眼用组合物的制作方法

眼用组合物
1.本发明涉及局部眼用组合物，所述局部眼用组合物含有半乳甘露聚糖和亲水性共聚物，用于改进润滑、水合和药物递送特性，所述亲水性共聚物包含(a)各自具有硼酸的含芳基二羟硼基的重复单元，(b)至少一种含磷酰胆碱的乙烯基类单体的重复单元，以及(c)至少一种丙烯酸类单体的丙烯酸类单体单元。


背景技术：

2.泪膜的完整性对于眼表稳态和功能是必需的。干眼症是多因素病症，其特征是泪膜不稳定，并导致眼部不适和视觉障碍，严重影响患者的生活质量。由睑脂形成的泪膜的最外脂质层有助于通过降低泪液蒸发速率来维持泪膜稳定性。由于睑脂的质量或数量受损导致的泪液脂质层的改变是蒸发过强型干眼症的最常见原因之一。局部施用的人工泪液替代品/润滑剂滴眼液是管理所有类型干眼症的主要方法，并减轻干眼症患者的症状和体征。
3.慢性干眼症可导致眼表组织脱水和损伤并破坏上皮细胞屏障功能。补充水分和减少摩擦的润滑人工泪液的滴注是干眼症管理的主要方法。人工泪液组合物包含润滑和保护眼表的化合物。在干眼症的情况下，人工泪液组合物可以预防诸如疼痛和不适的症状，并且可以防止生物粘附和由摩擦引起的组织损伤。许多潜在的可用作润滑剂和眼表保护剂的化合物是可获得的。例如，某些销售的人工泪液产品含有天然聚合物，例如半乳甘露聚糖。其他润滑剂和眼表保护剂包括例如羧甲基纤维素、葡甘露聚糖和羟丙基甲基纤维素。尽管现有的人工泪液组合物已经取得了一些成功，但仍然存在干眼症治疗中的问题。使用泪液替代品虽然暂时有效，但通常需要在患者清醒的时间期间重复施用。患者在一天中必须施用人工泪液十到二十次并不罕见。这样的操作不仅麻烦且耗时，而且还可能非常昂贵，经常导致患者依从性问题。
4.仍需要开发改进的眼用组合物，其可以提供更好的润滑性，可以抑制水分从隐形眼镜蒸发，在涂敷眼表方面具有更高的效率，和/或可以与现有的泪膜更好地结合以提供保护。


技术实现要素：

5.本发明涉及局部眼用组合物，所述局部眼用组合物包含：从约0.05w/v％至约5w/v％的半乳甘露聚糖聚合物；顺式-二醇和约0.5w/v％至约10w/v％的亲水性共聚物，所述亲水性共聚物包含(a)各自具有硼酸的含芳基二羟硼基的重复单元，(b)至少一种含磷酰胆碱的乙烯基类单体的重复单元，以及(c)至少一种具有3至16个碳原子的丙烯酸类单体的丙烯酸类单体单元，所述眼用组合物基本上不含硼酸盐。本发明还涉及使用这些组合物以治疗包括干眼、青光眼、高眼压症、感染、过敏和炎症的各种眼科疾病的方法。
具体实施方式
6.除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与由本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。总体上，本文使用的命名法和实验室程序是本领
域众所周知的且常用的。将常规的方法用于这些程序，如在本领域和各种通用参考文献中提供的那些。当以单数提供术语时，诸位发明人也考虑了所述术语的复数。本文使用的命名法和以下描述的实验室程序是本领域中众所周知的且常用的那些。
7.如本文所使用的“约”意指被称为“约”的数字包括所叙述的数加上或减去那个所叙述的数字的1％-10％。
[0008]“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且意指所述描述包括其中所述事件或情况发生的情形以及其中其不发生的情形。
[0009]
术语“烯键式不饱和基团”在此在广义上使用并且旨在涵盖含有至少一个》c＝c《基团的任何基团。示例性烯键式不饱和基团包括但不限于，(甲基)丙烯酰基烯丙基、乙烯基(-ch＝ch2)、1-甲基乙烯基苯乙烯基、或诸如此类。
[0010]
术语“(甲基)丙烯酰胺”是指甲基丙烯酰胺和/或丙烯酰胺。
[0011]
术语“(甲基)丙烯酸酯”是指甲基丙烯酸酯和/或丙烯酸酯。
[0012]“丙烯酸类单体”是指具有一个唯一的(甲基)丙烯酰基的乙烯基类单体。
[0013]
如本技术使用的，术语“乙烯基交联剂”是指具有至少两个烯键式不饱和基团的化合物。“乙烯基交联剂”是指具有约700道尔顿或更小的分子量的乙烯基交联剂。
[0014]
如本技术中使用的，术语“聚合物”意指通过将一种或多种单体或大分子单体或预聚物聚合/交联形成的材料。
[0015]
如本技术中使用的，聚合物材料(包括单体材料或大分子单体材料)的术语“分子量”是指重均分子量，除非另外确切地指出或除非测试条件另外指明。
[0016]
术语“烷基”是指通过从直链或支链烷烃化合物中去除氢原子获得的单价基团。烷基(基团)与在有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
[0017]
术语“亚烷基二价基团”或“亚烷基二基”或“烷基二基”可互换地指通过从烷基中去除一个氢原子而获得的二价基团。亚烷基二价基团与有机化合物中的其他基团形成两个键。
[0018]
术语“烷基三基”是指通过从烷基中去除两个氢原子获得的三价基团。烷基三基与有机化合物中的其他基团形成三个键。
[0019]
术语“烷氧基(alkoxy或alkoxyl)”是指通过从直链或支链烷基醇的羟基中去除氢原子获得的单价基团。烷氧基(基团)与有机化合物中的一个其他基团形成一个键。
[0020]
在本技术中，关于烷基二基或烷基基团的术语“取代的”意指所述烷基二基或所述烷基基团包括至少一个取代基，所述至少一个取代基替代所述烷基二基或所述烷基基团的一个氢原子，并且选自由以下组成的组：羟基(-oh)、羧基(-cooh)、-nh2、巯基(-sh)、c
1-c4烷基、c
1-c4烷氧基、c
1-c4烷硫基(烷基硫化物)、c
1-c4酰基氨基、c
1-c4烷基氨基、二-c
1-c4烷基氨基、卤素原子(br或cl)、及其组合。
[0021]
在本技术中，“含芳基二羟硼基的乙烯基类单体”是指乙烯基类单体，其包含通过一个连接键连接至其唯一的烯键式不饱和基团的一个唯一的芳基二羟硼基。
[0022]
在本技术中，“芳基二羟硼基”是指取代的苯基，其具有一个硼酸基团(即-b(oh)2)和任选地一个或多个其他基团作为取代基，所述取代基中的每一个替代苯基的一个氢原
子。
[0023]
如本技术中使用的，术语“磷酰胆碱”是指单价两性离子基团其中t1是1至5的整数，并且r2、r2’
和r
2”彼此独立地是c
1-c8烷基或c
1-c8羟烷基。
[0024]“引发剂”是指能够引发自由基交联/聚合反应的化学品。
[0025]
总体上，本发明涉及一种眼用组合物，所述眼用组合物包含：从约0.05w/v％至约5w/v％的半乳甘露聚糖聚合物；顺式-二醇和约0.5w/v％至约10w/v％的亲水性共聚物，所述亲水性共聚物包含(a)各自具有硼酸的含芳基二羟硼基的重复单元，(b)至少一种含磷酰胆碱的乙烯基类单体的重复单元，以及(c)至少一种具有3至16个碳原子的丙烯酸类单体的丙烯酸类单体单元，所述组合物基本上不含硼酸盐。本发明还涉及使用这些组合物以治疗包括干眼、青光眼、高眼压症、感染、过敏和炎症的各种眼科疾病的方法。
[0026]
可商购的眼用组合物，例如systane系列产品，包括瓜尔胶和硼酸。天然的瓜尔胶半乳甘露聚糖是水溶性的多糖，即使当以低浓度溶解在水溶液中时其也导致高粘度。这种高粘度部分是由于其高分子量和在硼酸根离子的存在下发生的分子间缔合。天然的瓜尔胶可以用环氧丙烷处理以形成更疏水的、表面活性的羟丙基瓜尔胶(hp-瓜尔胶)。一旦暴露于眼泪和眼表的ph(大约7.5ph)，systane中的hp-瓜尔胶形成具有增加的粘度和生物粘附特性的“软”凝胶，所述特性设计为促进两种缓和剂的保留以保护眼表微环境。
[0027]
本发明通过提供亲水性共聚物来改进可商购的眼用组合物以改进润滑、水合和药物递送特性，所述亲水性共聚物包含(a)各自具有硼酸的含芳基二羟硼基的重复单元，(b)至少一种含磷酰胆碱的乙烯基类单体的重复单元，以及(c)至少一种具有3至16个碳原子的丙烯酸类单体的丙烯酸类单体单元。此外，所述眼用组合物基本上不含硼酸盐。
[0028]
含硼酸的聚合物具有与1,2-或1,3-二醇形成可逆的共价络合物的能力。在水性体系中，硼酸以未离解的中性三方晶系形式(1)与离解的阴离子四面体形式(2)之间的平衡存在(方案1)。在1,2-或1,3-二醇的存在下，通过中性硼酸与二醇的反应形成的环状硼酸酯通常被认为是水解不稳定的。在另一方面，阴离子的硼酸根阴离子(2)与二醇的反应产生稳定的硼酸酯(3)。因此，将反应性二醇添加到水介质中的硼酸(1)的净影响是平衡向阴离子形式(2和3)移动。因此，即使当以低浓度溶解在水溶液中时含有1,2-和/或1,3-二醇的瓜尔胶半乳甘露聚糖也可以形成高粘度，这是由于其高分子量和在硼酸的存在下(正如在硼酸根离子的存在下)发生的分子间缔合。因此，根据本发明，眼用组合物基本上不含硼酸盐。基本上不含硼酸盐是指小于0.1％w/v硼酸盐、优选小于0.05％w/v硼酸盐、更优选小于0.02％w/v硼酸盐。
[0029]
据信，含硼酸的聚合物对粘蛋白具有强亲和力，这是由于其与1,2-顺式-二醇络合的能力。此外，含硼酸的聚合物提供眼递送特性。例如，苯基硼酸(pba)是合成分子，其已广泛用于葡萄糖传感和胰岛素递送系统，这是由于其与1,2-顺式-二醇形成高亲和力的络合物的能力。硼酸与二醇之间的这种亲和力也已经用于其他粘膜粘附性药物递送系统，如干扰素的阴道递送、胰岛素的鼻腔递送和环孢霉素a(cyca)的眼递送。
[0030]
据信，含磷酰胆碱的聚合物增加细胞相容性并且增强润滑性，这是由于有机磷酸酯基团的生物膜状的结构。此外，含磷酰胆碱的聚合物抑制非特异性蛋白吸附，增加细胞相
容性，增强抗生物污染特性和生物相容性并且改进持水能力。
[0031]
另外据信，包含(a)各自具有硼酸的含芳基二羟硼基的重复单元，(b)至少一种含磷酰胆碱的乙烯基类单体的重复单元，以及(c)至少一种具有3至16个碳原子的丙烯酸类单体的丙烯酸类单体单元的亲水性共聚物是粘膜粘附性聚合物，其将粘到泪膜的固定化粘蛋白层以增强并保持湿润。
[0032][0033]
根据本发明，任何半乳甘露聚糖聚合物可以用于本发明。如本文所使用的，术语“半乳甘露聚糖”是指衍生自上述天然胶或类似的天然或合成胶的多糖，其含有甘露糖或半乳糖部分或两种基团作为主要结构组分。优选的半乳甘露聚糖聚合物由通过(1-6)连接键附接的(1-4)-β-d-吡喃甘露糖基单元与α-d-吡喃半乳糖基单元的直链构成。对于优选的半乳甘露聚糖聚合物，d-半乳糖与d-甘露糖的比率变化，但总体上将是从约1:2至1:4。具有约1:2的d-半乳糖:d-甘露糖比率的半乳甘露聚糖聚合物是最优选的。此外，多糖的其他化学改性的变体也包括在“半乳甘露聚糖聚合物”定义中，只要它们仍具有1,3-二醇部分。例如，可以对半乳甘露聚糖聚合物进行羟乙基、羟丙基以及羧甲基羟丙基取代。当希望软凝胶时，半乳甘露聚糖聚合物的非离子变体，例如含有烷氧基和烷基(c
1-c6)基团的那些，是特别优选的(例如，羟丙基取代)。非顺式羟基位置的取代是最优选的。本发明的半乳甘露聚糖聚合物的非离子取代的实例是羟丙基瓜尔胶，其摩尔取代度为约0.4。也可以对半乳甘露聚糖聚合物进行阴离子取代。当希望强响应的凝胶时，阴离子取代是特别优选的。
[0034]
半乳甘露聚糖聚合物可以从许多来源获得。此类来源包括瓜尔胶、刺槐豆胶和他拉胶，如以下进一步描述的。此外，半乳甘露聚糖也可以通过经典的合成途径获得，或者可以通过天然存在的半乳甘露聚糖的化学修饰获得。
[0035]
瓜尔胶是瓜尔豆(cyamopisis tetragonolobus(l.)taub)的研磨胚乳。水溶性级分(85％)被称为“瓜拉纳(guaran)”(分子量为220,000)，其由通过(1-6)连接键附接的(1-4)-β-d-吡喃甘露糖基单元与α-d-吡喃半乳糖基单元的直链组成。瓜拉纳中的d-半乳糖与d-甘露糖的比率是约1:2。数个世纪以来已经在亚洲栽培了树胶并且由于其增稠特性主要用于食品和个人护理产品。它具有淀粉增稠能力的五至八倍。其衍生物，如含有羟丙基或羟丙基三甲基氯化铵取代的那些，十多年来已经可商购。瓜尔胶可以例如从rhone-polulenc公司(克兰伯里，新泽西州)、hercules有限公司(威明顿市，特拉华州)和tic胶有限公司(tic gum,inc.)(贝尔坎普，马里兰州)获得。
[0036]
刺槐豆胶或角豆胶是角豆树(长角豆(ceratonia siliqua))的种子的精制胚乳。对于这种类型的胶，半乳糖与甘露糖的比率是约1:4。角豆树的栽培是古老的并且是本领域众所周知的。这种类型的胶是可商购的并且可以从tic胶有限公司(贝尔坎普，马里兰州)和rhone-polulenc公司(克兰伯里，新泽西州)获得的。
[0037]
他拉胶衍生自他拉树的精制种子胶。半乳糖与甘露糖的比率是约1:3。在美国不商业上生产他拉胶，但所述胶可以从除了美国之外的各种来源获得。
[0038]
为了限制交联程度以提供更柔软的凝胶特征，可以使用化学改性的半乳甘露聚糖，如羟丙基瓜尔胶。具有各种取代度的改性的半乳甘露聚糖是从rhone-polulenc公司(克兰伯里，新泽西州)可商购的。具有低摩尔取代(例如小于0.6)的羟丙基瓜尔胶是特别优选的。
[0039]
根据本发明，半乳甘露聚糖聚合物典型地以从约0.05至约5w/v％、优选从约0.5至约2.0w/v％、更优选从约0.2至约1.5w/v％、并且最优选从约0.25至约1.0w/v％的浓度存在于本发明的眼用组合物中。本发明的优选的半乳甘露聚糖聚合物是瓜尔胶和羟丙基瓜尔胶。
[0040]
根据本发明，亲水性共聚物包含(a)按摩尔计从约1％至约20％(优选按摩尔计从约1％至约20％、更优选按摩尔计从约2％至约15％)的各自具有硼酸的含芳基二羟硼基的重复单元，(b)按摩尔计从约60％至约98％(优选按摩尔计从约60％至约97％、更优选按摩尔计从约70％至约95％)的至少一种含磷酰胆碱的乙烯基类单体的重复单元，以及(c)从按摩尔计约1％至按摩尔计约20％(优选按摩尔计从约2％至约20％、更优选按摩尔计从约3％至约15％)的至少一种丙烯酸类单体的丙烯酸类单体单元，所述丙烯酸类单体具有3至16个(优选3至14个、更优选3至12个、甚至更优选3至10个)碳原子，前提是组分(a)、(b)和(c)以及以上未列出的其他组分的摩尔百分比之和是100％。
[0041]
根据本发明，亲水性共聚物的每种类型的重复单元(即单体单元)的摩尔百分比可以基于在用于形成所述亲水性共聚物的可聚合组合物中的乙烯基类单体的摩尔百分比确定，这种类型的重复单元衍生自所述乙烯基类单体。
[0042]
根据本发明，每种类型的含芳基二羟硼基的重复单元可以直接衍生自含芳基二羟硼基的乙烯基类单体、优选衍生自具有式(i)的含芳基二羟硼基的乙烯基类单体
[0043][0044]
其中：r1是h、no2、f、cl或cf3；q是；q是ch
2-ch＝ch2或-ch＝ch2的单价基团；l是直接键，c
1-c4亚烷基二价基团，亚烷基二价基团，的二价基团，其中y1是ch(oh)或c
1-c4亚烷基二价基团，y2是c
1-c4亚烷基二价基团，并且ro是h或c
1-c4烷基。
[0045]
具有式(i)的含芳基二羟硼基的乙烯基类单体的实例包括但不限于3-乙烯基苯基硼酸、4-乙烯基硼酸、3-(甲基)丙烯酰胺基苯基硼酸、4-(甲基)丙烯酰胺基苯基硼酸、含氨基的苯基硼酸衍生物与(甲基)丙烯酸卤化物的反应产物、含氨基的苯基硼酸衍生物与含羧基的乙烯基类单体在碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)、n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、或其混合物)和n-羟基琥珀酰亚胺的存在下的反应产物、含羧基的苯基硼酸衍生物与含氨
基的乙烯基类单体在碳二亚胺(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(edc)、n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(dcc)、1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺、或其混合物)和n-羟基琥珀酰亚胺的存在下的反应产物、及其组合。
[0046]
含磷酰胆碱的乙烯基类单体的实例包括但不限于(甲基)丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(亦称，mpc)、或2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、(甲基)丙烯酰氧基丙基磷酰胆碱(亦称，3-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯)、4-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-[(甲基)丙烯酰氨基]乙基-2'-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、3-[(甲基)丙烯酰氨基]丙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、4-[(甲基)丙烯酰氨基]丁基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、5-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、6-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三乙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丙基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)乙基-2'-(三丁基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丙基-2'-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)丁基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)戊基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-((甲基)丙烯酰氧基)己基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(乙烯基氧基羰基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基)乙基-2'-(三甲基铵基)-乙基磷酸酯、2-(乙烯基羰基氨基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(烯丙氧基羰基氨基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、2-(丁烯基氧基)乙基-2'-(三甲基铵基)乙基磷酸酯、及其组合。
[0047]
具有3至16个碳原子的丙烯酸类单体的实例包括但不限于c1-c12烷基(甲基)丙烯酸酯、羟基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酸酯、羧基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酸酯、nh2-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酸酯、甲基氨基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酸酯、二甲基氨基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酸酯、乙基氨基-取代的c2-c10烷基(甲基)丙烯酸酯、二乙基氨基-取代的c2-c8烷基(甲基)丙烯酸酯、c2-c12烷基(甲基)丙烯酰胺、羟基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酰胺、羧基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酰胺、nh2-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酰胺、甲基氨基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酰胺、二甲基氨基-取代的c2-c12烷基(甲基)丙烯酰胺、乙基氨基-取代的c2-c10烷基(甲基)丙烯酰胺、二乙基氨基-取代的c2-c8烷基(甲基)丙烯酰胺、乙二醇(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)(甲基)丙烯酸酯、乙二醇甲基醚(甲基)丙烯酸酯、二(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、三(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、四(乙二醇)甲基醚(甲基)丙烯酸酯、及其组合。
[0048]
根据本发明，眼用组合物基本上不含硼酸盐。基本上不含硼酸盐是指小于0.1％w/v硼酸盐、优选小于0.05％w/v硼酸盐、更优选小于0.02％w/v硼酸盐。可以用于本发明的组合物的硼酸盐化合物是硼酸和其他药学上可接受的盐，如硼酸钠(硼砂)、硼酸钾、硼酸钙、硼酸镁、硼酸锰和其他此类硼酸盐。如本文所使用的，术语“硼酸盐”是指硼酸盐的所有药学上合适的形式。硼酸盐是眼用配制品中常见的赋形剂，这是由于在生理ph下良好的缓冲能力以及众所周知的安全性和与多种药物和防腐剂的相容性。硼酸盐还具有固有的抑制细菌和抑制真菌的特性，并且因此有助于组合物的保存。
[0049]
应该理解，半乳甘露聚糖聚合物和亲水性共聚物的具体量将根据所希望的特定胶凝特性而变化。通常，可以操纵亲水性共聚物或半乳甘露聚糖聚合物的浓度以便在凝胶活化之后(即在施用之后)达到适当的眼用组合物的粘度。如果希望强烈胶凝组合物，则可以增加亲水性共聚物或半乳甘露聚糖聚合物的浓度。如果希望较弱的胶凝组合物，如部分胶凝组合物，则可以降低亲水性共聚物或半乳甘露聚糖聚合物的浓度。其他因素可能影响本发明的组合物的胶凝特征，如组合物中的附加成分(如盐、防腐剂、螯合剂等)的性质和浓度。总体上，本发明的优选的非胶凝的组合物，即，还没有被眼睛凝胶活化的组合物，将具有从约5至1000cps的粘度。总体上，本发明的优选的胶凝的组合物，即，被眼睛凝胶活化的组合物，将具有从约50至50,000cps的粘度。
[0050]
亲水性共聚物中的硼酸和半乳甘露聚糖的交联尤其受如ph的因素影响，并且此交联和所述亲水性共聚物的分子量进而影响溶液的粘度。
[0051]
在优选的实施例中，本发明的眼用组合物可以在从约6.5至约8.5、优选从约7.0至约8.0下配制并且仅需要小的ph改变以活化胶凝(即约0.5至1.0ph单元)。局部用配制品(特别是局部眼用配制品，如以上所述)是优选的，所述局部用配制品具有匹配所述配制品将被施加或分配至其上的组织的生理ph。
[0052]
在另一个优选的实施例中，本发明的眼用组合物包含至少一种顺式-二醇化合物，其浓度抑制所述半乳甘露聚糖聚合物和亲水性共聚物交联。一旦滴注在眼睛中，顺式-二醇化合物被天然泪膜稀释使得半乳甘露聚糖聚合物和亲水性共聚物的交联逐渐增加并且粘度和弹性相应地逐渐增加。此粘度、交联和弹性逐渐增加使得在接触时有效扩散并且较少模糊，也提供持久的润滑和角膜表面保护。顺式-二醇化合物是包含附接至相邻碳原子的羟基的任何化合物。示例性顺式-二醇化合物包括但不限于亲水性碳水化合物(例如山梨糖醇、甘露糖醇)、丙二醇、甘油、及其组合。本发明的优选的顺式-二醇化合物包括丙二醇、山梨糖醇、甘露糖醇及其组合。顺式-二醇化合物以约0.5至5.0w/v％、优选约0.5至2.0w/v％的浓度存在于本发明的组合物中。
[0053]
本发明的眼用组合物任选地包含药学上可接受的二价阳离子的盐，如氯化镁。二价阳离子如钙通常与半乳甘露聚糖和硼酸盐相互作用以加强交联行为。当存在于含有半乳甘露聚糖和硼酸盐的配制品中时，二价阳离子可以增加此类配制品的整体粘度。二价阳离子包括但不限于镁、氯化物和锌阳离子。通常，二价阳离子的浓度应该是0至0.25w/v％。
[0054]
本发明的眼用组合物可以任选地包含一种或多种附加的赋形剂和/或一种或多种附加的活性成分。药物配制品中通常使用的赋形剂包括但不限于缓和剂、张度调节剂、防腐剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其他赋形剂包括增溶剂、稳定剂、舒适增强剂(comfort-enhancingagent)、聚合物、软化剂、ph调节剂和/或润滑剂。各种赋形剂中的任何缓冲剂可以用于本发明的配制品中，包括水、水与水可混溶的溶剂(如c1-c7-烷醇)的混合物、包含从0.5％至5％无毒水溶性聚合物的植物油或矿物油、天然产物(如海藻酸盐、果胶、黄芪胶、刺梧桐胶、黄原胶、卡拉胶、琼脂和阿拉伯树胶)、淀粉衍生物(如淀粉乙酸酯和羟丙基淀粉)以及还有其他合成产物(如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯甲基醚、聚环氧乙烷，优选交联的聚丙烯酸和那些产物的混合物)。
[0055]
在本发明的实施例中使用的缓和剂包括但不限于甘油、聚乙烯吡咯烷酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇、聚环氧乙烷-聚环氧丁烷嵌段共聚物、聚环氧乙烷-聚环氧丙烷嵌段共聚
物、丙二醇、聚丙烯酸、及其组合。特别优选的缓和剂是丙二醇和聚乙二醇400。
[0056]
合适的张度调节剂包括但不限于甘露糖醇、氯化钠、甘油等。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、乙酸盐等，以及氨基醇，如2-氨基-2-甲基-1-丙醇(amp)。合适的表面活性剂包括但不限于离子和非离子表面活性剂，尽管非离子表面活性剂是优选的，rlm 100、poe 20鲸蜡基硬脂基醚，如cs20，和泊洛沙姆，如f68，以及嵌段共聚物，如在美国专利申请公开号2008/0138310中所阐述的聚(氧乙烯)-聚(氧丁烯)化合物。
[0057]
本文阐述的组合物可包含一种或多种防腐剂。此类防腐剂的实例包括对羟基苯甲酸酯、过硼酸钠、亚氯酸钠、醇(如氯丁醇、苯甲醇或苯乙醇)、胍衍生物(如聚六亚甲基双胍)、过硼酸钠、聚季铵盐-1(亦称，或)或山梨酸。描述了低分子量氨基醇在眼用组合物中的用途。本文阐述的组合物可以包含低分子量氨基醇(60至200克/摩尔的分子量)以增强抗微生物防腐剂的功效。氨基醇是2-氨基-2-甲基-1-丙醇(amp)、2-二甲基氨基-甲基-1-丙醇(dmamp)、2-氨基-2-乙基-1,3-丙二醇(aepd)、2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇(ampd)、2-氨基-1-丁醇(ab)、或其组合。在某些实施例中，组合物可以是自防腐的使得不需要防腐剂。
[0058]
本发明的组合物在眼科适用于施用到受试者眼睛。术语“水性”典型地表示水性配制品，其中赋形剂是按重量计》50％、更优选》75％并且特别地》90％的水。可以由单剂量安瓿递送这些滴剂，所述安瓿可以优选是无菌的并且因此使得配制品的抑制细菌的组分是不必要的。可替代地，可以由多剂量瓶递送所述滴剂，所述瓶可以优选地包括当配制品被递送时从其中提取任何防腐剂的装置，此类装置是本领域已知的。
[0059]
本发明的组合物优选地是等渗的或略微低渗的以便防止由蒸发和/或疾病引起的任何泪液高渗性。这可能需要张度剂以使配制品的渗透压达到210-320毫渗摩尔/千克(mosm/kg)或接近其的水平。本发明的组合物总体上具有在220-320mosm/kg范围内的渗透压，并且优选具有在235-300mosm/kg范围内的渗透压。所述眼用组合物将通常被配制成无菌的水溶液。
[0060]
在另一个优选的实施例中，本发明的眼用组合物是水溶液。
[0061]
在另一个优选的实施例中，本发明的眼用组合物是乳剂，其包含本发明的含磷脂的亲水性共聚物和作为显著不同且分开的小液滴分散在整个连续水或水相中的至少一种眼用油。应当理解，如本文所使用的，相不同且分开意指在任何给定时间点，液滴是不同的且分开的。然而，乳剂的液滴可以随时间推移合并和分开以维持平均液滴尺寸或直径。本发明的乳剂的液滴典型地具有不大于约1500纳米(nm)、更典型地不大于约1000nm并且还更典型地不大于约600nm的平均(average或mean)直径。这些液滴还典型地具有典型地至少2nm、更典型地至少10nm并且还更典型地至少100nm的平均直径。
[0062]
颗粒或液滴尺寸分析仪可用于测定乳剂油滴尺寸。例如，microtrac s3500粒度分析仪(软件版本10.3.1)是可用于测量乳剂油滴尺寸的三激光粒度分析仪。所述特定分析仪测量从流动流中的颗粒(例如，液滴)衍射(散射)的激光。通过两个光学检测器测量散射光的强度和方向。通过软件对衍射图案进行数学分析产生液滴尺寸的体积分布。使用对应于按体积计90％的累积尺寸过小分布的液滴直径。
[0063]
据信，包含在亲水性共聚物中的磷脂可以加强和/或稳定泪膜脂质层。通过具有稳定化的脂质层，可以减少水蒸发并且可以减轻眼睛干燥的症状。还据信，磷脂可以有助于维
持乳剂的稳定性并且用于减小眼用油的液滴尺寸。
[0064]
眼用油的实例包括但不限于许多矿物油、植物油、合成物质和/或动物和植物脂肪中的任一种或油的任何组合。油可溶于各种有机溶剂，如醚，但不溶于水。如果需要的话，油相可以包括甘油单酯、甘油二酯、甘油三酯、糖脂、甘油糖脂、鞘脂、鞘-糖脂、脂肪醇、具有c
12-c
28
链长度的烃、蜡酯、脂肪酸、矿物油和硅油。矿物油是特别优选的。也可以使用硅油。油相可附加地包括含蜡烃，例如石蜡，氢化蓖麻油，synchrowax hrc、棕榈蜡(carnauba)、蜂蜡、改性蜂蜡、微晶蜡和聚乙烯蜡。油典型地为乳剂的至少0.01w/v％、更典型地至少0.1w/v％并且甚至更典型地0.8w/v％。油还典型地是乳剂的不大于约20w/v％、更典型地不大于约5w/v％并且甚至更典型地不大于约3w/v％或甚至1.5w/v％。
[0065]
所述乳剂还将典型地包括亲水性表面活性剂(高hlb)和疏水性(低hlb)表面活性剂。最希望将本发明的乳剂用于干眼症治疗。然而，非限制性地，还预期所述乳剂可用于药物递送、维生素递送、植物性药物递送、隐形眼镜润湿和隐形眼镜润滑。
[0066]
本发明的乳剂还典型地结合两种或更多种表面活性剂，这些表面活性剂充当乳化剂，有助于乳剂的乳化。典型地，这些表面活性剂是非离子的。乳剂中乳化表面活性剂的浓度经常在从0.1至10％w/v，并且在许多情况下从0.5至5％w/v的范围内选择。优选选择至少一种亲水性并且具有至少8并且经常至少10(例如，10至18)的hlb值的乳化剂/表面活性剂。进一步优选选择至少一种疏水性并且具有低于8并且特别是从1至6的hlb值的乳化剂/表面活性剂。通过以适当比率一起采用这两种表面活性剂/乳化剂，可以容易地获得促进乳剂形成的加权平均hlb值。对于大多数根据本发明的乳剂，平均hlb值在约6至12，并且对于许多从7至11的范围内选择。例如，示例性表面活性剂和矿物油的hlb值如下：疏水性表面活性剂(2.1)、亲水性表面活性剂(16.9)和矿物油(10.5)。
[0067]
亲水性表面活性剂典型地以至少约0.01w/v％、更典型地至少约0.08w/v％并且甚至更典型地至少约0.14w/v％的量存在于乳剂中。亲水性表面活性剂典型地以不大于约1.5w/v％、更典型地不大于约0.8w/v％并且甚至更典型地不大于约0.44w/v％的量存在于乳剂中。
[0068]
亲水性表面活性剂可以是脂肪酸、酯、醚、酸或其任何组合。亲水性表面活性剂可以是离子的或非离子的，但优选是非离子的。许多合适的表面活性剂/乳化剂是非离子酯或醚乳化剂，其包含聚氧化烯部分，尤其是聚氧乙烯部分，经常含有从约2至80，并且尤其是5至60个氧乙烯单元，和/或含有多羟基化合物如甘油或山梨糖醇或其他糖醇作为亲水性部分。所述亲水性部分可含有聚氧丙烯。乳化剂附加地含有疏水烷基、烯基或芳烷基部分，通常含有从约8至50个碳并且特别是从10至30个碳。亲水性表面活性剂/乳化剂的实例包括鲸蜡硬脂醇聚醚-10至-25、鲸蜡醇聚醚-10-25、硬脂醇聚醚-10-25和peg-15-25硬脂酸酯或二硬脂酸酯。其他合适的实例包括c
10-c
20
脂肪酸单、二或三-甘油酯。另外的实例包括聚环氧乙烷(8至12个eo)的c
18-c
22
脂肪醇醚。一种特别优选的亲水性表面活性剂是聚氧乙烯-40-硬脂酸酯，其以商品名myrj-52出售，其从日光化学公司(nikko chemicals)可商购。
[0069]
疏水性表面活性剂典型地以至少约0.01w/v％、更典型地至少约0.11w/v％并且甚至更典型地至少约0.16w/v％的量存在于乳剂中。疏水性表面活性剂典型地以不大于约10.0w/v％、更典型地不大于约2.0w/v％并且甚至更典型地不大于约0.62w/v％的量存在于乳剂中。
[0070]
疏水性表面活性剂可以是脂肪酸、酯、醚、酸或其任何组合。疏水性表面活性剂可以是离子的或非离子的，但优选是非离子的。所述疏水性表面活性剂将典型地包括疏水性部分。所述疏水性部分可以是直链或支链的并且经常是饱和的，尽管它可以是不饱和的，并且是任选地氟化的。所述疏水性部分可包含链长度的混合物，例如衍生自牛油、猪油、棕榈油、葵花籽油或大豆油的那些。此类非离子表面活性剂也可以衍生自多羟基化合物，例如甘油或山梨糖醇或其他糖醇。疏水性表面活性剂的实例包括但不限于脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、其组合等。一种特别优选的疏水性表面活性剂是以商品名span-65出售的脱水山梨糖醇三硬脂酸酯，其从禾大全球公司(croda worldwide)可商购。
[0071]
本发明的乳剂可以使用本领域技术人员已知的各种组合和混合方案和技术形成。然而，根据一个优选的实施例，根据具体方案将成分混合并组合。在此种方案中，形成多种混合物并将这些混合物组合以形成乳剂。通过在升高的温度下混合油和表面活性剂来形成第一混合物以形成油相混合物。在升高的温度下将阴离子磷脂混合到纯净水中来形成第二混合物以形成水相混合物。此后，将所述油相混合物和所述水相混合物在升高的温度下混合并且随后使用均化器均化以形成初始乳剂。通过将半乳甘露聚糖聚合物与水混合并根据需要调节ph来形成第三混合物以形成半乳甘露聚糖聚合物浆料。然后将所述半乳甘露聚糖聚合物浆料与初始乳剂混合并形成聚合物增强乳剂。通过混合以下项的任何组合来形成第四混合物以形成盐溶液：硼酸盐、多元醇、防腐剂和任何其他成分。然后将所述盐溶液和所述增强乳剂混合，然后加入足量(q.s.)的水并进行ph调节。
[0072]
本发明的组合物还可以用于施用药物活性化合物和其药学上可接受的盐。此类化合物包括但不限于麻醉药、青光眼治疗剂、止痛剂、抗高血压剂、神经保护剂、粘膜促分泌剂、血管抑制(angiostatic)剂、抗血管生成剂、生长因子、免疫抑制剂、麻醉药、抗感染剂、抗病毒剂、抗炎剂、抗血管生成剂、抗近视剂、抗过敏剂、多巴胺能拮抗剂、蛋白质和抗微生物剂。
[0073]
青光眼治疗剂(或抗青光眼剂)的实例包括但不限于倍他洛尔、噻吗洛尔、毛果芸香碱、左倍他洛尔、阿拉可乐定、溴莫尼定、碳酸酐酶抑制剂(例如，布林佐胺和多佐胺)和前列腺素(例如，曲伏前列素、比马前列素和拉坦前列素)。
[0074]
抗感染剂的实例包括但不限于环丙沙星和妥布霉素。
[0075]
抗炎剂包括非甾族和甾族抗炎剂，如去炎舒松(triamcinolone actinide)、萘普生、舒洛芬、双氯芬酸、酮咯酸、奈帕芬胺、利美索龙、四氢可的索和地塞米松。
[0076]
抗高血压剂的实例包括但不限于对氨基可乐定(阿拉可乐定)。
[0077]
生长因子的实例包括但不限于表皮生长因子(egf)和血管内皮生长因子(vegf)。
[0078]
抗过敏剂的实例包括但不限于奥洛他定、依匹斯汀、酮替芬、依美斯汀、色甘酸。
[0079]
抗病毒剂的实例包括但不限于更昔洛韦和缬更昔洛韦。
[0080]
抗近视剂的实例包括但不限于阿托品、哌仑西平、及其衍生物。
[0081]
抗血管生成剂包括乙酸阿奈可他和受体酪氨酸激酶抑制剂(rtki)。
[0082]
通常可以基于化学结构将局部麻醉药分成两类：“酰胺”和“酯”。参见ophthalmic drug facts[眼科药物实情]'99,facts and comparisons[实情与比较],圣路易斯,密苏里州(1999),第3章。合适的麻醉药的实例包括丙美卡因、利多卡因、可卡因、奥布卡因、丁氧普鲁卡因、布他卡因、甲哌卡因、依替卡因、狄步卡因、布比卡因、左布比卡因、丁卡因和普鲁卡因。最优选的是左布比卡因、丙美卡因和丁卡因。
[0083]
本发明的眼用组合物可以特别用于递送缓解干眼病的症状的治疗剂、冷却剂、抗氧化剂(ω-3和ω-6脂肪酸)、营养药(例如维生素a、维生素d、维生素e、生育酚、维生素k、β-胡萝卜素)、和用于眼科用途的其他生物活性物。通常，当使用时，治疗剂的量可以根据所用的一种或多种试剂而变化很大。如此，治疗剂的浓度可以是至少约0.005w/v％、更典型地至少约0.01w/v％并且甚至更典型地至少约0.1w/v％，但典型地不大于约10w/v％、更典型地不大于约4.0w/v％、还更典型地不大于约2.0w/v％。
[0084]
任选地，可以在没有药物活性化合物的情况下配制本发明的组合物。此类组合物可以用于润滑眼睛或提供人工泪液以治疗例如干眼症。通常，人工泪液将含有张度剂、聚合物和防腐剂，如以上描述的。包含在人工泪液中的半乳甘露聚糖和亲水性共聚物的量将如以上描述的变化，但将总体上分别为从0.1至1.0％(w/v)以及0.1至4.0％(w/v)的量。
[0085]
本发明的组合物可以包含附加的或可替代的聚合物成分和/或粘度剂。实例包括但不限于羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧乙烯基聚合物、黄原胶、透明质酸、其任何组合等。
[0086]
根据本发明，本发明的组合物是每天施用一次。然而，所述组合物也可被配制成以任何施用频率施用，施用频率包括一周一次、每5天一次、每3天一次、每2天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次、一天八次、每小时一次或更大的频率。还取决于治疗方案来将此种给药频率维持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可从一次性给药至延续数月或数年的方案变化。本领域普通技术人员将熟悉确定用于特定适应症的治疗方案。
[0087]
尽管已经使用特定的术语、设备和方法描述了本发明的多个不同实施例，但此类描述仅用于说明目的。所使用的词语是描述性而不是限制性的词语。应当理解，可以由本领域技术人员在不背离在以下权利要求书中阐述的本发明的精神或范围的情况下作出改变和变化。此外，应理解，各个实施例的多个方面可以整体地或部分地互换或者可以按照任何方式组合和/或一起使用，如下文所说明的：
[0088]
上述披露内容将使本领域普通技术人员能够实践本发明。可以对本文描述的各个实施例作出各种修改、变化和组合。为了使读者能够更好地理解其具体实施例及优点，建议参考以下实例。所旨在的是本说明书和实例被认为是示例性的。
[0089]
化学品
[0090]
以下缩写用于以下实例中：nvp表示n-乙烯基吡咯烷酮；vpba表示4-乙烯基苯基硼酸；pva表示聚乙烯醇；mpc表示2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱；peg
300
ma表示具有300道尔顿的数均分子量(mn)的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯；peg
950
ma表示具有950道尔顿的数均分子量(mn)的聚乙二醇单甲基丙烯酸酯；dma表示n,n-二甲基丙烯酰胺；bma表示甲基丙烯酸正丁酯；dgmema表示二(乙二醇)甲基丙烯酸酯；aaph(vazo-56)表示2,2'-偶氮双-(2-脒基丙烷二盐酸盐；di水表示去离子水；βme表示β-巯基乙醇；hpmc表示羟丙基甲基纤维素；peg400
表示具有400道尔顿的数均分子量的聚乙二醇，amp表示2-氨基-2-甲基丙醇。
[0091]
实例1
[0092]
三元共聚物-聚(peg
200
ma-共-mpc-共-vpba)三元共聚物的合成
[0093]
将约1.011g的vpba溶解在25.0g proh中以获得vpba溶液，将其通过配备有5μm尼龙过滤器的注射器引入到配备有n2入口、顶置式搅拌器、热电偶、冷凝器和起泡器的500ml反应器中。将约12.278g的peg
200
ma溶解在20.0g di水中，倒入反应器中并且用附加的15.0g di水冲洗。将约6.714g的mpc溶解在20.0g di水中，倒入反应器中并且用附加的15.0g di水冲洗。将约00693g的aaph溶解在5.0g去离子水中、倒入反应器中并且用附加的2
×
5.0g去离子水冲洗，然后用5.0g去离子水和65.0g正丙醇冲洗。用微量移液管添加约3.65ml的巯基乙醇(βme)溶液(在100ml的di水中的0.274gβme)。
[0094]
在20℃下在以150rpm搅拌的同时将反应溶液用氮气(200ml/min)吹扫30分钟。将氮气流量降低成覆盖层并且根据以下时间表加热共聚溶液：耗费两小时以达到61℃；维持在61℃下持续约8小时；并且耗费2小时以冷却至20℃。
[0095]
根据以上描述的程序制备各种共聚物(二元或三元)，除了如表1中所示乙烯基类单体的不同量和类型之外。
[0096]
表1
[0097][0098]
*通过滴定确定共聚物中的硼酸(ba)基团的浓度(毫当量)
[0099]
实例2
[0100]
三元共聚物的合成
[0101]
聚(mpc
0.4-共-nvp
0.5-共-vpba
0.1
)
[0102]
在20ml小瓶中，添加1.18g(4mmol)的mpc、0.556g(5mmol)的nvp和0.148g(1mmol)的vpba并且添加10ml乙醇、1.64mg(0.01mmol)的vazo64。将氮气轻轻鼓泡至溶液中持续5min以消除氧并且然后密封小瓶。在60℃下进行聚合持续6小时。在冷却小瓶之后，将内容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按体积计8/2)的混合物中，以消除任何剩余的单体并且沉淀聚合物。将沉淀物使用玻璃过滤器过滤出并且在真空下干燥。
[0103]
聚(mpc
0.6-共-bma
0.3-共-vpba
0.1
)
[0104]
在20ml小瓶中，添加1.77g(6mmol)的mpc、0.426g(3mmol)的bma和0.148g(1mmol)
的vpba并且添加10ml乙醇、1.64mg(0.01mmol)的vazo64。将氮气轻轻鼓泡至溶液中持续5min以消除氧并且然后密封小瓶。在60℃下进行聚合持续6小时。在冷却小瓶之后，将内容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按体积计8/2)的混合物中，以消除任何剩余的单体并且沉淀聚合物。将沉淀物使用玻璃过滤器过滤出并且在真空下干燥。确定获得的共聚物具有150kda的重均分子量(mw)。
[0105]
聚(mpc
0.8-共-bma
0.1-共-vpba
0.1
)
[0106]
在20ml小瓶中，添加2.36g(8mmol)的mpc、0.142g(1mmol)的bma和0.148g(1mmol)的vpba并且添加10ml乙醇、1.64mg(0.01mmol)的vazo64。将氮气轻轻鼓泡至溶液中持续5min以消除氧并且然后密封小瓶。在60℃下进行聚合持续6小时。在冷却小瓶之后，将内容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按体积计8/2)的混合物中，以消除任何剩余的单体并且沉淀聚合物。将沉淀物使用玻璃过滤器过滤出并且在真空下干燥。确定获得的共聚物具有160kda的重均分子量(mw)。
[0107]
聚(mpc
0.8-共-bma
0.1-共-vpba
0.1
)
[0108]
在40ml小瓶中，添加4.72g(16mmol)的mpc、0.285g(2mmol)的bma和0.296g(2mmol)的vpba并且添加20ml乙醇、3.2mg(0.02mmol)的vazo64。将氮气轻轻鼓泡至溶液中持续5min以消除氧并且然后密封小瓶。在60℃下进行聚合持续6小时。在冷却小瓶之后，将内容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按体积计8/2)的混合物中，以消除任何剩余的单体并且沉淀聚合物。将沉淀物使用玻璃过滤器过滤出并且在真空下干燥。确定获得的共聚物具有286kda的重均分子量(mw)。
[0109]
聚(mpc
0.8-共-bma
0.1-共-vpba
0.1
)
[0110]
在40ml小瓶中，添加4.72g(16mmol)的mpc、0.285g(2mmol)的bma和0.296g(2mmol)的vpba并且添加20ml乙醇、1.3mg(0.01mmol)的vazo64。将氮气轻轻鼓泡至溶液中持续5min以消除氧并且然后密封小瓶。在60℃下进行聚合持续6小时。在冷却小瓶之后，将内容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按体积计8/2)的混合物中，以消除任何剩余的单体并且沉淀聚合物。将沉淀物使用玻璃过滤器过滤出并且在真空下干燥。确定获得的共聚物具有386kda的重均分子量(mw)。
[0111]
聚(mpc
0.8-共-bma
0.1-共-vpba
0.1
)
[0112]
在40ml小瓶中，添加4.72g(16mmol)的mpc、0.285g(2mmol)的bma和0.296g(2mmol)的vpba并且添加10ml乙醇、3.2mg(0.02mmol)的vazo64。将氮气轻轻鼓泡至溶液中持续5min以消除氧并且然后密封小瓶。在60℃下进行聚合持续6小时。在冷却小瓶之后，将内容物倒入大量的二乙醚和氯仿(按体积计8/2)的混合物中，以消除任何剩余的单体并且沉淀聚合物。将沉淀物使用玻璃过滤器过滤出并且在真空下干燥。确定获得的共聚物具有688kda的重均分子量(mw)。
[0113]
实例3
[0114]
三元共聚物的合成
[0115]
将2-甲基丙烯酰氧基乙基磷酰胆碱(mpc)(mw＝295.27)、4-乙烯基苯基硼酸(vpba，mw＝147.97)、以及任选地第三单体(甲基丙烯酸正丁酯(bma，mw＝142.20)或二(乙二醇)甲基醚甲基丙烯酸酯(dgmema，mw＝188.22)、乙醇和di水添加到1l夹套反应器中，其量在表8中示出。以250ml/min的氮气流速将溶液脱气30分钟。将vazo-56溶解在20至30g的
di水中。在附加的漏斗中以约50ml/min的氮气流速将引发剂溶液脱气30分钟。将溶液在反应器中加热至49℃。添加引发剂溶液并且维持溶液温度持续16小时。
[0116]
纯化：
[0117]
将反应之后的溶液用di水稀释至约10％固体。将来自合成步骤的溶液通过过程-多孔过滤器(course-fritted filter)过滤。将溶液过滤至7.5％-5.0％固体以通过使用具有30kda分子量截留的聚醚砜膜超滤进行纯化。使用8至10床体积的水以除去残余单体和溶剂。
[0118]
聚合物表征：
[0119]
共聚物的硼酸含量是通过在甘露糖醇存在下进行酸碱滴定来确定。结果报告在表2中。
[0120]
共聚物的重均分子量是使用具有ri检测器和peg标准物的gpc来确定的。结果报告在表2中。
[0121]
表2
[0122][0123]
实例4
[0124]
眼用组合物
[0125]
根据以下(表3)列出的组成(％w/w)制备对照1、对照2和expt.2的溶液。在玻璃瓶中称量以％w/w计的提议量的成分。将溶液在室温下搅拌直到完全溶解。通过5μm过滤器进行过滤。将溶液在121℃下高压灭菌45min。通过标准ph计测量每种溶液的ph值。
[0126]
表3
[0127][0128]
expt.2中的亲水性共聚物是7.5％摩尔vpba、67.5％摩尔peg300ma和25％摩尔mpc的共聚物
[0129]
粘度对比剪切速率：
[0130]
为了研究高剪切速率(4000s-1)下的溶液粘度，用0.1n hcl(水性)将c1和e2的溶液的ph调节至ph 7.9。在rheosense microvisc便携式粘度计上进行溶液的粘度。操作模式设置为高级模式，其中剪切速率分别为100s-1
、1000s-1
和4000s-1
。测量温度设定在34℃下。在4000s-1
剪切速率下，e2示出比c2更高的粘度。下表4中的此结果表明当滴剂是在瓶中或通过瓶滴注并且在较低的剪切速率例如100s-1
下进行时，本发明的配制品具有比对照2配制品更低的粘度(10.59对比15.99)。因此，更容易滴注本发明配制品的滴剂。然而，一旦滴剂已经滴注在眼睛上并且眼睑将滴液扩散遍及眼睛，在眨眼睛期间的剪切速率是高得多的剪切速率，例如处于4000s-1
，本发明配制品具有比对照2配制品略微更高的粘度(4.55对比4.42)。因此，本发明配制品的滴剂可以在眼睛上停留更长并且产生延长的眼舒适性。
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表4
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