西曲瑞克的稳定配制品的制作方法

西曲瑞克的稳定配制品
1.相关申请
2.本技术涉及2019年6月17日提交的印度临时申请号in 201921023926，并以其全文并入本文。
技术领域
3.本发明涉及西曲瑞克(cetrorelix)或其药学上可接受的盐的稳定配制品。所述稳定配制品是即用型溶液的形式。另外，所述西曲瑞克的稳定即用型溶液防止了配制相关问题，如凝胶形成；并提供了更好的患者依从性。此外，本发明涉及用于制备所述西曲瑞克的稳定即用型溶液的方法。此外，本发明涉及预充式即用型装置，该装置包含所述西曲瑞克的稳定即用型溶液。


背景技术：

4.化学上，西曲瑞克是具有下式的促性腺激素释放激素(gnrh)拮抗剂乙酰基-d-3-(2
′‑
萘基)-丙氨酸-d-4-氯苯基丙氨酸-d-3-(3
′
吡啶基)-丙氨酸-l-丝氨酸-l-酪氨酸-d-瓜氨酸-l-亮氨酸-l-精氨酸-l-脯氨酸-d-丙氨酸-酰胺(c
70h92cln17o14
)：
[0005][0006]
西曲瑞克的结构
[0007]
西曲瑞克是具有末端酸性酰胺基的十肽。西曲瑞克早期披露于us 4800191专利中。醋酸西曲瑞克目前由默克雪兰诺公司(emd serono inc.)以冻干粉出售。无菌冻干粉用无菌注射用水复溶后旨在用于皮下注射。用于抑制受控的卵巢刺激的女性中的早发黄体生成素(lh)峰。
[0008]
目前市售的仅以玻璃小瓶中冻干粉形式存在，并且在皮下施用前必须复溶。所述复溶过程通过将稀释剂注入所述含有西曲瑞克的玻璃小瓶中完成。根据产品特性概要(smpc)，所得复溶溶液应使用温和的涡旋运动进行复溶，并且应避免形成气泡的剧烈摇动。因此，所述复溶过程是非常耗时的事项，并且因此它可能会妨碍患者治疗依从性。
[0009]
开发醋酸西曲瑞克的稳定配制品的配制方面受到以下事实的阻碍：寡肽(特别是
具有末端酸性酰胺基的寡肽)容易形成凝胶。
[0010]
pct专利申请wo 2012077131披露了含有西曲瑞克或其药学上可接受的盐的稳定即用型水性药物制剂，其中该制剂不含任何表面活性剂和环糊精。冰醋酸的浓度为4.5mg/ml，并且所述制剂的ph在2.8至3.5的优选范围内获得。然而，发现此西曲瑞克制剂导致注射部位重度疼痛，因此在患者依从性方面该制剂为不可接受产品。
[0011]
专利ca 2115943披露了制备西曲瑞克冻干物的方法。该专利还披露了十肽的水溶液不能进行高压灭菌，因为这些十肽的水溶液不稳定。在本体溶液无菌过滤期间，在无菌过滤器上形成凝胶将增加溶液的粘度，从而妨碍过滤步骤。
[0012]
然而，因为以下限制，本体溶液不能作为即用型注射液施用：
[0013]-溶液的高渗性质，其可能损伤局部部位，例如刺激性、水肿、肿胀、发红等，
[0014]-大量醋酸高于皮下/肠胃外施用途径的安全水平。
[0015]
专利us 7718599涉及适合肠胃外施用的药物组合物，该药物组合物包含肽和用于形成游离酸形式的盐的选自葡糖酸、葡糖二酸或半乳糖醛酸的组的至少一种酸，这些肽的形式为溶解或分散形式的醋酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐或磷酸盐。药学上可接受的酸能够使组合物的ph在2.5至4.5之间，这有助于抑制醋酸西曲瑞克的聚集。此外，该专利披露了含有各种环糊精的无聚集西曲瑞克冻干制剂。
[0016]
专利us 7214662披露了有机酸(如葡萄糖酸)中的西曲瑞克水性注射溶液。此外，该专利还提到表面活性剂的使用降低了lhrh物质聚集的趋势。专利申请us 20170189536披露了环糊精和表面活性剂在多肽(如抗体)水性配制品中的用途。
[0017]
尽管有关于包含西曲瑞克的即用型溶液的参考文献，稳定即用型溶液的配制仍极具挑战性。因此，需要提供西曲瑞克的稳定配制品，该稳定配制品可以作为即用型溶液施用，其中可以方便地制备药物制剂并将其通过过滤灭菌。
[0018]
本发明的发明人已经开发了西曲瑞克的稳定水性即用型溶液，其可以克服配制困难(如凝胶形成)并且还提供了更好的患者依从性。
[0019]
本发明提供了稳定即用型溶液，该溶液包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂。
[0020]
发明目标
[0021]
本发明的主要目标是提供稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂。
[0022]
本发明的另一个目标是提供稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂；其中所述配制品可以作为即用型溶液施用。
[0023]
本发明的另一个目标是提供稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂，其中所述配制品的ph为从约3.5至8.5。
[0024]
本发明的另一个目标是提供稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂，其中所述配制品保持为澄清溶液、无凝胶形成。
[0025]
本发明的另一个目标是提供稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂；其中所述配制品过滤灭菌后的西曲瑞克测定量(assay)不少于过滤灭菌前的西曲瑞克测定量的95％。
[0026]
本发明的另一个目标是提供用于制备稳定配制品的方法，该稳定配制品包含西曲
瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂。


技术实现要素：

[0027]
在第一个实施例中，本发明涉及稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂。
[0028]
在另一个实施例中，本发明涉及稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂；其中所述配制品可以作为即用型溶液施用。
[0029]
在另一个实施例中，本发明涉及稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂，其中所述配制品的ph为从约3.5至8.5。
[0030]
在另一个实施例中，本发明涉及稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、羟丙基β环糊精(hp-β-cd)、聚山梨酯80、冰醋酸、甘露醇和注射用水，其中所述配制品保持为澄清溶液、无凝胶形成。
[0031]
在另一个实施例中，本发明涉及稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂；其中所述配制品过滤灭菌后的西曲瑞克测定量(assay)不少于过滤灭菌前的西曲瑞克测定量的95％。
[0032]
在另一个实施例中，本发明涉及用于制备稳定配制品的方法；其中该方法包括以下步骤：
[0033]
a)将注射用水转移至不锈钢器皿中，并且向水中喷射氮气。
[0034]
b)将羟丙基β环糊精添加至溶液中并且搅拌溶液，
[0035]
c)伴随搅拌将甘露醇、聚山梨酯80和醋酸西曲瑞克添加至以上本体溶液中，直至其溶解，
[0036]
d)用冰醋酸调节本体溶液的期望ph，
[0037]
e)过滤本体溶液，并且将无菌溶液填充至预充式注射器或小瓶或笔或另一种装置中。
具体实施方式
[0038]
本文提供的详细描述和实例是示范性的，并且本发明范围内的任何修改或变更对于本领域的技术人员来说都将是显而易见的。此外，除非另有定义，否则本文所使用的全部技术和科技术语都承载如本领域普通技术人员理解的含义。
[0039]
在一个实施例中，本发明提供了稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐、环糊精、冰醋酸和表面活性剂。该西曲瑞克的稳定配制品可以作为即用型溶液施用。西曲瑞克溶液的施用可以通过皮下、静脉内或肌内注射完成。在优选实施例中，西曲瑞克溶液可以皮下注射施用。
[0040]
肽的灭菌具有挑战性，并且热灭菌可以降解蛋白质并导致效力损失。因此，过滤灭菌可以用于制备肽注射液。然而，在本体溶液无菌过滤期间，在过滤器上形成凝胶会增加溶液的粘度，从而妨碍过滤步骤。因此，本发明的发明人已经开发了西曲瑞克的稳定配制品，使其保持为无聚集澄清无色溶液，该溶液可以已经过滤灭菌并且过滤灭菌后无效力损失。
[0041]
本发明的术语“稳定配制品”意指保持为无聚集澄清无色溶液的西曲瑞克溶液，并
且过滤灭菌(过滤的本体)后的西曲瑞克测定量不少于过滤灭菌(未过滤的本体)前的西曲瑞克测定量的95％。在2
°‑
8℃和25℃/60％rh(相对湿度)的储存条件下，配制品可以保持稳定至少1个月、优选地至少6个月、并且更优选地至少12个月。
[0042]
本发明的发明人研究了冻干品以及即用型(rtu)西曲瑞克配制品的杂质分布，因为冻干品和即用型产品均预期在2
°‑
8℃下储存。
[0043]
根据文献可知，肽可能发生水解。西曲瑞克在末端酰胺基发生水解以产生西曲瑞克的杂质-c。因此，对于醋酸西曲瑞克注射液，尤其需要控制杂质-c。在一个实施例中，在2
°‑
8℃和25℃/60％rh的条件下储存至少六个月，西曲瑞克的杂质-c低于0.50％。
[0044][0045]
西曲瑞克的杂质-c的结构
[0046]
杂质-c是指(r)-2-((s)-1-((2s,5s,8r,11s,14s,17r,20r,23r)-20-(4-氯苄基)-2-(3-胍基丙基)-11-(4-羟基苄基)-14-(羟甲基)-5-异丁基-23-(萘-2-基甲基)-4,7,10,13,16,19,22,25-八氧代-17-(吡啶-3-基甲基)-8-(3-脲基丙基)-3,6,9,12,15,18,21,24-八氮杂二十六烷-1-酰基)吡咯烷-2-甲酰胺基)丙酸。
[0047]
发现与参考冻干品相比，本发明的稳定即用型(rtu)西曲瑞克配制品展现更好的杂质分布。特别地，与冻干参考产品相比，西曲瑞克rtu配制品中的杂质-c控制在定量水平以下。据观察，在2
°‑
8℃和25℃/60％rh的条件下储存至少六个月的冻干品中的杂质-c水平升高；但是，在相同的储存条件下，本发明的西曲瑞克配制品的杂质-c水平保持低于定量水平。因此，与冻干品相比，本发明的西曲瑞克rtu配制品中的杂质-c被更好的控制和稳定化。在一个实施例中，在2
°‑
8℃的条件下储存至少6个月，西曲瑞克的杂质-c低于0.50％。
[0048]
在优选实施例中，活性成分是醋酸西曲瑞克。西曲瑞克或其药学上可接受的盐的浓度为约0.01％至10％w/v的浓度。在优选实施例中，醋酸西曲瑞克的浓度约为0.05％w/v。此外，配制品中活性成分的量可以在本领域技术人员的范围内变化。在优选实施例中，所述水性药物组合物的体积在0.25至1ml之间，优选地约0.5ml。
[0049]
在另一个实施例中，本发明提供了稳定配制品，该稳定配制品包含西曲瑞克或其药学上可接受的盐，其中所述配制品的ph为从约3.5至8.5、优选地从约4至6、并且更优选地ph约为5。
[0050]
本发明的发明人观察到，pct专利申请wo 2012077131中披露的西曲瑞克的现有技术配制品导致注射部位重度疼痛。现有技术配制品缺乏患者依从性的原因之一是较高量的冰醋酸(即4.5mg/ml)和较低的ph(即低于3.5)。本发明的西曲瑞克配制品具有约3.5至8.5
的ph和较低量的冰醋酸(即不超过0.05μg/ml)。此外，本发明的西曲瑞克配制品包含环糊精和表面活性剂，这被证明有利于为所述配制品提供优异的稳定性。
[0051]
本发明的稳定配制品可以包含不同类型的环糊精，这些环糊精选自由以下组成的组：α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、hp-β-cd(羟丙基β环糊精)、磺丁基醚-β环糊精(sbe-β-cd)或其类似物。在西曲瑞克或其药学上可接受的盐的稳定配制品中使用的优选环糊精是hp-β-cd(羟丙基β环糊精)。配制品中的环糊精的量可以是从约0.1％至30％w/v、优选地从约5％至25％w/v、并且更优选地20％w/v hp-β-cd。
[0052]
本发明的稳定配制品进一步包含表面活性剂。表面活性剂通过降低表面张力防止聚集。该表面活性剂选自聚山梨酯80、聚山梨酯60、聚山梨酯20或其类似物。在西曲瑞克或其药学上可接受的盐的稳定配制品中使用的优选表面活性剂是聚山梨酯80。配制品中的聚山梨酯的量可以是从约0.001％至1％w/v、优选地从约0.001％至0.05％、并且更优选地从0.001至0.01％w/v。
[0053]
本发明的稳定配制品可以额外地包含张度调节剂，其可以减少血细胞的溶解并减轻注射部位的疼痛。张度调节剂选自甘露醇、右旋糖、乳糖、蔗糖、或其类似物。本发明的优选张度调节剂为甘露醇。配制品中的张度调节剂的量可以是从0至10％w/v、优选地是从0.5至5％w/v、并且更优选地是从1至3％w/v甘露醇。
[0054]
此外，本发明中可以任选地使用的其他药物赋形剂包括螯合剂、缓冲剂、ph调节剂、抗氧化剂和防腐剂。
[0055]
在另一个实施例中，本发明涉及西曲瑞克的稳定配制品，该稳定配制品包含醋酸西曲瑞克、羟丙基β环糊精、聚山梨酯80、冰醋酸、甘露醇和注射用水。
[0056]
在优选实施例中，本发明涉及稳定配制品，该稳定配制品包含0.5％w/v醋酸西曲瑞克、20％w/v羟丙基β环糊精(hp-β-cd)、0.001％w/v聚山梨酯80、2％w/v甘露醇、冰醋酸(调节ph)和注射用水，其中所述配制品的ph是从约3.5至8.5。
[0057]
本发明的即用型配制品可以装在适合的容器，例如安瓿、小瓶或预填充装置(如预填充注射器或笔)中，优选地预填充装置是玻璃预填充注射器。
[0058]
在另一个实施例中，本发明提供了用于制备稳定配制品的方法；其中该方法包括以下步骤：
[0059]
a)将注射用水转移至不锈钢器皿中，并且向水中喷射氮气。
[0060]
b)将羟丙基β环糊精添加至溶液中并且搅拌溶液，
[0061]
c)伴随搅拌将甘露醇、聚山梨酯80和醋酸西曲瑞克添加至以上本体溶液中，直至其溶解，
[0062]
d)用冰醋酸调节本体溶液的期望ph，
[0063]
e)过滤本体溶液，并且将无菌溶液填充至适合的容器，例如安瓿、小瓶、预充式注射器、笔或另一种装置中。
[0064]
此外，可在制备方法的任一步骤中进行惰性气体喷射(氮气)。可以如本领域的技术人员已知的对制备方法进行修改。
[0065]
根据本发明，西曲瑞克测定可以通过本领域技术人员已知的任何方法进行，例如高效液相色谱法(hplc法)、分光光度法(紫外分光光度法)等。采用hplc法进行测定研究。
[0066]
实例
[0067]
仅通过实例的方式描述了本发明，并且应认识到对其的修改落入所附权利要求的范围和精神内，并且对于本领域技术人员而言基于本文的披露内容是显而易见的、也被认为包括在本发明的范围内。
[0068]
实例-1：西曲瑞克的稳定配制品。
[0069]
编号成分量(％w/v)1相当于西曲瑞克的醋酸西曲瑞克0.01％-10％2环糊精0.1％-30％3张度剂0％-10％4表面活性剂0.001％-1.0％5冰醋酸*适量至ph调节6注射用水适量至100％
[0070]
*不超过0.05μg/ml(即0.025μg/0.5ml)。
[0071]
制造方法：
[0072]
a)将注射用水转移至不锈钢器皿中，并且向水中喷射氮气，
[0073]
b)将环糊精添加至溶液中并且搅拌溶液，
[0074]
c)伴随搅拌将张度剂、表面活性剂和醋酸西曲瑞克添加至以上所得溶液中，直至其溶解，
[0075]
d)用冰醋酸调节溶液的期望ph，
[0076]
e)过滤溶液，并且将无菌溶液填充至预填充注射器。
[0077]
实例-2：西曲瑞克的稳定配制品(0.5mg/ml)。
[0078]
编号成分量mg/ml量(％w/v)1相当于西曲瑞克的醋酸西曲瑞克0.5mg0.05％2羟丙基β环糊精200mg20％3甘露糖醇20mg2％4聚山梨醇酯800.01mg0.001％5冰醋酸*适量至ph调节适量至ph调节6注射用水适量至1.0ml适量至100％
[0079]
*不超过0.05μg/ml(即0.025μg/0.5ml)。
[0080]
实例-2可以通过以上实例-1中描述的方法制备。
[0081]
未过滤的和过滤的本体的测定结果见下表：
[0082]
编号测试未过滤的本体过滤的本体1描述澄清无色溶液澄清无色溶液2测定量102.3％102.7％
[0083]
目视观察和测定结果表明，醋酸西曲瑞克配制品保持无聚集、澄清无色溶液，并且过滤灭菌后的西曲瑞克测定量不少于95％。
[0084]
实例-3：西曲瑞克的稳定配制品(0.25mg/0.5ml)。
[0085]
编号成分量mg/0.5ml量(％w/v)1相当于西曲瑞克的醋酸西曲瑞克0.25mg0.05％
2羟丙基β环糊精100mg20％3甘露糖醇10mg2％4聚山梨醇酯800.005mg0.001％5冰醋酸*适量至ph5.0适量至ph5.06注射用水适量至0.5ml适量至100％
[0086]
*不超过0.05μg/ml(即0.025μg/0.5ml)。
[0087]
实例-3(醋酸西曲瑞克注射液；0.25mg/0.5ml)可以通过实例-1中描述的方法制备。
[0088]
醋酸西曲瑞克注射液0.25mg/0.5ml在25℃/60％rh条件下储存至少一个月的稳定性数据如下：
[0089]
编号测试未过滤的本体过滤的本体1描述澄清无色溶液澄清无色溶液2测定量102.7％103.2％3ph4.984.92
[0090]
目视观察和测定结果表明，醋酸西曲瑞克配制品保持无聚集、澄清无色溶液，并且过滤灭菌后的西曲瑞克测定量不少于95％。因此，西曲瑞克的稳定配制品可以作为即用型溶液使用并提供更好的患者依从性。
[0091]
实例-4：西曲瑞克配制品的稳定性结果。
[0092]
在2
°‑
8℃和25℃/60％rh条件下储存至少六个月的实例-3的醋酸西曲瑞克注射液的稳定性数据如下：
[0093][0094]
bql：低于定量水平；nd：未检测到；na：未分析
[0095]
稳定性数据表明，配制品的ph保持在期待的范围内，并且配制品中的西曲瑞克测定量不少于95％。此外，在2
°‑
8℃和25℃/60％rh的条件下储存至少六个月的溶液保持为无聚集澄清无色溶液。
[0096]
实例-5：参考和醋酸西曲瑞克注射液(0.25mg/0.5ml)rtu配制品中杂质-c行为的稳定性结果。
[0097][0098]
bql：低于定量水平；nd：未检测到；na：未分析
[0099]
产品复溶后的冻干粉注射液显示升高的杂质-c水平，而即用型西曲瑞克配制品将杂质-c控制在低于定量水平。在2
°‑
8℃和25℃/60％rh的条件下储存至少六个月，西曲瑞克的杂质-c低于0.50％。因此，本发明的稳定即用型(rtu)西曲瑞克配制品展现了比冻干品优越的杂质分布。