/80％rh下，吸水为约6.9％，这导致pho3归类为适度吸湿的(欧洲药典吸湿性分类。在25℃/80％rh的吸水百分比为：质量变化＜0.2％-不吸湿的；质量变化＜2％并且＞0.2％-轻微吸湿的；质量变化＜15％并且2％-适度吸湿的；质量变化＞15％-非常吸湿的)。在dvs分析后，如xrpd所示回收了pho3。[0763]通常，优选的是，以无定形物质开始多晶型物筛选以避免偏向结晶。通过从不同的水/有机溶剂混合物中冻干pho3(起始原料)来生产无定形物质。[0764]通过从丙酮/水(50/50)中冻干起始原料来生产用于多晶型物筛选的无定形voruciclib磷酸盐。冷冻干燥后，通过ht-xrpd分析物质以确认所得物质是无定形的(图203)。基于无定形物质的tgms分析(图204)，残余溶剂含量为3.0％。[0765]在图205中的dsc迹线显示了在25-150℃之间的三个吸热事件，其可能与溶剂除去有关。在200-270℃之间的宽吸热事件对应于磷酸盐的热分解。[0766]1h-nmr分析证实，盐的化学完整性在冻干后得以保留(图206)。无定形物质的化学位移与起始原料磷酸盐(pho3)相对应，但相对于游离碱发生了偏移。[0767]将通过冷冻干燥产生的无定形voruciclib磷酸盐用于开始热循环实验。在室温下在选定的溶剂系统中制备悬浮液。随后，对混合物进行温度曲线。在完成温度曲线后，通过离心将固体与溶液分离，并在环境条件下和在深真空下干燥，然后收获并通过ht-xrpd分析。在收获和通过ht-xrpd分析之前，也在深真空下干燥液相。所有固体都暴露于aac(40℃/75％rh，2天)。[0768]在对磷酸盐进行的多晶型物筛选中，鉴定了共六种盐形式，其被命名为pho1、pho4、pho5、pho6、pho7和pho8。结果总结在表42中。[0769]pho1是在多晶型物筛选中普遍存在的盐形式，这也是在之前的筛选(s18128)中鉴定的形式。在一些实验中，pho1作为混合物得到，且在那些实验中的一些(例如exp.id：tcp19)中，混合物在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后是不稳定的。但是，纯pho1是在真空干燥(5毫巴，18h)和aac(40℃/75％rh，2天)后稳定的唯一形式。[0770]通过在1，2-二甲氧基乙烷和thf中的热循环实验获得pho4，并通过在1，4-二氧杂环己烷、2-丙醇和丙酮/水(90/10，v/v)中的热循环实验作为与pho1的混合物获得。在暴露于深真空(5毫巴，18h)后，pho4转化成pho1。[0771]pho5是从在丙酮中的热循环实验获得的环境干燥固体物质。pho5在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)和深真空(5毫巴，18h)后是不稳定的，因为它分别转化成pho8和pho1+峰。[0772]pho6是从几个热循环实验，包括从溶剂氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯和叔丁基甲基醚(tbme)中获得的差结晶固体物质。pho6在暴露于深真空(5毫巴，18h)后保持稳定，但在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后变为无定形。[0773]pho7是通过在2-丙醇/水(90/10，v/v；exp.id：tcp30)中热循环无定形voruciclib磷酸盐而得到的盐形式。pho7在高真空下干燥后保持物理稳定，但在其暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后在物质中观察到额外的衍射峰。[0774]在将从在丙酮和乙腈中的热循环实验获得的环境干燥物质暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后，获得作为差结晶相的pho8。对应的真空干燥固体在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以后转化成pho8+峰。[0775]表42.对voruciclib磷酸盐进行的热循环实验的结果。“‑”指示在溶液蒸发后没有回收固体。“无定形”代表无定形的，“峰”指示，除了盐形式外还检测到一些衍射峰，且差结晶性样品用“pc”表示。aac代表加速老化条件(40℃/75％rh，2天)。以绿色突出显示的是选择用于进一步分析表征的样品。[0776]冷却结晶实验从voruciclib磷酸盐上的多晶型物筛选发现，pho1是磷酸盐形式中最有前途的候选物。进行冷却结晶实验以尝试pho1的受控结晶。通过在50℃混合在三种不同结晶溶剂中制备的voruciclib游离碱溶液(来自批次1694er1201)和1.1当量的纯磷酸，开始这些实验。随后将混合物冷却至5℃，并分离固体并通过xrpd分析。基于在项目s18128中确定的游离碱的溶解度，选择结晶溶剂。[0777]在加入抗衡离子后，物质立即沉淀，在所有三个实验中都产生高密度悬浮液。由于高密度，在冷却过程中不可能适当搅拌悬浮液。从实验后回收的少量液相中，确定产率很高(81-98％)。[0778]从thf中鉴定出一种新的磷酸盐形式，其归类为pho9。在深真空(5毫巴，18h)下干燥后，pho9转化成pho1+pho4的混合物。从乙醇中回收pho3，其在深真空(5毫巴，18h)下转化成pho1。从丙酮中获得pho1，其在深真空(5毫巴，18h)下干燥后保持稳定。[0779]固态表征在本研究中鉴定的固体形式的粉末衍射图样的重叠显示在图207中。获得了pho1、pho6和pho7的其它分析数据，包括dsc、tgms、uplc和1h-nmr，因为这些形式是在真空干燥(5毫巴，18h)后作为纯相获得的。通过uplc测定方法估计这些形式的api∶ci比率，且范围是在1.1-1.6之间。不同磷酸盐形式的1h-nmr谱显示出相对于游离碱的共振的显著偏移，这证实了发生盐形成。每种形式的分析数据在本文中给出，而结果的总结在下文和表43中给出。[0780]pho1被鉴定为具有高纯度(98.4％)和约1.4％残余水的无水形式。该物质在200℃熔化，并在210℃发生热分解。由于其几乎无水的性质和对aac和深真空的物理稳定性，pho1被选为voruciclib的最有前途的磷酸盐形式，并因此获得有关该物质的额外分析数据。pho1在可变湿度条件下(0-95％rh)是稳定的，且被归类为适度吸湿的。该物质在加入水后变成凝胶，且在室温下在水中的溶解度为大约8mg/ml。[0781]在多晶型物筛选中未获得起始原料pho3。pho3对aac(40℃/75％rh，2天)是物理稳定的，但在暴露于深真空(5毫巴，18h)后是不稳定的，如在乙醇中的冷却结晶实验(exp.id：ssm2)所证明。[0782]pho4和pho5在真空干燥后都是物理上不稳定的。pho6和pho7被鉴定为含有残留工艺溶剂的水合物，并且其在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后是不稳定的。pho8只能在aac(40℃/75％rh，2天)以后获得，而pho9在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后是物理上不稳定的，且只能通过从thf中冷却结晶获得。[0783]表43.对本研究中发现的voruciclib的选定磷酸盐形式进行的分析表征的总结。通过dsc进行热分析。通过uplc确定化学纯度和比率api∶ci。通过tgms(对于水)和通过1h-nmr(对于有机溶剂)确定溶剂含量。符号“br”、“m”、“ex”和“d”分别代表对应于水丢失、熔化、放热和分解事件的宽吸热。[0784]voruciclib磷酸盐的多晶型物筛选从无定形相开始，以利于新形式的无偏结晶。在本研究中共鉴定了九种多晶型形式，其中pho1是对aac(40℃/75％rh，2天)和深真空(5毫巴，18h)物理上稳定的唯一形式。在多晶型物筛选中，最常获得pho1。此外，pho1可能是一种无水形式，其含有吸附在表面上的残留水。pho1可以通过从乙醇(真空干燥后)和从丙酮中冷却结晶获得。基于这些考虑，在研究的实验条件下，决定pho1是voruciclib的最佳磷酸盐形式。但是，关于所选pho1形式的其它数据表明，该物质具有适度吸湿性。在加水后，pho1变成凝胶。pho1在室温下在水中的溶解度为约8mg/ml。[0785]28.89克me-522(批次id：19-09334-01)作为结晶粉末提供。用于冷却结晶实验的游离碱来自项目s18128，批次1694er1201。其它化学品购自sigmaaldrich、fisherscientific或vwr。化学品至少为研究级，且用于uplc分析的溶剂为uplc级。[0786]优选地，多晶型物筛选以无定形相开始以促进无偏结晶。尝试通过从不同的有机/水混合物冻干pho3(起始原料)来产生无定形物质(表44)。[0787]在测试的大多数极性质子溶剂(即水、meoh/水和etoh/水)中，物质在室温下不溶解，浓度为20mg/ml，且因此这些条件不适合用于冷冻干燥。[0788]通过冷冻干燥在t-buoh/水、thf/水、丙酮/水和tfe/水50/50％(v/v)中获得的溶液，获得无定形相。最初通过tgms估算无定形固体中的残余溶剂含量。通过真空干燥(5毫巴/rt，18h)进一步降低溶剂含量。从丙酮/水50/50％回收具有最低残余溶剂含量的无定形样品(exp.idqsa3)。与21mg/ml的浓度组合的这些条件用于产生用于多晶型物筛选的无定形物质。[0789]在丙酮/水50/50中制备api溶液(exp.id：qsa8)并将液体分入18个小瓶。将溶液在液氮中冷冻，并使用冷冻干燥机(alpha2-4ld，christ)置于深度真空下。通过冷冻干燥除去溶剂。将从多晶型物筛选得到的无定形物质样品(exp.id：qsa8)作为参考，并通过ht-xrpd、tgms和1h-nmr进行分析。[0790]表44.产生无定形固体的实验的条件和结果。用voruciclibpho起始原料制备溶液。将溶液冷冻干燥过夜，并将所得固体通过ht-xrpd分析以确定结晶度，并通过tgms分析以确定残余溶剂含量。将固体物质置于高真空(5毫巴)18h并通过tgms重新分析。未分析的样品用“‑”表示。[0791]通过定性溶解度测定方案评估pho1(exp.id：tcp23)的水溶解度。向5.6mgpho1中，以50μl的步加入水直至物质溶解(exp.id：sas2)。用肉眼目检来确定是否发生完全溶解。添加700μl水后，pho1在室温下不溶于水中，而在随后添加200μl水(总共900μl)后，物质完全溶解。[0792]在室温下将约33mg无定形voruciclib磷酸盐与15种溶剂系统混合(详见表45)。随后，将混合物置于crystal16tm设备中并经受如图208所示的温度曲线。[0793]在温度曲线以后，通过离心将固体与液体分离，并且在收获和通过ht-xrpd分析之前，在环境条件下和在深真空(5毫巴，18h)下干燥固相。在深真空(5毫巴，18h)下干燥液相并且通过ht-xrpd分析回收的固体。然后将所有固体暴露于加速老化条件(40℃/75％rh，2天)，然后进行ht-xrpd重新分析。[0794]表45.热循环实验的实验条件。在纯溶剂和溶剂混合物中制备无定形voruciclib磷酸盐(33.3mg)的浆，并将其置于crystal16tm反应器中以进行在图208中描述的热曲线。在温度曲线以后，将固体环境干燥和真空干燥，并在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以前和以后通过ht-xrpd进行分析。将溶液在真空下干燥，并将得到的干燥的固体通过xrpd分析。[0795]进行额外的结晶实验以通过冷却结晶制备选定的磷酸盐形式pho1并评价此类实验的产率。进行的三个实验由在50℃制备游离碱(接收用于项目s18128，批次1694er1201)在乙醇、thf和丙酮中的饱和溶液组成。将voruciclib的悬浮液在过滤前在50℃下温育3小时。向1ml饱和溶液中加入1.1当量的纯磷酸。实验条件在表46中描述。[0796]加入抗衡离子后，在crystal16tm设备中对溶液进行温度曲线。在50℃下30分钟后，将溶液的温度以10℃/h的冷却速率降低至5℃。最后在最终温度(5℃)下老化18小时。[0797]完成温度曲线后，通过离心将固体与溶液分离，并在环境条件下和在深真空(5毫巴)下干燥，然后收获并通过ht-xrpd分析。蒸发母液以基于固体重量评估产率。[0798]表46.在voruciclib游离碱(sm)上进行冷却结晶实验以生产磷酸盐的实验条件和结果。在环境和真空条件下干燥后分析固体。差结晶相用“pc”表示。expidsm[mg]溶剂产率[％]环境真空ssm1107四氢呋喃81pho9pho1+pho4(pc)ssm240乙醇95pho3pho1ssm344丙酮98pho1(pc)pho1。[0799]使用crystallicst2高通量xrpd装置获得xrpd图样。将平板安装在brukerd8discovergeneralareadetectordiffractionsystem(gadds)上，后者配备了已针对强度和几何变化校正的气体区域检测器(产品单xrd37，doc-s88-exs037v3，图297)。使用nistsrm1976标准(刚玉)执行测量准确度(峰位置)的校准。[0800]在室温下使用单色cukα辐射在1.5°至41.5°之间的2θ区域进行数据收集，这是xrpd图样的最独特部分。在两个2θ范围内收集每个孔的衍射图样(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，且第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)，每帧曝光时间为90s。没有对xrpd图样应用背景扣除或曲线平滑。在xrpd分析过程中使用的载体物质是x射线可透过的，且对背景仅有轻微贡献。[0801]在室温下使用具有锗单色仪的cukα1辐射在d8advance衍射仪上收集hr-xrpd数据。在2θ范围1.5-41.5°2θ中收集衍射数据。使用0.016°/步进行在固态lynxeye检测器上的检测器扫描，扫描速度为4秒/步(doc-m88-exx95v2-11.2007，图298)。在具有0.4mm外径的8mm长玻璃毛细管中测量样品。[0802]pho1(s18128)和pho3(sm，s18128b)的结果显示在表47中。在细化过程中，对以下参数进行了细化：-晶胞常数；-背景；-仪器几何形状；-零点漂移；-吸收。[0803]在整个过程中，对原子位置和热运动参数都没有细化。使用了以下拟合标准：·yo，m和yc，m分别是在数据点m观察的和计算的数据，·m是数据点的数目，·p是参数的数目，·wm是给用于计数统计的数据点m赋予的权重，其由下式给出：wm＝1/σ(yo，m)2，其中σ(yo，m)是yo，m中的误差，中的误差，[0804]表47.从hr-xrpd获得的pho1(s18128)和pho3(sm，s18128b)的晶体数据。[0805]通过tga/热流确定由于晶体的溶剂或水丢失造成的质量丢失。在tga/dsc3+stare系统(mettlertoledogmbh，瑞士)中在加热期间监测样品重量，得到重量相对于温度的曲线。用铟和铝校准tga/dsc3+的温度。将样品(约2mg)称量进100μl铝坩埚中并密封。将密封件用针穿孔，并将坩埚在tga中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃，除非另外说明。将干燥的氮气用于吹扫。[0806]通过omnistargsd301t2质谱仪(pfeiffervacuumgmbh，德国)分析从tga样品中逸出的气体。该ms是四极质谱仪，其分析0-200amu范围内的质量。[0807]从dsc热分析图获得熔化性能，用热通量dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)记录。将dsc3+用一小块铟(熔点＝156.6℃；δhf＝28.45j/g)和锌(熔点＝419.6℃；δhf＝107.5j/g)校准温度和焓。将样品(约2mg)密封在标准的40μl铝盘中，用针穿孔，并在dsc中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃，除非另外说明。在测量过程中，使用流速为50ml/min的干燥氮气吹扫dsc设备。[0808]将dmso-d6中的1h-nmr光谱法用于化合物完整性表征。使用标准的脉冲序列在室温下(32次扫描)在500mhz仪器(brukerbiospingmbh)上记录光谱。使用acdlabs软件spectrusprocessor2016.2.2(advancedchemistrydevelopmentinc.加拿大)处理数据。[0809]各种形式的固体物质的吸湿性(水分吸收)的差异提供了它们在增加相对湿度时的相对稳定性的量度。使用来自surfacemeasurementsystems(伦敦，uk)的dvs-1系统获得小样品的水分吸收等温线；该仪器适用于几毫克样品，准确度为0.1μg。在25℃的恒定温度，在吸附-解吸-吸附(40-95-0-40％rh)过程中改变相对湿度。将每个步骤的重量平衡设定在dm/dt＜0.0002，持续最少1小时或最多6小时。然后通过ht-xrpd测量样品。[0810]根据欧洲药典吸湿性分类，对吸湿性分类。在25℃/80％rh(24h)的吸水百分比为：质量变化＜0.2％-不吸湿的；质量变化＞0.2％并且＜2％-轻微吸湿的；质量变化＞2％并且＜15％-适度吸湿的；质量变化＞15％-非常吸湿的。[0811]uplc分析方法名称：s18128b_01_lcms[0812]将化合物完整性表示为峰面积％，如下所示从色谱图中每个峰(“注射峰”除外)的面积和总峰面积计算：目标化合物的峰面积％用作样品中组分纯度的指示。[0813]对于uplc测定，测量voruciclib游离碱溶液(来自项目s18128)作为参考，并在考虑通过tgms确定的溶剂的量后将峰面积指定为100％回收率。以相同的方式测量盐的样品，并通过考虑溶剂的量再次计算％回收率。对于所有测量的盐，＜100％回收率可归于api，且剩余的回收的％可归于抗衡离子，从其可以确定比率api∶抗衡离子(表48)。[0814]表48.磷酸盐的测定结果。[0815]pho1是在多晶型物筛选中获得的普遍形式。从涉及乙醇的热循环实验中获得的真空干燥pho1(exp.id：tcp23)用于分析表征。在暴露于深真空(5毫巴)或aac(40℃/75％rh，2天)后，pho1保持稳定，如xrpd图样(图209)所示。[0816]在图210中pho1的tgms分析表明，在40-120℃之间释放大约1.4％的水，对应于每个api分子0.4个水分子。在约190℃的吸热事件最可能对应于pho1的熔化。从200℃开始，物质经历了热分解，如显著的质量丢失所示。[0817]起始原料(pho1)的dsc分析如图211所示。在25-80℃之间的宽吸热事件可能与水的释放有关。在200℃的尖锐吸热事件可能与pho1的熔化有关，而在217-269℃之间的宽吸热事件代表热分解。[0818]在pho1(exp.id：tcp23)上进行循环dsc(cdsc)以确定pho1在除去水后是否会保持稳定。将pho1的样品加热至140℃(图212a)并冷却回室温以通过ht-xrpd进行分析。如ht-xrpd结果(图213)所示，在cdsc后回收了pho1，这表明在pho1中的水可以作为未结合的非化学计量的水存在或吸附在固体颗粒的表面上。[0819]通过lcms分析来评估pho1的化学纯度(图214)。结果表明api纯度为98.4％(面积％)。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即469.8g/mol)一致。从lcms测定分析，pho1的api∶磷酸根的比率估计为1∶1.4。[0820]图215显示了与游离碱(起始原料，项目s18128)相比pho1的1h-nmr谱。与游离碱相比，pho1的nmr峰向下场移动，这表明pho1被分离为盐。[0821]在pho1(exp.id：tcp23)上进行动态蒸汽吸附(dvs)测量。如在图216中所示，随着相对湿度(rh)增加，物质逐渐吸水。在25℃/80％rh，吸水率为约5.0％，这使得该物质具有适度吸湿性(欧洲药典吸湿性分类。在25℃/80％rh的吸水百分比为：质量变化＜0.2％-不吸湿的；质量变化＜2％并且＞0.2％-轻微吸湿的；质量变化＜15％并且2％-适度吸湿的；质量变化＞15％-非常吸湿的)。在dvs分析后，如xrpd所示，回收pho1。[0822]通过定性溶解度测定来确定在室温pho1(exp.id：tcp23)在水中的溶解度。pho1在水中的溶解度为大约6-8mg/ml。向固体物质中加入水后，pho1变为凝胶状物质(图217)。[0823]pho2在项目s18128中作为差结晶相从thf中获得，但在本研究中未获得。pho2的xrpd图样如图218所示。[0824]pho3是收到的物质，但未在热循环实验中获得。在环境条件下干燥后，voruciclib游离碱与来自乙醇的纯磷酸的冷却结晶实验产生pho3(图219)。但是，在深真空(5毫巴，18h)下干燥物质后，pho3转化成pho1。[0825]pho4通过在1，2-二甲氧基乙烷和thf中的热循环实验获得，并通过在1，4-二氧杂环己烷、2-丙醇和丙酮/水(90/10，v/v)中的热循环实验作为与pho1的混合物获得。通过在1，2-二甲氧基乙烷中的热循环实验获得的物质(exp.id：tcp16)的xrpd图样如图220所示。环境干燥的物质作为pho4获得，其在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后保持稳定。将pho4在深真空(5毫巴，18h)下干燥，此后物质转化成pho1。[0826]pho5是从在丙酮中的热循环实验获得的环境干燥固体物质(exp.id：tcp19)。pho5在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)和深真空(5毫巴，18h)后是不稳定的，因为它分别转化成pho8和pho1+峰(图221)。[0827]pho6是从几个热循环实验，包括从溶剂氯仿、乙酸乙酯、甲酸乙酯和叔丁基甲基醚(tbme)中获得的差结晶固体物质。图222显示了从tbme中的热循环实验获得的物质(exp.id：tcp26)的ht-xrpd图样的重叠。pho6在暴露于深真空(5毫巴，18h)后保持稳定，但在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后变为无定形。[0828]图223中pho6的tgms分析表明，在30-180℃之间释放大约2.2％的水和1.5％的tbme。通过1h-nmr分析确认pho6中tbme的量(图226)。从180℃开始，pho6经历了热分解，如显著的质量丢失所示。[0829]pho6的dsc分析如图224所示。检测到在143℃之前的三个吸热事件，它们与水和tbme的除去有关。在146℃的放热事件可能表示重结晶事件，而在176℃的吸热事件可能与盐的熔化有关。物质的热分解以在211-267℃之间的宽吸热事件为特征。[0830]通过lcms分析来评估pho6的化学纯度。结果表明api纯度为94.3％(面积％)。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即469.8g/mol)一致。从lcms测定分析，pho6的api∶磷酸根比例估计为1∶1.6。[0831]图231显示了与游离碱(起始原料，项目s18128)相比的pho6的1h-nmr谱。与游离碱相比，pho6的nmr峰向下场移动，其证实pho6被分离为盐。根据tgms结果(图223)，基于在1.12ppm的tbme信号，pho6∶tbme的比率估计为1∶0.1，对应于大约1.4％。[0832]pho7是通过无定形voruciclib磷酸盐在2-丙醇/水(90/10，v/v；exp.id：tcp30)中的热循环所得到的盐形式。如图227所示，pho7在高真空下干燥后保持物理稳定，但在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以后在物质中观察到额外的衍射峰。将真空干燥的pho7样品(exp.id：tcp30)用于这种形式的进一步分析表征。[0833]图228中的tgms分析表明，在25-180℃之间，释放大约4.0％的水和2-丙醇。从200℃开始，物质经历了热分解，如显著的质量丢失所示。[0834]pho7的dsc分析如图229所示。在200℃之前检测到了几个吸热和放热事件，而显著的热分解的特征在于在213-261℃之间的宽吸热事件。[0835]通过lcms分析来评估pho7的化学纯度。结果指示api纯度为98.4％(面积％)。阳离子谱显示具有470的m/z的离子，对应于带正电荷的物质[m+h]+，并且与游离碱的分子质量(即469.8g/mol)一致。从lcms测定分析，pho7的api∶磷酸根比例估计为1∶1.1。[0836]图231显示了与游离碱(起始原料，项目s18128)相比pho7的1h-nmr谱。与游离碱相比，pho7的nmr峰向下场移动，这证实pho7被分离为盐。根据在1.06ppm处的2-丙醇信号，pho7∶2-丙醇的比率为1∶0.15。因此，大约1.7％的2-丙醇存在于固相中。[0837]在从丙酮和乙腈中的热循环实验中获得的环境干燥物质暴露于aac(40℃/75％rh，2天)后，作为差结晶相获得pho8(图232)。对应的真空干燥固体被归类为pho1+峰，并在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以后转化成pho8+峰。由于难以生产纯物质，因此没有在pho8上获得额外的分析数据。[0838]通过使用溶解在thf中的voruciclib游离碱与纯磷酸组合进行冷却结晶，获得作为环境干燥物质(exp.id：ssm1)的pho9。在深真空(5毫巴，18h)下干燥后，pho9转化成pho1+pho4的混合物(图233)。[0839]实施例5：voruciclib丙二酸盐设计的多晶型物筛选涉及24种溶剂。以20g规模生产所选的丙二酸盐。收到的物质是用于生产游离碱的voruciclib盐酸盐。通过冷冻干燥含有1等摩尔量的丙二酸的游离碱溶液，制备丙二酸盐。多晶型物筛选实验从无定形voruciclib丙二酸盐开始，以有利于无偏结晶。mao1是最丰富地发现的相，它是在之前的盐筛选中鉴定的无水固体形式。mao1不吸湿，并在水中具有大约13mg/ml的溶解度。加入水的小等分试样后，mao1变成悬浮液，且未观察到凝胶形成。大规模冷却结晶实验成功地以高收率和高纯度产生mao1。在研究中从非常少的结晶条件中鉴定了其它三个相，指定为mao3、mao4和mao5。三个新结晶相似乎是水合物。所有这些相都是物理上不稳定的，并在真空干燥或暴露于应激条件后转化成mao1。[0840]缩写aacꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ加速老化条件(40℃/75％rh)amꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ无定形apiꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ活性药物成分dscꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ示差扫描量热法genꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ用于游离碱转化实验的实验id1hnmrꢀꢀꢀꢀ质子核磁共振hr-xrpdꢀꢀꢀ高分辨率x-射线粉末衍射ht-xrpdꢀꢀꢀ高通量x-射线粉末衍射mlꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ母液(液相)msꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ质谱法rfꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ应答因子rhꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ相对湿度rtꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ室温smꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ起始原料tcpꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ用于热循环实验的实验idtgaꢀꢀꢀꢀꢀꢀ热重量分析法tgmsꢀꢀꢀꢀꢀ与质谱法偶联的热重量分析法uplcꢀꢀꢀꢀꢀ超效液相色谱法acnꢀꢀꢀꢀꢀꢀ乙腈dcmꢀꢀꢀꢀꢀꢀ二氯甲烷etohꢀꢀꢀꢀꢀ乙醇hclꢀꢀꢀꢀꢀꢀ盐酸盐ipaꢀꢀꢀꢀꢀꢀ2-丙醇maoꢀꢀꢀꢀꢀꢀ丙二酸盐mekꢀꢀꢀꢀꢀꢀ甲基乙基酮mtbeꢀꢀꢀꢀꢀ甲基叔丁基醚thfꢀꢀꢀꢀꢀꢀ四氢呋喃。[0841]在该研究中，已在固体形式筛选中评价了丙二酸盐的多晶型行为。设计了一种热循环筛选，其组合24种溶剂以鉴定voruciclib丙二酸盐的新结晶相并选择热力学稳定形式用于进一步研究。该研究由以下项目步骤组成：从me-522盐酸盐的游离碱转化；丙二酸盐的制备；在24种溶剂中的热力学固体形式筛选；选定的voruciclib丙二酸盐形式的放大和表征；新固体形式的分析表征。[0842]提供了95gme-522hcl盐(批次1201)。从me-522盐酸盐制备voruciclib游离碱。将大约3.4克me-522(单hcl盐)悬浮于400ml水(ph约4.3)中。通过添加2m氢氧化钠溶液，将ph调至ph＝11。溶液的颜色变黄，并在30分钟后出现沉淀。将沉淀的固体过滤并用水洗涤直至滤液的ph为8.5。将物质在50℃和5毫巴下干燥过夜。通过高通量xrpd(ht-xrpd)、dsc、tgms、uplc和1h-nmr分析所得固体。[0843]所得游离碱的ht-xrpd分析显示出与接收用于以前研究(s18128)的游离碱不同的粉末图样。粉末图样如图235所示。[0844]回收的游离碱的tga/tgms分析(图236)表明，基于ms信号，在30-100℃之间3.3％的质量丢失归因于水(3.3％的水对应于每个api分子0.9个水分子)。热流信号显示出归因于水丢失的宽吸热，随后是在160-180℃之间的熔化/重结晶事件，和在220℃的最终熔化。在高于240℃的温度观察到热分解。[0845]在dsc曲线(图237)中，在30-70℃之间观察到了宽吸热事件，其可以归因于水丢失。随后，在164.7℃检测到尖锐的熔化事件，然后是放热事件。这些事件可能对应于重结晶事件。接着，观察到在217℃的小吸热事件，然后是在226℃的尖锐吸热事件。[0846]voruciclib游离碱的uplc色谱图(图238)显示在1.2分钟的api峰，具有100％的化学纯度(面积％)。在ms谱图中，检测到具有470m/z的片段，其可对应于物质[m+h]+(游离碱mw：469g/mol)。[0847]化合物溶液的测定显示与参考溶液相当的应答因子(rf)，回收率为约100％。该结果表明游离碱转化完成。测定结果呈现在表55中。[0848]生成的游离碱(exp.idgen4)的1h-nmr谱(图239)显示与参考无水游离碱(接收用于先前项目s18128)的化学位移重叠的api化学位移，从而证实游离碱转化是成功的。[0849]通过冷冻干燥在thf/水/丙酮(32.5/32.5/35，v/v/v)中制备的含有1摩尔当量的丙二酸的voruciclib游离碱溶液来制备丙二酸盐。通过ht-xrpd分析获得的固体，从而确认其无定形性质(图240)。通过tgms、uplc和1h-nmr进一步分析无定形物质以确认所得丙二酸盐的性质。[0850]基于ms信号，无定形丙二酸盐的tga/tgms分析(图241)显示在30-100℃之间3.6％的质量丢失，这主要可归因于水和thf。热流信号显示归因于水丢失的宽吸热，随后是可以归因于盐的热分解的第二个宽吸热。[0851]通过冷冻干燥得到的voruciclib丙二酸盐的uplc色谱图(图242)显示在1.2分钟的api峰，具有99.8％(面积％)的化学纯度。在ms谱图中，检测到具有470m/z的片段，其可能对应于物质[m+h]+(游离碱mw：469g/mol)。[0852]化合物溶液的测定显示与参考溶液相当的应答因子(rf)，回收率为约77％。该结果表明1∶1的api∶丙二酸比率。测定结果示于表56中。[0853]关于无定形丙二酸盐获得的1h-nmr谱(图243)证实了盐形成，因为与游离碱的质子共振相比，盐的质子共振发生了偏移。测定的api∶丙二酸化学计量为1∶1。在gen8的nmr谱中观察到额外的共振偏移，其可以归因于残余thf(在3.60和1.76ppm)。api∶thf比率为1∶0.4。[0854]通过冷冻干燥产生的无定形voruciclib丙二酸盐用于开始热循环实验。在室温下在选定的溶剂系统中制备悬浮液，并在50-5℃之间进行三个热循环，然后在25℃老化3天。在老化时间结束后，通过离心将固体与液体分离，并在收获和通过ht-xrpd分析之前在环境条件和深真空(5毫巴)下干燥它们。[0855]此外，在热循环实验之后，取母液的等分试样并通过uplc进行分析以确定api溶解度。此后，在真空(5毫巴)下蒸发溶液并通过ht-xrpd分析干燥固体。然后将固体暴露于加速老化条件(在40℃/75％rh2天)，然后进行ht-xrpd重新分析。在24种溶剂中制备无定形voruciclib丙二酸盐的悬浮液。在温度曲线以后，取出母液的等分试样，过滤并通过uplc分析以确定api溶解度。定量测定的结果报告在表49中。[0856]voruciclib丙二酸盐：易溶于丙酮/水(90/10，v/v)和ipa/水(90/10，v/v)(溶解度100-1000mg/ml)；可溶于甲醇(溶解度33-100mg/ml)；微溶于thf、水和etoh(溶解度10-33mg/ml)；微溶于ipa、丙酮、acn、mek和1，2-二甲氧基乙烷(溶解度1-10mg/ml)；极微溶于1，4-二氧杂环己烷、氯仿、甲酸乙酯、dcm、乙酸乙酯和乙酸异丙酯(溶解度0.1-1mg/ml)，且特别不溶于甲苯、茴香醚、mtbe、乙醚、戊烷、环己烷和正庚烷(溶解度＜0.1mg/ml)。voruciclib丙二酸盐更易溶于极性质子溶剂，而在低极性和非极性溶剂中溶解度降低。[0857]表49.在热循环实验后对voruciclib丙二酸盐进行的定量溶解度测定的结果。根据美国药典指示了溶解度分类。溶剂溶解度(mg/ml)丙酮/水(90/10)2452-丙醇/水(90/10)130甲醇65.7四氢呋喃14.2水13.6乙醇13.62-丙醇5.1丙酮5.0乙腈3.0甲基乙基酮2.91，2-二甲氧基乙烷2.31，4-二氧杂环己烷0.9氯仿0.5甲酸乙酯0.4二氯甲烷0.3乙酸乙酯0.3乙酸异丙酯0.1甲苯＜0.04茴香醚＜0.04叔丁基甲基醚＜0.04乙醚＜0.04戊烷＜0.05正庚烷＜0.06环己烷＜0.07。[0858]在对指定为mao1、mao3、mao4和mao5的丙二酸盐进行的多晶型物筛选中鉴定出四种晶型。mao1是在先前盐筛选(s18128)中鉴定的盐形式，而mao3、mao4和mao5是在本研究中发现的新结晶相。mao1是独特的结晶盐形式，其在暴露于应激条件(aac，40℃/75％rh，2天)后是物理上稳定的。结果总结在表50中。[0859]mao1是从本研究中测试的大多数溶剂系统(除了环己烷、戊烷和正庚烷以外，其中回收了无定形固体)中结晶出来的固体形式。可能在那些非极性溶剂中，无定形起始原料由于其在此类非极性溶剂中的差溶解度而没有结晶。[0860]在从在水中或有机溶剂/水混合物中进行的结晶实验中回收的环境干燥固体中发现了mao3。在真空干燥后和暴露于aac后，mao3转化成mao1。[0861]在从环己烷、戊烷和正庚烷获得的无定形固体暴露于aac以后，检测到了mao4的粉末图样。由于mao4是在暴露于aac2天后获得，因此这种形式在长期应激条件下的物理稳定性是未知的。另一方面，仅从甲醇母液的蒸发中获得mao5。暴露于aac后，mao5是物理上不稳定的，因为它转化成mao4。[0862]表50.对丙二酸盐进行的热循环实验的结果。“‑”指示在溶液蒸发后没有回收固体。缩写“无定形(am)”代表无定形的。以绿色突出显示的是选择用于进一步分析表征的固体样品。[0863]进行额外的冷却结晶实验以尝试丙二酸盐的沉淀。通过在50℃混合在三种不同结晶溶剂中制备的voruciclib游离碱溶液(来自批次1694er1201)和等摩尔量的丙二酸，开始这些实验。使用通过从来自项目s18128b的voruciclib磷酸盐(批次id：19-09334-01)转化获得的voruciclib游离碱，开始额外的冷却结晶。在将游离碱与抗衡离子混合后，施加冷却曲线直到达到5℃。从所有这些实验，在冷却后沉淀丙二酸盐mao1，并且在所有情况下具有＞70％的产率。从在thf(～95％)中使用批次1694er1201进行的实验中回收了最佳产率。[0864]进行放大冷却结晶实验以更大规模地获得mao1。为此，将25克me-522hcl转化成voruciclib游离碱。随后，通过从thf中无晶种冷却结晶，将20克voruciclib游离碱转化成mao1。这样，以高收率(95％)和高纯度(100％，通过lcms的面积％)回收mao1。[0865]在本研究中鉴定的固体形式的粉末衍射图样的重叠显示在图244中。通过dsc、tgms、uplc和1h-nmr进一步分析了三种固体形式mao1、mao4和mao5。在本文中呈现了分析数据，结果的总结呈现在下文和表51中。[0866]对丙二酸盐形式进行的热分析表明，mao1是独特的无水和非溶剂化丙二酸盐形式。mao4似乎是一水合物，其中水在盐的热分解之前逐渐丢失。另一方面，mao5显示出1.5％的含水量，其似乎在25-100℃之间逐渐释放(对应于一些残留水)。在100-180℃之间发生了进一步的显著质量丢失，根据质量信号，其最可能是由于热分解。[0867]uplc分析证实，以良好的化学纯度(＞99.2％，面积％)获得所有的丙二酸盐形式。在所有uplc色谱图中，在1.4分钟时观察到一个小杂质(在正模式下没有记录到质谱图)。为mao4确定了最低化学纯度(98.5％)。[0868]不同丙二酸盐形式的1h-nmr谱显示显著的共振偏移，这证实了由于质子转移形成盐而导致的结构重排。将所有谱都与最初的无定形丙二酸盐以及在之前的项目中获得的mao1进行对比。为所有三相估计1∶1的化学计量比api∶ci。[0869]通过dvs测量评价mao1和mao4的吸湿性。mao1是非吸湿性的，在80％rh下的吸水率为0.15％。此外，mao4似乎具有轻微的吸湿性，在80％rh下的吸水率为0.9％。这种盐的吸水是不可逆的，且在dvs分析过程中发生向mao1的转化。[0870]表51.对本研究中发现的voruciclib的丙二酸盐形式进行的分析表征的总结。通过dsc和tgms进行热分析，化学纯度采用uplc测定，盐的化学计量采用1h-nmr测定。符号“n.d.”代表未确定。符号“br”、“ex”和“d”分别代表对应于水丢失、放热或分解事件的宽吸热。[0871]voruciclib丙二酸盐的多晶型物筛选从无定形相开始，以促进新形式的无偏结晶。mao1是在筛选中发现的最丰富的结晶相，它是在先前盐筛选中发现的无水结晶相。在研究中从非常少的结晶条件中鉴定了其它三个相，指定为mao3、mao4和mao5。[0872]mao4和mao5的表征表明，这样的相可能是当无定形丙二酸盐暴露于短期应激条件(aac)或蒸发结晶后结晶的水合物。mao3也可能是水合物，因为它是在从水中和从ipa/水和丙酮/水的混合物中回收的环境干燥固体中鉴定出。所有新鉴定的相都是物理上不稳定的，因为在真空干燥或暴露于应激条件后会发生向mao1的转化。因此，这样的形式不会对mao1的发展构成任何风险。还通过冷却含有1摩尔当量的丙二酸的voruciclib游离碱溶液来研究mao1的结晶。这些实验的结果表明，通过冷却结晶可以容易地生产mao1。在较大20克规模的mao1的成功放大冷却结晶实验证实，该过程可以在更大规模进行。可以微调结晶条件以设计稳健的结晶过程，其将提供具有良好收率和化学纯度的mao1。[0873]所有化学品均得自fisherscientific或sigmaaldrich。所用化学品为研究级，且纯度至少为99％。提供了在本研究中使用的起始原料me-522，voruciclibhcl盐(95克批次1201)。[0874]对于多晶型物筛选，如下进行me-522hcl盐向游离碱的转化：将3.4克me-522hcl盐溶解在400ml水中(导致ph4.3)；将水溶液的ph调至11(使用2mnaoh)；溶液颜色变黄，并在30分钟后观察到沉淀。将固体过滤并用水洗涤直至滤液的ph为8.5。将物质在50℃和5毫巴干燥过夜。理论产率为92％。使用相同的程序从voruciclib磷酸盐(项目s18128b，批次id：19-09334-01)制备游离碱，但是从304.9mg开始。[0875]优选地，多晶型物筛选以无定形相开始以促进无偏结晶。因此，为了生产无定形物质，在thf/水/丙酮(32.5/32.5/35，v/v/v)中制备游离碱溶液。向api溶液中加入1摩尔当量的丙二酸。将所获得的盐溶液分入uplc小瓶中，使得每个小瓶中有约90mgapi。将溶液在液氮中冷冻，并使用冷冻干燥机(alpha2-4ld，christ)置于深度真空下。通过ht-xrpd分析获得的固体。通过tgms、uplc和1h-nmr进一步分析无定形物质以确认所得丙二酸盐的性质。[0876]在冷冻干燥后回收无定形物质。由于水，无定形物质表现出3.2％的质量丢失。化学纯度与初始物质相当，并且1h-nmr证实1∶1的api∶丙二酸化学计量比。[0877]在选定的溶剂系统中制备无定形voruciclib丙二酸盐的悬浮液。在室温下将约90mgapi与24种溶剂系统混合(详见表52)。随后，将混合物置于crystal16tm中以经历如图245所示的温度曲线。[0878]在温度曲线以后，通过离心将固体与溶液分离，并将它们在环境条件下和深真空下干燥，然后收获并通过ht-xrpd分析。[0879]取母液的小等分试样并使用0.2μmptfe注射器式滤器过滤。通过uplc分析确定溶质的浓度。此后，将溶液在真空(5毫巴)下蒸发并通过ht-xrpd分析干燥的固体。然后将固体暴露于加速老化条件(在40℃/75％rh2天)，然后进行ht-xrpd重新分析。[0880]表52.热循环实验的实验条件。在纯溶剂和溶剂混合物中制备voruciclib丙二酸盐的浆并置于crystal16tm反应器中以经历在图245中描述的热曲线。在温度曲线以后，将沉淀的固体在环境条件和在真空下干燥，并在暴露于aac(40℃/75％rh，2天)以前和以后通过ht-xrpd进行分析。将母液用于溶解度测定。随后，将溶液在真空下干燥，并将得到的干燥的固体通过xrpd分析。[0881]进行额外的结晶尝试以通过冷却结晶制备mao1的丙二酸盐形式，并评价此类实验的产率。三个实验(exp.id：ssm1-3)开始于接收用于项目s18128、批次1694er1201的游离碱。第四个实验(exp.id：ssm5)开始于通过从s18128b磷酸盐的转化获得的游离碱。[0882]在50℃下在乙醇、thf和丙酮中制备饱和游离碱溶液。为此，将voruciclib游离碱的非常轻的悬浮液在50℃下温育3小时，然后过滤。向饱和溶液中，从在乙醇、thf和丙酮中制备的1m丙二酸储备溶液加入化学计量的量的丙二酸。实验条件在表53中描述。[0883]添加酸以后，将溶液在crystal16中进行温度曲线，其由将样品在50℃保持30分钟组成。在thf和丙酮中进行的实验中，在升高的温度下观察到沉淀；由于在乙醇中未观察到沉淀，加入mao1的晶种并立即发生结晶。随后，以10℃/h的冷却速率应用到5℃的冷却曲线。在最终温度(5℃)下老化18小时。[0884]在温度曲线以后，通过离心将固体与溶液分离，并将它们在环境条件下和深真空下干燥，然后收获并通过ht-xrpd分析。蒸发母液以确定母液中的固体量，并由此确定结晶实验的产率。[0885]表53.在voruciclib游离碱上进行额外冷却结晶实验以生产丙二酸盐的实验条件。向在thf、乙醇和丙酮中制备的voruciclib游离碱溶液中，从1m储备溶液中加入化学计量的量的丙二酸。随后，将冷却曲线应用到5℃。在温度曲线以后，从溶液中分离出固体。通过xrpd分析固体，并且蒸发溶液以基于固体的重量评估产率。在ssm1-3中使用的游离碱取自项目s18128(起始原料)，而在ssm5中使用的游离碱通过从来自项目s18128b的磷酸盐(起始原料)的游离碱转化获得。[0886]为了放大mao1，通过将物质悬浮在170ml水中，最初将25克me-522hcl盐转化成游离碱(exp.id：gen10)。使用2mnaoh将溶液的ph调节至11，导致颜色变为黄色。定期测量ph直至其稳定。将悬浮液经布氏漏斗过滤，并将固体在过滤器上用水洗涤直至滤液的ph为8.5。将固体在深真空(5毫巴)下在50℃干燥15小时，并通过ht-xrpd和1h-nmr确认转化成游离碱。[0887]为了将游离碱转化成mao1，将20.2克voruciclib游离碱(得自exp.id：gen10)溶解在130mlthf(exp.id：ssm4)中。将溶液加热至50℃，并以1∶1.1的api∶ci比率加入丙二酸。将丙二酸作为在thf中的溶液(4.19克丙二酸在10mlthf中)加入。[0888]在50℃搅拌大约10min后，出现沉淀。在50℃下搅拌另外20分钟后，将悬浮液冷却至室温并通过过滤从液相中分离出固体。随后将固体在减压(200毫巴)下在50℃下干燥17小时。放大实验产生23.5克mao1(95mol％收率)。分析数据证实获得mao1。[0889]使用crystallicst2高通量xrpd装置获得xrpd图样。将平板安装在brukerd8discovergeneralareadetectordiffractionsystem(gadds)上，后者配备了已针对强度和几何变化校正的气体区域检测器(产品单xrd37，doc-s88-exs037v3，图297)。使用nistsrm1976标准(刚玉)执行测量准确度(峰位置)的校准。[0890]在室温下使用单色cukα辐射在1.5°至41.5°之间的2θ区域进行数据收集，这是xrpd图样的最独特部分。在两个2θ范围内收集每个孔的衍射图样(第一帧为1.5°≤2θ≤21.5°，且第二帧为19.5°≤2θ≤41.5°)，每帧曝光时间为90s。没有对xrpd图样应用背景扣除或曲线平滑。在xrpd分析过程中使用的载体物质是x射线可透过的，且对背景仅有轻微贡献。[0891]在d8advance衍射仪上使用cukα1辐射和锗单色仪在室温下收集hr-xrpd数据。在2θ范围3-41.5°2θ中收集衍射数据。使用0.016°/步，以2秒/步的扫描速度，进行在固态lynxeye检测器上的检测器扫描(doc-m88-exx95v2-11.2007，图298)。在具有0.3mm外径的8mm长的玻璃毛细管中测量样品。[0892]对于rietveld计算，晶胞参数、晶体系统以及原子位置均取自单晶文件(cif)。在细化过程中，对以下参数进行了细化：-晶胞常数；-背景；-仪器几何形状；-零点漂移；-吸收在整个过程中，对原子位置和热运动参数都没有细化。使用了以下拟合标准：·yo，m和yc，m分别是在数据点m观察的和计算的数据，·m是数据点的数目，·p是参数的数目，·wm是给用于计数统计的数据点m赋予的权重，其由下式给出：wm＝1/σ(yo，m)2，其中σ(yo，m)是yo，m中的误差，中的误差，[0893]表54.用于mao1(exp.idtcp7和ssm4)的细化的最终rietveld参数。[0894]通过tga/热流确定由于晶体的溶剂或水丢失造成的质量丢失。在tga/dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)中在加热期间监测样品重量，得到重量相对于温度的曲线。将tga/dsc3+使用铟和铝样品进行温度校准。将样品(约2mg)称量进100μl铝坩埚中并密封。将密封件用针穿孔，并将坩埚在tga中以10℃min-1的加热速率从25℃加热到300℃。将干燥的氮气用于吹扫。[0895]将来自tga样品的气体通过质谱仪omnistargsd301t2(pfeiffervacuumgmbh，德国)进行分析。后者是四极质谱仪，其在0-200amu的温度范围内分析质量。[0896]从dsc热分析图获得熔化性能，用热通量dsc3+stare系统(mettler-toledogmbh，瑞士)记录。将dsc3+用一小块铟(熔点＝156.6℃；δhf＝28.45j/g)和锌(熔点＝419.6℃；δhf＝107.5j/g)校准温度和焓。将样品(约2mg)密封在标准的40μl铝盘中，用针穿孔，并在dsc中以10℃/min的加热速率从25℃加热到300℃。在测量过程中，使用流速为50ml/min的干燥氮气吹扫dsc设备。[0897]将dmso-d6中的1h-nmr光谱法用于化合物完整性表征，并确定盐的化学计量学。使用标准的脉冲序列在室温下在500mhz仪器(brukerbiospingmbh)上记录光谱(32次扫描)。使用acdlabs软件spectrusprocessor2016.2.2(advancedchemistrydevelopmentinc.加拿大)处理数据。[0898]各种形式的固体物质的吸湿性(水分吸收)的差异提供了它们在增加相对湿度时的相对稳定性的量度。使用来自surfacemeasurementsystems(伦敦，uk)的dvs-1系统获得小样品的水分吸收等温线；该仪器适用于少至几毫克样品，准确度为0.1μg。在25℃的恒定温度，在吸附-解吸-吸附(45-95-0-45％rh)过程中改变相对湿度。将每个步骤的重量平衡设定在dm/dt＜0.0002，持续最少1小时或最多6小时。然后通过ht-xrpd测量样品。[0899]根据欧洲药典吸湿性分类，对吸湿性分类。在25℃/80％rh(24h)的吸水百分比为：质量变化＜0.2％-不吸湿的；质量变化＞0.2％并且＜2％-轻微吸湿的；质量变化＞2％并且＜15％-适度吸湿的；质量变化＞15％-非常吸湿的。[0900]uplc方法方法名称：s19097_01_lcms[0901]将化合物完整性表示为峰面积％，如下所示从色谱图中每个峰(“注射峰”除外)的面积和总峰面积计算：目标化合物的峰面积％用作样品中组分纯度的指示。[0902]表55.从hcl盐回收的游离碱(exp.idgen4)的测定结果。[0903]表56.在冷冻干燥以后得到的丙二酸盐(exp.idgen8)的测定结果。[0904]基于本盐筛选和涉及草酸根和磷酸根抗衡离子的盐筛选(项目s18128a和s18128b)，将mao1选为voruciclib的最佳盐形式。从多晶型物筛选得到的mao1(exp.id：tcp7)的样品用于充分表征该形式。此外，还获得了得自放大实验的mao1的批次(exp.id：ssm4)的分析数据。[0905]mao1是在本研究中鉴定的最常见的固体形式。在所有情况下都回收了具有良好结晶度的固体。mao1以环境干燥的固体获得，且在真空干燥后和暴露于aac后是物理上稳定的。选择用于分析表征的实验是从在thf中进行的热循环实验回收的固体(exp.idtcp7)。mao1在aac以前和以后的xrpd图样如图246所示。[0906]还记录了mao1(exp.idtcp7)的高分辨率xrpd。在图247中，呈现了rietveld分析的图解表示，而在表54中呈现了最终参数。晶胞参数取自在研究s18128中获得的voruciclib丙二酸盐的单晶数据。获得的mao1(来自exp.idtcp7)的固体仅包含一个相并且未检测到结晶杂质。[0907]mao1的tgms分析(图248)表明，这种形式是非溶剂化的无水形式，因为在分解开始前质量丢失仅为0.7％。[0908]在约140℃开始分解。[0909]由于熔化/分解，mao1的dsc迹线(图249)显示吸热事件，峰温度在181.1℃。[0910]为mao1获得的质子nmr谱(图250)与无定形丙二酸盐的谱重叠。确定的api∶丙二酸化学计量比为1∶1。[0911]为mao1获得的uplc色谱图(图251)证实了化合物的完整性，化学纯度为99.4％(面积％)。[0912]通过dvs测定mao1的吸湿性。将粉末暴露于由在25℃进行的吸附/解吸/吸附循环(40-95-0-40％rh)组成的rh曲线。质量变化和等温线图如图252a、252b所示。在吸附半周期期间获得的水蒸气摄取为0.75％。dvs分析表明在80％rh的吸水率为0.15％，从而提示该物质是不吸湿的(基于欧洲药典吸湿性分类)。在dvs分析后没有观察到固体形式转化，因为在回收的固体中仍通过ht-xrpd鉴定了mao1。[0913]通过向物质中加入水的小等分试样直至其溶解来确定mao1在水中的溶解度。这样，估计mao1在水中的溶解度为大约13mg/ml。向mao1中加入少量水后，获得悬浮液且未观察到凝胶形成(图253)。[0914]从放大实验获得的mao1的ht-xrpd图样如图254所示。[0915]记录了mao1(exp.idssm4)的高分辨率xrpd。在图255中，呈现了rietveld分析的图解表示，而在表54中呈现了最终参数。晶胞参数取自在研究s18128中获得的voruciclib丙二酸盐的单晶数据。获得的mao1的固体(来自exp.idtcp7)仅包含一个相并且未检测到结晶杂质。[0916]mao1的tgms分析(图256)表明，这种形式是一种非溶剂化的无水形式，因为在分解开始前质量丢失仅为0.08％。[0917]在约160℃开始分解。[0918]由于熔化/分解，mao1的dsc迹线(图257)显示吸热事件，具有在182.4℃的峰温度。[0919]与起始原料游离碱(exp.idgen10)相比，在图258中显示了从放大实验(exp.idssm4)得到的mao1的1h-nmr谱。与游离碱相比mao1盐的信号的低场偏移证实所获得的物质是盐。基于nmr信号估计痕量的thf(1重量％)的存在。确定的api∶丙二酸化学计量比为1∶1。[0920]为mao1获得的uplc色谱图(图259)证实了化合物的完整性，具有100％的化学纯度(面积％)。与主峰有关的质量为470.3[m+h]+，这与游离碱的分子量(即469.8g/mol)一致。[0921]在丙二酸盐几乎不溶的少数溶剂(诸如环己烷、戊烷和庚烷)中，在热循环实验后回收了无定形固体。在暴露于短期应激条件(aac，40℃/75％rh，2天)后，无定形固体结晶为mao4。选择用于分析表征的实验是在暴露于40℃/75％rh2天后从环己烷回收的固体(exp.idtcp3)。mao4的ht-xrpd衍射图如图260所示。[0922]mao4的tgms分析(图261)表明在范围40-150℃中由于水(1.1个水分子/盐分子)造成的3.5％的质量丢失。在高于160℃开始热分解。[0923]mao4的dsc迹线(图262)显示在25-100℃之间的宽吸热事件，这归因于水丢失，随后是在177.1℃的尖锐吸热事件，这对应于盐的熔化/热分解。[0924]uplc-ms分析(图263)显示api具有98.5％(面积％)的化学纯度。[0925]为mao4获得的质子nmr谱(图264)证实该形式是丙二酸盐，因为mao4的光谱与mao1的光谱重叠。api∶丙二酸化学计量比为1∶1。[0926]通过dvs测定mao4的吸湿性。将粉末暴露于由在25℃进行的吸附/解吸/吸附循环(40-95-0-40％rh)组成的rh曲线。质量变化和等温线图如图265所示。第一个吸附半周期中，在95％rh获得的吸水率为2.8％。质量变化图(图265a)表明，在90-95％rh的吸附过程中水吸附没有达到平衡。在解吸循环期间，从95％到0％rh，水被释放。在最后一个吸附半周期中，质量变化为0.37％(在范围0→40％rh内)。[0927]吸水是不可逆的，表明发生了形式变化。在回收的固体中通过ht-xrpd鉴定了mao1(图266)。[0928]dvs分析显示在80％rh下的质量变化为0.9％，这表明mao4具有轻微吸湿性(基于欧洲药典吸湿性分类)。[0929]在一个单独的甲醇蒸发结晶实验中，鉴定了一种新的粉末图样，命名为mao5(exp.idtcp6_ml)。在暴露于短期应激条件(aac，40℃/75％rh，2天)后，mao5转化成mao4。mao5的ht-xrpd衍射图见图267。[0930]由于水(每个盐分子0.5个水分子)，mao5的tgms分析(图268)表明在40-100℃范围内1.5％的质量丢失。基于ms信号，在25-100℃之间的逐渐质量丢失可能对应于残留水，而在100-180℃之间的第二个失重步骤可以归因于热分解。[0931]mao5的dsc迹线(图269)显示归因于水丢失的在90-130℃之间的宽吸热事件，随后是放热事件，其可能对应于向无水mao1的重结晶事件。[0932]uplc-ms分析(图270)显示api具有99.2％(面积％)的化学纯度。[0933]实施例6：voruciclib草酸盐晶体结构在100k在单斜手性空间群p21中用两个voruciclib分子、一个草酸根离子、一个2-戊酮分子和一个水分子在不对称单元中确定voruciclib草酸盐的结构(指定的样品代码sfy_242)。数据包含显著的不规则信号，且绝对构型可以基于共振散射确定：分子包含两个手性碳原子；它们具有构型c1：s、c2：r(对于第一个结晶学上独立的分子)和c31：s、c32：r(对于第二个结晶学上独立的分子)(原子标记图示参见图1)。细化的最终残余值为r1＝0.0525(i＞2σ(i))和wr2＝0.1297(所有反射)。[0934]使用了几个voruciclib草酸盐晶体样品。标记为113-1、113-2和113-5的小瓶含有游离草酸的晶体，而小瓶113-7未做检查。简单地标有数字5的小瓶含有在2-戊酮中的目标化合物晶体，且选择用于数据收集的样本是尺寸为0.010x0.040x0.050mm3的平板。将晶体安装在具有矿物油(stpoiltreatment)的mitegentm底座上。第一次衍射图样表明晶体具有适当的质量，没有非缺面孪晶的迹象。[0935]使用来自iμs微源的cukα辐射在100k在偶联至brukerphoton2cpad检测器的bruker-axsx8kappa衍射仪上收集衍射数据(φ-和ω-扫描)。用程序saint进行数据简化，并用程序sadabs进行基于等效物的半经验吸收校正。晶体特性和数据/细化统计的总结给出在表57中。[0936]使用程序shelxt用双空间方法求解结构，并使用已建立的细化技术用shelxl在所有数据上针对f2进行细化。所有非氢原子均以各向异性方式细化。所有与碳结合的氢原子都放置在几何计算的位置，并使用骑乘模型细化，同时将它们的uiso限制为它们所结合的原子的ueq的1.2倍(对于甲基和oh基团为1.5倍)。连接到氮或氧的氢原子取自差分傅立叶合成，并随后借助对n-h和o-h距离的距离限制(对于n-h而言目标值为和对于o-h而言目标值为)对那些氢原子进行半自由地细化。没有施加额外的限制。应该提到的是，某些氢位置可能比其它位置更容易定位，并且在某些情况下，替代氢位点似乎是可能的(尽管不一定可能)。选择的一组氢位置是合理的，并且所有的n-h和o-h氢原子都参与有意义的氢键；但是，晶体可能代表质子化模式的混合物。这不会降低非氢原子位置的准确性，也不会降低确定手性原子的绝对构型的可信度。[0937]在100k在单斜手性空间群p21中用两个voruciclib分子、一个草酸根离子、一个2-戊酮分子和一个水分子在不对称单元中确定voruciclib草酸盐的结构(指定的样品代码sfy_242)。图271显示了具有原子标记图示的不对称单元的内容。[0938]该结构显示了12个经典的和15个非经典的氢键。九个经典的氢键和九个非经典的氢键出现在不对称单元内，并如图271所示。voruciclib的两个独立分子通过草酸根离子连接在一起，且水分子也与草酸根相连。2-戊酮磷酸根通过两个非经典氢键与两个voruciclib分子之一松散连接。这仅留下三个经典的氢键供体可用于交联，即o3-h3、o8-h8和o1w-h1wa。如图272所示，对应的氢键，o3-h3…o13i、o8-h8…o1wii和o1w-h1wa…o14iii，将图271所示的排列交联成三维框架，其可以在下面的包装图(图273)中看到。对称运算符i：-x+2，y-0.5，-z+1；ii：-x+1，y+0.5，-z+1；iii：x-1，y，z。所有氢键均列于表58中。[0939]包装图(图273)显示了沿结晶学a-轴延伸的通道，所述通道承载2-戊酮分子。考虑到2-戊酮只是松散地连接到结构的其余部分，可以想象也可以掺入类似大小的其它溶剂分子。图274显示了模拟粉末图样。[0940]手头的分子是手性的，且绝对结构可以基于共振散射数据来确定：通过parsons方法计算的flack-x参数细化为0.043(13)。使用hooft和spek介绍的方法对异常信号进行分析，计算出绝对结构正确的概率为1，结构为外消旋孪晶的概率为0，且绝对结构错误的概率为0。hoof方法还提供了一个绝对结构参数hoof-y，它可以与flack-x进行直接对比。hooft-y计算为0.039(14)。因此，可以高可信度地确定手性原子具有构型n1：s、c1：s、c2：r(对于第一个结晶学上独立的分子)和n2：s、c31：s、c32：r(对于第二个结晶学上独立的分子)(两种独立分子具有相同的绝对构型)。[0941]表57：voruciclib草酸盐的晶体数据和结构细化表58：voruciclib草酸盐的氢键参数[和°]。[0942]用于生成等效原子的对称变换：#1ꢀ‑x+2，y-1/2，-z+1；#2ꢀ‑x+1，y+1/2，-z+1；#3x-1，y，z；#4x，y+1，z；#5ꢀ‑x+1，y-1/2，-z+1；#6ꢀ‑x+1，y+1/2，-z实施例7：voruciclib磷酸盐晶体结构在100k在单斜手性空间群p21中用两个voruciclib分子、两个磷酸根离子和1.5个异丙醇分子在不对称单元中确定voruciclib磷酸盐(指定样品代码sfy_241)的结构。这对应于每个voruciclib分子0.75个溶剂分子，将其置于半溶剂化物和单溶剂化物之间。数据包含显著的不规则信号，且绝对构型可以基于共振散射确定：分子包含两个手性碳原子；它们具有构型c1：s、c2：r(对于第一个结晶学上独立的分子)和c31：s、c32：r(对于第二个结晶学上独立的分子)(原子标记图示参见图1)。细化的最终残余值为r1＝0.0326(i＞2(5(i))和wr2＝0.0845(所有反射)。[0943]提交了几个voruciclib晶体样品。来自小瓶114_20的晶体(含有在异丙醇中的voruciclib的磷酸盐)似乎质量最好，并将选择用于数据收集的样本切成尺寸0.008x0.025x0.270mm3。将晶体安装在带有矿物油(stpoiltreatment)的mitegentm底座上。第一次衍射图样显示晶体质量良好，没有非缺面孪晶的迹象。[0944]使用来自iμs微源的cuka辐射在100k在偶联至brukerphoton2cpad检测器的bruker-axsx8kappa衍射仪上收集衍射数据((f-和w-扫描)。用程序saint进行数据简化，并用程序sadabs进行基于等效物的半经验吸收校正。晶体特性和数据/细化统计的总结给出在表59中。[0945]使用程序shelxt用双空间方法求解结构，并使用已建立的细化技术用shelxl在所有数据上针对f2进行细化。所有非氢原子均以各向异性方式细化。所有与碳结合的氢原子都放置在几何计算的位置，并使用骑乘模型细化，同时将它们的uiso限制为它们所结合的原子的ueq的1.2倍(对于甲基和oh基团为1.5倍)。除了无序溶剂外，连接到氮或氧的氢原子的坐标取自差分傅立叶合成，并随后借助对n-h和o-h距离的距离限制(对于n-h而言目标值为和对于o-h而言目标值为)对那些氢原子进行半自由地细化。发现不对称单元中的1.5个异丙醇分子分布在三个位点上，每个位点对应一个半分子。半占据的溶剂分子上的三个羟基氢原子被放置以允许最好的氢键合模式，并然后使用骑乘模型进行细化。cf3基团显示略高于平均运动，但无法建立合理的无序模型。将对1-2和1-3距离和偏移参数的相似约束以及对各向异性偏移参数的刚性键约束应用于溶剂原子和cf3基团的原子。[0946]在100k在单斜手性空间群p21中用两个voruciclib分子、两个磷酸根离子(每个靶分子一个)和1.5个异丙醇分子在不对称单元中确定voruciclib磷酸盐异丙醇溶剂化物(指定样品代码sfy_241)的结构。这对应于每个voruciclib分子0.75个溶剂分子，将这种结构置于半溶剂化物和单溶剂化物之间。图275和276显示了具有原子标记图示的两个独立分子。[0947]voruciclib磷酸盐的结构的超分子排列以氢键为主。连同图275和276所示的两个po-h…0p键(即o13-h13…015和o17-h17…011)一起，氢键014-h14…016i和o18-h18…012ii将磷酸根离子连接成沿结晶学b-轴延伸的无限链(图277)。两个voruciclib分子通过氢键o3-h3…011、08-h8…012、09-h9…010、o1-h1a…015iii、n1-h1…013iii和n2-h2…017iv将它们连接至该磷酸根链，如在图2784中所示。这产生了紧密的三维框架，这也可以在包装图(图280)中看到。溶剂分子相当均匀地填充沿结晶学b-方向(与磷酸根链平行)延伸的通道。三个无序溶剂分子中的两个通过相互作用o1t-h1t…o16和o1u-h1u…o16与磷酸根离子之一形成氢键。对于第三个溶剂羟基，无法建立合适的氢键，尽管有一个可能的氢位置允许o1s-h1s…015氢键。但是，这个位置与o6上的氢原子发生冲突，且因此未被采用。羟基o6-h6通过o6-h6…01siv和o6-h6…01uv相互作用与溶剂氧原子中的两个形成氢键(图279)。另外，还有许多非经典的c-h…0和c-h…f氢键。对称算子i：x，y+1，z；ii：x，y-1，z；iii：-x+2，y-0.5，-z+1；iv：-x+2，y-0.5，-z+1；v：-x+2，y+1.5，-z+1。所有氢键均列于表60中。[0948]图280显示了voruciclib磷酸盐的结构的包装图，且图281显示了模拟粉末图样。[0949]手头的分子是手性的，且绝对结构可以基于共振散射数据来确定：通过parsons方法计算的flack-x参数细化为0.002(5)。使用hooft和spek介绍的方法对不规则信号进行分析，计算出绝对结构正确的概率为1，结构为外消旋孪晶的概率为0，且绝对结构错误的概率为0。hoof方法还提供了一个绝对结构参数hoof-y，它可以与flack-x进行直接对比。hooft-y计算为0.005(6)。因此，可以高可信度地确定手性原子具有构型n1：s、c1：s、c2：r(对于第一个结晶学上独立的分子)和n2：s、c31：s、c32：r(对于第二个结晶学上独立的分子)(两种独立分子具有相同的绝对构型)。[0950]表59voruciclib磷酸盐的晶体数据和结构细化识别码ꢀꢀsfy241经验公式ꢀꢀc24.25h28c1f3no9.75p基团公式ꢀꢀc22h20c1f3no5，h2o4p，0.75(c3h8o)式重量ꢀꢀ612.89温度ꢀꢀ100(2)k波长ꢀꢀ晶体系统ꢀꢀ单斜晶系空间群ꢀꢀp21晶胞尺寸ꢀꢀα＝90°。ꢀꢀβ＝91.087(2)°。ꢀꢀγ＝90°。体积ꢀꢀzꢀꢀ4密度(计算的)ꢀꢀ1.503mg/m3吸收系数ꢀꢀ2.503mm-1f(000)ꢀꢀ1270晶体大小ꢀꢀ0.270x0.025x0.008mm3数据收集的θ范围ꢀꢀ1.912-68.230°。[0951]指数范围ꢀꢀ‑19＜＝h＜＝19，-8＜＝k＜＝8，-27＜＝l＜＝27收集的反射ꢀꢀ72788独立反射ꢀꢀ相对于θ＝67.679°的完整性ꢀꢀ99.9％吸收校正ꢀꢀ来自等效物的半经验最大和最小透射ꢀꢀ0.7531和0.6266细化方法ꢀꢀ对f2的全矩阵最小二乘方数据/限制/参数ꢀꢀ9882/238/813对f2的拟合适度ꢀꢀ1.062最终r指数[i＞2(5(i)]ꢀꢀr1＝0.0327，wr2＝0.0826r指数(所有数据)ꢀꢀr1＝0.0360，wr2＝0.0845绝对结构参数ꢀꢀ0.002(5)最大衍射峰和孔ꢀꢀ0.440和表60：voruciclib磷酸盐的氢键参数[和°]。[0952]用于生成等效原子的对称变换：#1ꢀ‑x+2，y-1/2，-z+1；#2ꢀ‑x+2，y+1/2，-z+1；#3ꢀ‑x+1，y-1/2，-z+2；#4x，y+1，z；#5ꢀ‑x+1，y+1/2，-z+1；#6ꢀ‑x+1，y+3/2，-z+1；#7ꢀ‑x+2，y+1/2，-z+2；#8x，y-1，z实施例8：voruciclib丙二酸盐晶体结构在项目s18128中对voruciclib的盐筛选期间，鉴定了丙二酸盐(图282)。当时，晶体太小，无法确定单晶结构。在目前的研究中，通过从乙醇中重结晶来生长晶体的尝试导致了适合用于结构分析的晶体。[0953]通过冷却结晶使voruciclib丙二酸盐从etoh中重结晶。获得的晶体具有针状形态。选择具有大约0.39x0.07x0.06mm尺寸的晶体用于单晶衍射，而未切割(图283)。[0954]使用钼辐射在可在ardena提供的衍射仪上收集单晶衍射数据。丙二酸盐在单斜空间群p21中结晶，并证实了1∶1的voruciclib和丙二酸比率。最终的结晶学数据和结构细化参数呈现在表61中。[0955]表61.voruciclib丙二酸盐的晶体数据和结构细化[0956]voruciclib丙二酸盐的晶体由比例为1∶1的voruciclib阳离子和丙二酸根单阴离子组成。在voruciclib阳离子和丙二酸根阴离子之间的氢键以及原子标记如图284所示。丙二酸根阴离子(o41)的带电羧基充当来自带电voruciclib胺基团(n4)的氢原子的受体。丙二酸根离子(o46)的中性羧基充当voruciclib醇基(o1)的氢受体。[0957]图285显示了沿b轴的晶体堆积和氢键图示，而表62显示了氢键的详细描述。voruciclib丙二酸盐的晶体结构是一种隧道样结构，其中voruciclib阳离子形成丙二酸根阴离子所在的隧道。这些隧道沿着方向[010]延伸，其中阴离子围绕螺杆轴21布置，并且通过氢键连接到其它丙二酸根阴离子以及voruciclib阳离子。[0958]表62.在voruciclib丙二酸盐的晶体结构中发现的氢键。[0959]对称变换：(i)2-x，y-0.5，1-z；(ii)2-x，y+0.5，-z由于可用物质的量很少，因此无法使用在单晶衍射中获得的模型进行hr-xrpd实验和rietveld分析(rietveld，1969)。尽管如此，来自单晶数据的模拟粉末图样与从ht-xrpd实验获得的衍射图样相同(图286)。[0960]从实验ssm53(项目s18128)获得的voruciclib丙二酸盐用于生长单晶。[0961]将在实验ssm53中获得的剩余物质悬浮在1.8ml小瓶中的200μletoh中。将悬浮液加热至etoh的沸点并在此温度下保持约1分钟，直至所有物质溶解。将小瓶保持在室温下。几天后出现针状晶体。[0962]在noniuskappa-ccd上进行单晶测量。在296k收集数据。收集全球体数据直到θ＝22.6°，产生4575次反射。使用hklscalepack(otwinowski&minor1997)进行数据简化，并使用denzo和scalepak(otwinowski&minor，1997)从θ范围1-27.5°内的11508次反射中获得晶胞参数。通过shelxt-2014/7(sheldrick，g.m.，2015a)使用直接方法求解该结构。使用shelxl-2014/7(sheldrick，g.m.，2015b)通过最小二乘全矩阵细化对结构进行细化。所有h原子都是从几何结构引入，且未经细化。检测到几种静电障碍(醇和三氟甲基)。由于收集数据的低角度以及反射的少次数，这两种障碍都使用各向同性热参数进行了细化。[0963]实施例9：voruciclib(me-522)盐选择本实施例公开了一项选择voruciclib的盐形式的研究。最初的药用物质表现出胶凝问题，即药用物质在暴露于水中时会发生胶凝，以及生产问题，即在不同的生产地点使用相同的生产工艺分离出voruciclibhcl的不同形式。[0964]在不同的溶剂中表征了voruciclibhcl的固态。在鉴定的20种不同形式中，发现11种是稳定形式(形式1、2、6-7、12-14和18-20)。图287显示了研究的结果。[0965]还检查了voruciclib的属性。在一个非限制性例子中，图288显示了voruciclib的目标产品属性的实例。在一个实施方案中，voruciclib产品具有以下性质中的一种或多种：不表现出胶凝，大于5mg/ml的水溶性；小于5的多晶型物/水合物/溶剂化物总数；无水且无溶剂；具有一种或多种稳定的多晶型物；表现出稳定性(在加速老化条件下)；不吸湿；具有1∶1cl(盐)化学计量；是结晶性物质；并且是可制造的。[0966]进行最初盐筛选。图289显示了筛选的结果。使用各种酸抗衡离子，检查盐的形式、结晶度和稳定性。11种具有良好结晶度和稳定性的盐最初被选择用于后续分析。[0967]进行第二盐筛选。基于具有2种或更少的多晶型物、无胶凝、低残余溶剂百分比和大于5mg/ml水溶性，选择了三种盐(丙二酸盐、草酸盐和磷酸盐)用于后续开发。图290显示了筛选的结果。[0968]检查了与图288中所示的产品属性相关的voruciclib的hcl、丙二酸盐、草酸盐和磷酸盐的性能。图291显示了分析的结果。[0969]a.voruciclib草酸盐：voruciclib草酸盐的性能包括：oxa2是观察的最常见和稳定的单草酸盐，并且在真空条件下是稳定的；oxa1、oxa2、oxa6和oxa7在暴露于高级老化条件(40℃/75％rh)时是稳定的；且当这些形式暴露于水时未观察到胶凝。但是，发现了单盐、半盐的几种固体形式或两者的混合物；鉴定了几种草酸盐单晶结构，它们都属于半草酸盐(oxa1、oxa3和oxa4)；且几种不稳定的形式在暴露于高级老化条件后转化成oxa8。此外，基于单晶数据，voruciclib草酸盐晶体在结构中具有可以被水或溶剂分子填充的空隙/空腔。发现在结构中存在的非化学计量的水/溶剂难以控制并且最可能可以非常取决于环境的相对湿度。[0970]b.voruciclib磷酸盐：voruciclib磷酸盐的性能包括：最初盐筛选仅发现两种形式：pho1和pho2；在工厂生产的物质被确定为一种新形式：pho3；当暴露于高级老化条件(40℃/75％rh)时，pho1是唯一稳定的形式；当暴露于水时未观察到胶凝；并且pho1具有＞5mg/ml的溶解度。此外，经过详尽的多晶型物筛选后，发现了几种其它形式：pho1、pho3、pho4、pho5、pho6、pho7、pho8和pho9，并发现pho1具有适度吸湿性，并且在暴露于水时变成凝胶。[0971]c.voruciclib丙二酸盐：voruciclib丙二酸盐的性能包括：mao1是最常见的形式，是一种无水固体，不吸湿，并具有大约13mg/ml的溶解度；当暴露于水时未观察到胶凝；在真空干燥后或在暴露于高级老化条件(40℃/75％rh)时，mao3和mao5是物理上不稳定的并转化成mao1；当暴露于烃类溶剂(环己烷、戊烷和庚烷)时，mao4仅从无定形物质直接形成；并且mao1可以通过冷却结晶以高收率和高纯度制备/提纯。但是，鉴定了三种另外形式：mao3、mao4和mao5，它们似乎都是水合物。基于这些可制造性、多晶型和吸湿性能，选择丙二酸盐用于进一步开发。[0972]在狗pk研究中对比了voruciclibhcl和丙二酸盐(也参见实施例10)。将每种盐形式配制成具有相同配方的片剂。将9只狗分成三组，每组3只狗。每组接受以下不同的预处理之一：1.没有预处理(自然胃ph-可能是酸性或碱性)2.法莫替丁(造成碱性胃ph)3.五肽胃泌素(造成酸性胃ph)该研究使用交叉设计。每组狗首先接受预处理并施用voruciclibhcl盐。清除期以后，同一组狗接受相同的预处理，并施用voruciclib丙二酸盐。然后分析结果的变异性。图293显示了这种变异性分析。对每组的变异性的分析表明，丙二酸盐提供更一致的暴露。当将所有三组一起分析时，这些结果具有统计学意义(参见图293中的“组合”预处理行)；发现丙二酸盐具有比hcl更低的tmax、cmax/剂和auc最后/剂。图294显示了每只狗的丙二酸盐与hcl的比率，并计算了pk参数。[0973]实施例10：在雄性比格狗中评价voruciclib盐吸收本实施例公开了一项评价voruciclib盐在雄性比格狗中的吸收的研究。该研究的目的是评价voruciclib(me-522)盐酸盐和丙二酸盐在各种胃肠道ph条件下吸收的变异性。[0974]材料和方法将voruciclib盐酸盐和丙二酸盐配制成具有相同组成的300mg片剂，如表62中所总结的。[0975]表62：voruciclib片剂的组成。组分百分比voruciclib盐37.5微晶纤维素(mccph102)23tablettose10033.5交联羧甲纤维素钠5硬脂酸镁1。[0976]狗药代动力学研究：在该两阶段研究中，将9只雄性比格狗分成3个治疗组(组1-3)，每组3只狗。将动物按体重排序，并使用计算机随机化分配分配给治疗组。所有狗在第1阶段施用一片300mgvoruciclibhcl盐的口服片剂，并在第2阶段施用voruciclib丙二酸盐，阶段之间有7天的清除期。在每个阶段，在voruciclib施用前1小时向第2组施用口服法莫替丁(40mg/狗)，并在voruciclib施用前约30分钟向第3组施用肌肉内(im)五肽胃泌素(0.006mg/kg)。[0977]在施用日在voruciclib施用后约1小时，每天至少一次记录临床观察。在施用前(第1天和第8天)以及在第1阶段后清除期的最后一天(第7天)，记录体重测量值用于随机化。在施用前(仅第2阶段)以及在施用后0.5、1、2、4、5、6、8和24小时，从所有组的每个阶段收集血浆样品，用于分析voruciclib的血浆浓度。[0978]药代动力学分析：使用phoenixwinnonlin非房室分析对voruciclib的个体血浆浓度相对于时间数据进行药代动力学(pk)分析。为了评价药物吸收，测量了pk参数cmax(最大血浆浓度)。[0979]对于每只狗，使用狗体重数据以mg/kg为基础计算voruciclib游离碱的实际施用剂量。然后为每只狗计算剂量归一化的cmax/剂pk参数。[0980]统计分析：每只狗和处理的cmax列于表63中。体重、每剂施用的voruciclib游离碱和剂量归一化的cmax/剂的计算总结在表64中。[0981]表63：每只狗和处理的cmax预处理盐狗idcmax(ng/ml)法莫替丁hcl2m001525法莫替丁hcl2m0021650法莫替丁hcl2m003333法莫替丁丙二酸盐2m001465法莫替丁丙二酸盐2m002875法莫替丁丙二酸盐2m003391无hcl1m001739无hcl1m0021500无hcl1m0032040无丙二酸盐1m001341无丙二酸盐1m002544无丙二酸盐1m003587五肽胃泌素hcl3m0011520五肽胃泌素hcl3m002897五肽胃泌素hcl3m003695五肽胃泌素丙二酸盐3m001663五肽胃泌素丙二酸盐3m0021010五肽胃泌素丙二酸盐3m003578。[0982]表64：体重、每剂施用的voruciclib游离碱和剂量归一化的cmax/剂的计算b游离碱和剂量归一化的cmax/剂的计算[0983]统计分析：在表65中呈现了每种盐和预处理的％cv(每次分析3只狗)。所有预处理中每种盐的％cv(每次分析9只狗)列于表66中。方差的f-检验双样品表明，在丙二酸盐和盐酸盐之间的cmax/剂的差异在所有预处理(9只狗)之间是统计上显著的(p＝0.007)。[0984]表65：每种盐和预处理的％cv预处理盐n％cvcmax/d法莫替丁hcl384法莫替丁丙二酸盐345无hcl342无丙二酸盐322五肽胃泌素hcl337五肽胃泌素丙二酸盐326。[0985]表66：所有预处理中每种盐的％cv，和通过方差的f-检验双样品对2种盐的统计对比的p-值[0986]基于这些结果，发现在各种胃肠道ph条件下，voruciclib丙二酸盐的吸收变异性低于盐酸盐。[0987]通过hplc测量每组每个对象的voruciclib血浆浓度。表67显示了生物分析方法。表68显示了在不同时间间隔测量的每组每个对象的voruciclib血浆浓度(ng/ml)。结果也在图295中以图形方式描述。[0988]表67：生物分析方法[0989]实施例11：voruciclib丙二酸盐形成2-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5，7-二羟基-8-((2s，3r)-2-(羟基甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基)-4h-色烯-4-酮丙二酸盐(me-522丙二酸盐)：将voruciclib游离碱(int-5a)和丙酮(5体积)装入反应烧瓶中以产生异质反应混合物。将反应混合物在50±5℃加热并搅拌直到所有固体溶解以产生同质反应溶液。在维持50±5℃的温度的同时，将丙二酸(1.1当量)加入反应溶液(轻微放热)并搅拌1小时。将反应混合物历时4.5小时从50℃缓慢地冷却至25℃，并在25±5℃保持不小于16小时。将粗产物通过真空过滤进行收集，并将湿饼用1体积的丙酮洗涤。将得到的固体在40℃在真空下干燥以得到作为黄色固体的标题化合物，具有96％的纯度。[0990]通过浓缩母液并使用与上述相同的程序使所得粗制固体从丙酮中重结晶，产生第二批物质。两个批次都产生形式mao1。[0991]voruciclib丙二酸盐样品信息和xrpd结果总结在表1中。批次20-00022-01、20-00026-01和20-00062-01的xrpd图样表现出尖峰，表明样品主要由结晶性物质组成(参见数据部分)。样品图样在峰位置方面彼此相似(图1)，表明它们由相同的物质组成。批次20-00026-01的图样显示在大约10-30°2θ范围内的漫散射，表明该批次更无序或可能包含无定形组分。[0992]表1.voruciclib丙二酸盐样品信息和结果[0993]使用用optix长细焦源产生的cu辐射的入射光束，用panalyticalempyrean衍射仪收集xrpd图样。使用椭圆渐变多层镜将cukαx-射线聚焦穿过样本并到达检测器上。在分析之前，对硅样本(nistsrm640e)进行分析以验证观察到的si111峰的位置与nist认证的位置一致。将每个样品的样本夹在3-μm厚的薄膜之间，并在透射几何形状中进行分析。光束停止器、短的抗散射延伸和抗散射刀刃被用于最小化由空气产生的背景。入射光束和衍射光束的soller狭缝用于最小化轴向发散的展宽。使用距离样本240mm的扫描位置敏感检测器(x′celerator)和datacollector软件v.5.5收集衍射图样。dataviewerv.1.8用于在本报告的数据部分中创建xrpd图像。将数据采集参数显示在本报告的数据部分的图像上。dataviewer1.8版用于创建图1。[0994]参考文献brukeraxs.(2017).topas6.0版，bruker-axs，karlsruhecoelho，a.a.(2000).whole-profilestructuresolutionfrompowderdiffractiondatausingsimulatedannealing.j.appl.cryst.，33，899-908。[0995]coelho，a.a.(2003).indexingofpowderdiffractionpatternsbyiterativeuseofsingularvaluedecomposition.j.appl.cryst.，36，86-95。[0996]coelho，a.a.和kern，a.(2005).discussionoftheindexingalgorithmswithintopas.cpdnewsletter，32，43-45。[0997]pawley，g.s.(1981).unit-cellrefinementfrompowderdiffractionscans.j.appl.cryst.，14，357-361。[0998]rietveld，h.(1969).aprofilerefinementmethodfornuclearandmagneticstructures.j.appl.cryst.，2，65-71toraya，h.(2000).estimationofstatisticaluncertaintiesinquantitativephaseanalysisusingtherietveldmethodandthewhole-powder-patterndecompositionrnethod.j.appl.cryst.，33，1324-1328。[0999]toraya，h.，和tsusaka，s.(1995).quantitativephaseanalysisusingthewhole-powder-patterndecompositionmethod.i.solutionfromknowledgeofchemicalcompositions.j.appl.cryst.，28，392-399。[1000]bruker(2011).saint，bruker-axsinc.，madison，wisconsin，usa。[1001]krause，l.，herbst-irmer，r.，sheldrick，g.m.和stalke，d.，j.appl.cryst.2015，48，3-10。[1002]sheldrick，g.m.，actacryst.2015，a71，3-8。[1003]sheldrick，g.m.，actacryst.2015，c71，3-8。[1004]müller，p.，crystallographyreviews2009，15，57-83。[1005]parsons，s.和flack，h.d.，actacryst.2004，a60，s61。[1006]hooft，r.w.w.，straver，l.h.spek，a.l.，j.appl.cryst.2008，41，96-103。[1007]hooft，r.w.w.(1998).collect.noniusbv，delft，thenetherlands。[1008]kitajgorodskij，a.i.(1973).molecularcrystalsandmolecules.newyork：academicpress。[1009]mackay，s.，gilmore，c.j.，edwards，c.，stewart，n.和shankland，k.(1999).maxuscomputerprogramforthesolutionandrefinementofcrystalstructures.brukernonius，thenetherlands，macscience，japan&theuniversityofglasgow。[1010]macrae，c.f.，bruno，i.j.，chisholm，j.a.，edgington，p.r.，mccabe，p.，pidcock，e.，rodriguez-monge，l.，taylor，r.，vandestreek，j.和wood，p.a.(2008).j.appl.cryst.41，466otwinowski，z.和minor，w，(1997).inmethodsinenzymology，276，c.w.carter，jr.和r.m.sweet编，第307-326页，newyork，academicpress。[1011]rietveld，h.(1969).aprofilerefinementmethodfornuclearandmagneticstructures.j.appl.cryst.，2，65-71sheldrick，g.m.(2015a).actacryst.a71，3‑‑8。[1012]sheldrick，g.m.(2015b).actacryst.c71，3‑‑8。[1013]spek，a.l.(2009).actacryst.d65，148‑‑155。[1014]topas4.2版brukeraxs，2008当前第1页12当前第1页12