增加脂质合成的糖肽的制作方法

1.本发明涉及糖肽衍生物在化妆品或皮肤病学应用中的用途，特别是用于使皮肤丰满()和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密、和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长和/或用于治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或湿疹和/或银屑病。


背景技术：

2.随着年龄的增长，皮肤弹性的丧失和脂肪组织的退化对身体(手、足、臀部、乳房、面部)尤其是对面部产生不希望的明显影响：出现细纹和皱纹、眼周皮肤体积减少和脸颊凹陷。为了重塑身体、填充表情纹和皱纹、并使皮肤丰满，已经开发了外科脂肪注射(脂肪移植或脂肪填充(lipofilling))，其在于通过重新注射由体内脂肪丰富的部位移除的脂肪，来恢复皮肤特别是面部的体积。然而，目前使用的这种技术价格昂贵，可以引起炎症反应，并需要多次重做以获得满意的结果。
3.为了寻找新的脂肪填充方法，科学家们对皮肤生理学特别是对脂肪组织及其成分感兴趣。脂肪组织主要由脂肪细胞和其他细胞(如前脂肪细胞、成纤维细胞或内皮细胞)组成。脂肪细胞是脂质合成和储存的场所，它们由脂肪生成(adipogenesis)过程提供，该过程也称为脂肪细胞分化，其中前脂肪细胞发育成成熟脂肪细胞(eur.j.cell biol.2013,92,229-236)。
4.还已经表明成纤维细胞和脂肪细胞是由共同间充质多能前体提供的(exp.dermatol.2014,23(9),629-631)。因此，脂肪细胞可以通过成纤维细胞的分化产生。
5.脂肪生成和脂质合成的刺激使得脂肪细胞的体积增加，从而恢复皮肤的体积。这就是为什么具有增加脂肪细胞数量和体积的功效的化合物已被描述为具有作为皮肤丰满剂和/或丰盈剂和/或致密剂和/或皱纹填充剂的能力。
6.此外，脂质合成的减少会导致皮肤屏障异常，该异常见于皮肤干燥(wo98/10739)、特应性皮炎、湿疹或银屑病中(j.invest.dermatol.1991,96,523-526,skin pharmacol.physiol.2015,28,42-55)。
7.此外，还已经证明脂质尤其是胆固醇的合成在毛发生物学中发挥主要作用。因此，脂质尤其是胆固醇的合成减少会扰乱毛发周期(j.invest.dermatol.2010,130(5),1205-1207,j.invest.dermatol.2010,130,1237-48)。
8.在本发明的框架内，发明人令人惊讶地证明了在糖肽衍生物的存在下，成纤维细胞中脂质合成和胆固醇合成的信号途径在转录水平上的诱导激活。
9.国际申请wo2015/140178中描述了根据本发明的糖肽衍生物的制备及其在不同应激下对人皮肤成纤维细胞和人鼻上皮细胞的体外保存(preservative)/保护作用，所述应激如饥饿条件、紫外线应激、氧化应激或细菌应激。该pct申请中呈现的结果均不能使本领域技术人员预见到以下事实：根据本发明的糖肽衍生物可以刺激脂质合成，因此可以用作皮肤丰满剂和/或丰盈剂和/或致密剂和/或皱纹填充剂和/或皮肤或毛发保湿剂和/或皮肤
或毛发脂质恢复剂和/或毛发生长刺激剂，和/或用于治疗皮肤干燥、银屑病、特应性皮炎或湿疹。


技术实现要素：

10.根据第一方面，本发明涉及下式i或i’的糖肽：
[0011][0012]
或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，
[0013]
其中：
[0014]-n表示1至6的整数，
[0015]-m表示0或1，
[0016]-p表示0或1，
[0017]-r表示h、f、ch3、ch2f或ch2oh，
[0018]-r1、r2和r3彼此独立地表示h、f或oh，
[0019]-r4表示氢、卤素或oh，
[0020]-r6和r7彼此独立地表示氢、(c
1-c6)烷基、芳基或芳基-(c
1-c6)烷基，
[0021]-r8表示h或r9，尤其是h，和
[0022]-r9表示co-(c
1-c
20
)烷基(例如co-(c
1-c
15
)烷基)，
[0023]
其用于使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长。
[0024]
本发明还涉及一种使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的方法，其包括施用，尤其是局部施用于皮肤(包括施用于头皮以刺激毛发生长)或皮下施用如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0025]
本发明还涉及如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理
学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的用途。
[0026]
本发明还涉及如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备旨在使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的化妆品组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的用途。
[0027]
本发明还涉及一种使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长的方法，其包括将有效量的如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于有此需要的人。
[0028]
如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，可以通过组合物使用或施用，所述组合物特别是化妆品组合物或皮肤病用组合物，其包含所述如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物、和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
[0029]
根据第二方面，本发明涉及下式i或i’的糖肽：
[0030][0031][0032]
或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，
[0033]
其中：
[0034]-n表示1至6的整数，
[0035]-m表示0或1，
[0036]-p表示0或1，
[0037]-r表示h、f、ch3、ch2f或ch2oh，
[0038]-r1、r2和r3彼此独立地表示h、f或oh，
[0039]-r4表示氢、卤素或oh，
[0040]-r6和r7彼此独立地表示氢、(c
1-c6)烷基、芳基或芳基-(c
1-c6)烷基，
[0041]-r8表示h或r9，尤其是h，和
[0042]-r9表示co-(c
1-c
20
)烷基(例如co-(c
1-c
15
)烷基)，
[0043]
其用于治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的用途。
[0044]
本发明还涉及如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物用于治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的用途。
[0045]
本发明还涉及如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物在制备旨在治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的化妆品组合物或药物(例如皮肤病用)组合物中的用途。
[0046]
本发明还涉及一种治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病的方法，其包括将有效量的如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物施用于有此需要的人。
[0047]
如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，可以通过组合物使用或施用，所述组合物特别是皮肤病用组合物，其包含所述如上所述的式i或i’的糖肽、或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物、和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
[0048]
根据第三方面，本发明涉及下式i”的糖肽：
[0049][0050]
或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，
[0051]
其中：
[0052]-n表示1至6的整数，
[0053]-m表示0或1，
[0054]-p表示0或1，
[0055]-r表示h、f、ch3、ch2f或ch2oh，
[0056]-r1、r2和r3彼此独立地表示h、f或oh，
[0057]-r4表示氢、卤素或oh，
[0058]-r6和r7彼此独立地表示氢、(c
1-c6)烷基、芳基或芳基-(c
1-c6)烷基，和
[0059]-r9表示co-(c
1-c
20
)烷基(例如co-(c
1-c
15
)烷基)。
[0060]
根据第四方面，本发明涉及一种化妆品组合物或皮肤病用组合物，其包含如上定义的式i”的糖肽和至少一种生理学上可接受的赋形剂。
[0061]
定义
[0062]
为了本发明的目的，术语“生理学上可接受的”旨在表示可用于化妆品组合物或药物(例如皮肤病用)组合物的制备的，以及对于化妆品或药物(例如皮肤病)用途，特别是在哺乳动物如人中通常安全且无毒的。
[0063]
术语“生理学上可接受的盐和/或溶剂化物”在本发明的框架内旨在表示化合物的盐和/或溶剂化物，其是如上定义的生理学上可接受的，并且具有相应的化合物的化妆品或药理学活性。
[0064]
在本发明的上下文中，“生理学上可接受的盐”可以是：
[0065]
(1)由无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；或由有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸如乙酸、苯磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、琥珀酸、二苯甲酰-l-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸和三氟乙酸等，或
[0066]
(2)当化合物中存在的酸质子被金属离子取代时形成的盐，所述金属离子如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或所述酸质子与有机或无机碱配位时形成的盐。可接受的有机碱包括二乙醇胺、乙醇胺、n-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨基丁三醇等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
[0067]
所述盐可以更特别地是由酸如盐酸或乙酸形成的盐。
[0068]
在本发明的上下文中，本发明的糖肽衍生物的“生理学上可接受的溶剂化物”包括常规溶剂化物，如在制备本发明化合物的最后步骤期间由于溶剂的存在而形成的那些溶剂化物。例如，可以提及由于存在水(这些溶剂化物也称为水合物)或乙醇而形成的溶剂化物。
[0069]
为了本发明的目的，“互变异构体”旨在表示根据本发明的糖肽的糖可以呈现的各种互变异构体形式，即吡喃糖(6元环)、呋喃糖(5元环)或直链(打开形式)形式。然而，出于实际原因，根据本发明的糖肽的糖在本说明书中以其吡喃糖形式表示。
[0070]
然而，只有当基团r4表示oh基团时，本发明的化合物才能呈现各种互变异构体形式，r1也必须表示oh基团，以使得本发明的糖肽可以是呋喃糖形式。
[0071]
因此，例如，在半乳糖系列中，本发明的糖肽可能以下面各种形式(x＝f)出现：
[0072][0073]
当r4＝r1＝oh时，基团如则可以呈现以下互变异构体形式：
[0074]-吡喃糖形式：如
[0075]-呋喃糖形式：如和
[0076]-直链形式：如
[0077]
同样地，当r4＝r1＝oh时，基团如则可以呈现以下互变异构体形式：
[0078]-吡喃糖形式：如
[0079]-呋喃糖形式：如和
[0080]-直链形式：如
[0081]
异头碳可以在闭合的吡喃糖和呋喃糖形式中以两种不同的构型出现。
[0082]
本发明的化合物可以呈现不同的互变异构体形式，所述形式可以平衡存在于溶液中，任选地相对于其他互变异构体形式具有主要的互变异构体形式，或者本发明的化合物可以仅呈现一种互变异构体形式，如只有吡喃糖形式。这将尤其取决于介质的性质、温度、化合物的浓度等。
[0083]
在本发明的含义内，“立体异构体”旨在表示非对映异构体或对映异构体。因此这些立体异构体是光学异构体。因此，将不是彼此镜像的立体异构体命名为“非对映异构体”，将是非重叠镜像的立体异构体命名为“对映异构体”。
[0084]
尤其地，本发明的化合物的糖部分和氨基酸部分可以属于d或l系列。
[0085]
与四个不相同的取代基连接的碳原子称为“手性中心”。
[0086]
两种对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”。
[0087]
为了本发明的目的，“旋转异构体(rotamer)”，也称为“旋转异构体(rotational isomer)”，旨在表示根据本发明的糖肽可以呈现的构象异构体，所述构象异构体通过围绕糖肽分子中存在的单键旋转而获得。由于旋转异构体可以通过围绕单键自由旋转而相互转化，因此与立体异构体相反，不能分离旋转异构体。
[0088]
如本发明中所用的术语“卤素”是指氟、溴、氯或碘原子。有利地，其是氟原子。
[0089]
如本发明中所用的术语“(c
x-cy)烷基”是指包含x至y个碳原子的饱和直链或支链烃链。因此，例如，如本发明中所用的术语“(c
1-c6)烷基”是指包含1至6个碳原子的饱和直链或支链烃链，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基基团。其特别可以是甲基基团。
[0090]
如本发明中所用的术语“co-(c
x-cy)烷基”是指通过羰基(co)基团与分子的其余部分连接的如上定义的(c
x-cy)烷基。因此，例如，如本发明中所用的术语“co-(c
1-c
20
)烷基”是指通过羰基(co)基团与分子的其余部分连接的(c
1-c
20
)烷基，如乙酰基或棕榈酰基基团。
[0091]
如本发明中所用的术语“芳基”是指优选包含6至10个碳原子并包含一个或多个稠环的芳烃基团，例如苯基或萘基基团。有利地，其将是苯基基团。
[0092]
如本发明中所用的术语“芳基-(c
1-c6)-烷基”是指通过如上定义的(c
1-c6)-烷基
基团与分子连接的如上定义的任何芳基基团。其特别可以是苄基基团。
[0093]
如在本发明中所用的术语“使皮肤丰满(plumping)”、“使皮肤丰盈(volumizing)”和“使皮肤致密(densifying)”是指尤其是通过增加脂肪体积来重塑皮肤和增加皮肤体积的事实。
[0094]
如本发明中所用的术语“填充皱纹”是指尤其是通过增加脂肪体积来恢复皮肤的体积、丰满度和光滑度以减少或消除皱纹(包括表情纹)的事实。
[0095]
如本发明中所用的术语“使皮肤或毛发保湿”是指尤其是通过增加脂质(例如胆固醇)的合成来增加皮肤或毛发的水分含量，并保持皮肤柔软(soft,supple)和光滑，并保持毛发柔软和光泽的事实。
[0096]
如本发明中所用的术语“使皮肤或毛发的脂质恢复(relipiding)”是指增加皮肤或毛发的脂质含量，以恢复皮肤或毛发的水脂膜(hydrolipidic film)，以便于保持皮肤柔软和光滑，并保持毛发柔软和光泽。
[0097]
详细描述
[0098]
1.糖肽衍生物
[0099]
根据本发明的糖肽具有：
[0100]
下式i”：
[0101][0102]
或下式i或i’：
[0103][0104]
当用于使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或毛发的脂质恢复和/或刺激毛发生长和/或用于治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或特应性湿疹和/或银屑病时，
[0105]
或其互变异构体、立体异构体或任何比例的立体异构体混合物、特别是对映异构体的混合物、尤其是外消旋混合物、和/或其生理学上可接受的盐和/或溶剂化物，
[0106]
其中：
[0107]-n表示1至6的整数，
[0108]-m表示0或1，
[0109]-p表示0或1，
[0110]-r表示h、f、ch3、ch2f或ch2oh，
[0111]-r1、r2和r3彼此独立地表示h、f或oh，
[0112]-r4表示氢、卤素或oh，
[0113]-r6和r7彼此独立地表示氢、(c
1-c6)烷基、芳基或芳基-(c
1-c6)烷基，
[0114]-r8表示h或r9，尤其是h，和
[0115]-r9表示co-(c
1-c
20
)烷基(例如co-(c
1-c
15
)烷基)。
[0116]
根据本发明的这种糖肽可以以旋转异构体混合物的形式获得。
[0117]
根据特定的实施方案，本发明的式i、i’或i”的糖肽的糖部分在半乳糖系列中，因此根据本发明的糖肽有利地是下式(ia)、(ib)、(ic)、(ia’)、(ib’)、(ic’)、(ia”)、(ib”)或(ic”)的糖肽：
[0118]
[0119][0120]
或其互变异构体、和/或生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0121]
n表示1、2、3、4、5或6。有利地，n表示2至6的整数，尤其是3至5的整数，如4。
[0122]
m和p各自表示1，或m和p各自表示0，或m和p中一个是0且另一个是1。特别地，m和p各自表示1。
[0123]
有利地，r表示ch2oh，且r1、r2和r3各自表示oh。
[0124]
有利地，r4表示oh。
[0125]
特别地，r6和r7彼此独立地表示h、ch3、ch(ch3)2、ch2ch(ch3)2、ch(ch3)ch2ch3或ch2ph。优选地，r6和r7彼此独立地表示(c
1-c6)烷基，如甲基。
[0126]
r8表示h或r9。特别地，r8表示h、乙酰基或棕榈酰基基团，尤其是h。
[0127]
r9表示co-(c
1-c
20
)烷基，如co-(c
1-c
15
)烷基，例如co-(c
1-c6)烷基。r9可以是乙酰基或棕榈酰基基团。
[0128]
根据第一特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，且r1、r2和r3表示oh。
[0129]
根据第二特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh
基团，且r1、r2、r3和r4表示oh。
[0130]
根据第三特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh，且m和p各自表示1。
[0131]
根据第四特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh，且m和p各自表示0。
[0132]
根据第五特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh，且m和p中一个是0且另一个是1。
[0133]
根据第六特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh基团，且r6和r7表示(c
1-c6)烷基如甲基。
[0134]
根据第七特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh基团，r6和r7表示(c
1-c6)烷基如甲基，且m和p各自表示1。
[0135]
根据第八特定实施方案，n表示2至6的整数，即2、3、4、5或6，尤其是4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh基团，r6表示(c
1-c6)烷基如甲基，m是1且p是0。
[0136]
根据第九特定实施方案，n表示4，r表示ch2oh基团，r1、r2、r3和r4表示oh基团，r6和r7表示(c
1-c6)烷基如甲基，且m和p表示1。
[0137]
本发明的化合物可以有利地是以下化合物1至4之一，尤其是化合物1：
[0138]
[0139][0140]
或其互变异构体和/或生理学上可接受的盐和/或溶剂化物。
[0141]
wo2015/140178中公开了制备根据式i’的糖肽的方法。相同的方法可以用于制备根据式i”的糖肽，其中具有用r9基团取代cf2基团的α中的氨基基团(nh)的附加步骤，这样的取代步骤是本领域技术人员熟知的。
[0142]
2.化妆品组合物和皮肤病用组合物
[0143]
根据本发明的糖肽衍生物通过包含所述糖肽和至少一种生理学上可接受的赋形剂的化妆品组合物或皮肤病用组合物来使用或施用。
[0144]
这种组合物更特别地旨在用于局部(例如透皮)施用或肠胃外(例如皮下)施用，优选局部施用或注射，所述局部施用特别是用于皮肤，包括头皮，所述注射特别是皮下注射。
[0145]
这样的组合物因此可以是溶液、分散体、乳液、油、软膏、洗发水、糊剂、霜剂、化妆水、乳剂、泡沫、凝胶、悬浮液、喷雾、精华液、贴剂、棒状物或面膜。
[0146]
本发明的组合物可以包含一种或多种添加剂作为赋形剂，如悬浮剂、润湿剂、抗氧化剂、润肤剂、其他保湿剂、增稠剂、螯合剂、缓冲剂、香料、防腐剂、颜料或着色剂、遮光剂或哑光剂(mattifying agent)。这样的添加剂对于本领域技术人员来说是常规的。
[0147]
这样的添加剂的示例列在下面以及《国际化妆品原料字典和手册(international cosmetic ingredient dictionary and handbook)》中，wenninger和mcewen编辑(化妆品、盥洗用品和香水协会(the cosmetic,toiletry,and fragrance assoc.)，华盛顿,d.c.，第7版，1997年)。
[0148]
悬浮剂可以是例如藻酸盐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、黏胶(如阿拉伯胶、黄蓍胶或黄原胶)、明胶、角叉菜胶、聚乙烯吡咯烷酮。
[0149]
润湿剂可以是甘油、丙二醇或非离子表面活性剂(如卵磷脂、聚山梨醇酯或泊洛沙姆)。
[0150]
抗氧化剂可以用于保护组合物的成分免受包含在组合物中或与组合物接触的氧化剂的影响。抗氧化剂的示例包括抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、柠檬酸、乙酰半胱氨酸、亚硫酸盐(亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐)、甲醛次硫酸钠、单硫代甘油、硫脲、丁基羟基苯甲醚、丁
基羟基甲苯、没食子酸丙酯钾、没食子酸辛酯、没食子酸十二烷基酯、苯基-α-萘胺和生育酚(如α-生育酚)。
[0151]
润肤剂是使皮肤柔软和光滑的试剂。润肤剂的示例包括油和蜡如硅氧烷(如聚二甲基硅氧烷和其衍生物)、微晶蜡、聚乙烯、甘油三酯(如蓖麻油、可可脂、红花油、玉米油、橄榄油、鱼肝油、杏仁油、棕榈油、角鲨烯和大豆油的甘油三酯)、乙酰化甘油单酯、乙氧基化甘油酯、脂肪酸、脂肪酸烷基酯、脂肪酸烯基酯、脂肪醇、脂肪醇醚、醚酯、羊毛脂和羊毛脂衍生物、多元醇酯、蜡酯(如蜂蜡)、植物蜡、磷脂、固醇、棕榈酸异丙酯或硬脂酸甘油酯。
[0152]
保湿剂增加皮肤的水分含量并保持皮肤柔软和光滑。保湿剂可以是例如尿素、氨基酸、乳酸及其盐(如乳酸钠)、丙三醇(也称为甘油)、丙二醇、丁二醇、peg(聚乙二醇-如peg-4至peg-32)、山梨醇、木糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、聚葡萄糖、胶原蛋白、弹性蛋白、透明质酸及其盐(如钠盐或钾盐)、果胶、明胶、壳聚糖、芦荟、蜂蜜等。
[0153]
增稠剂用于增加组合物的粘度和稠度。增稠剂的示例包括脂质增稠剂，如鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、巴西棕榈蜡或硬脂酸；天然衍生的增稠剂，如纤维素衍生物(如羟乙基纤维素)、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶或明胶；矿物增稠剂，如二氧化硅、膨润土或硅酸铝镁；合成增稠剂，如卡波姆；离子增稠剂，如nacl。
[0154]
螯合剂可以是乙二胺四乙酸(edta)盐。
[0155]
缓冲剂可以是乙酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、三乙醇胺(tris)。
[0156]
香料或香精的示例包括薄荷、玫瑰油、玫瑰水、芦荟、丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油和其他植物提取物。为了消除组合物中的某些气味，可以使用掩蔽剂。
[0157]
防腐剂可以用于保护组合物免于降解。防腐剂的示例包括苯酚、甲酚、氯丁醇、苯氧乙醇、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苄醇、及其混合物如liquipar油。然而，本发明的组合物可以不含防腐剂。
[0158]
颜料或着色剂用于改变组合物的颜色，如获得白色的组合物。
[0159]
遮光剂(如二氧化钛)用于透明(clear)或澄清(transparent)的组合物中以使其不透明。根据遮光剂的使用与否，本发明因此可以是透明的或不透明的。
[0160]
哑光剂是使皮肤哑光的成分，其防止皮肤有光泽。哑光剂可以是例如滑石、二氧化硅、米粉、或其混合物，尤其是微粉化形式。
[0161]
本领域技术人员将能够调整根据本发明的糖肽在化妆品组合物或皮肤病用组合物中的量，以获得期望的效果。
[0162]
3.化妆品应用和皮肤病学应用
[0163]
根据本发明的糖肽衍生物或含有这种糖肽衍生物的根据本发明的化妆品组合物或皮肤病用组合物可用于使皮肤丰满和/或使皮肤丰盈和/或使皮肤致密和/或填充皱纹和/或使皮肤或毛发保湿和/或使皮肤或头发脂质恢复和/或刺激毛发生长。
[0164]
实际上，由于本发明的糖肽衍生物具有增加脂肪组织体积和合成脂质(如胆固醇)的活性，因此可以用其获得这样的效果。
[0165]
根据本发明的糖肽衍生物或含有这种糖肽衍生物的根据本发明的化妆品组合物或皮肤病用组合物也可用于治疗皮肤干燥和/或特应性皮炎和/或湿疹和/或银屑病。
[0166]
事实上，如文献中所报道的，这样的病状与脂质合成的减少有关，其导致皮肤屏障
受损。已经证明根据本发明的糖肽衍生物可用于脂质合成，因此这样的化合物可以用于治疗这些病状。
[0167]
通过以下非限制性实施例说明本发明。
附图说明
[0168]
图1、图2、图3、图4和图5表示对照(图1和图4)、或用10mg/ml化合物1处理后(图2)、或用20mg/ml化合物1处理后(图3)、或用13mg/ml化合物4处理后(图5)的正常人真皮成纤维细胞(nhdf)的显微镜观察照片。
[0169]
图6表示化合物4和化合物5的合成方案。
具体实施方式
[0170]
实施例
[0171]
实施例中使用了以下缩写：
[0172]
dce：二氯乙烷
[0173]
dcm：二氯甲烷
[0174]
diea：n,n-二异丙基乙胺
[0175]
nmr：核磁共振
[0176]
ptfe：聚四氟乙烯
[0177]
thf：四氢呋喃
[0178]
1.根据本发明的化合物的合成
[0179]
如wo2015/140178中所报道的，制备了化合物1-3，以其盐酸盐形式。根据以下方案获得了碱形式：
[0180]
将ira-67(预先用水洗涤，17.0g)加入盐酸盐(12.3mmol，1eq)的水(325ml)溶液中。在室温搅拌溶液1小时30分钟。测量溶液的ph值(ph＝7.0)并过滤混合物(0.2μm，hptfe)。然后将滤液冷冻干燥，得到化合物1-3的碱形式。
[0181]
根据图6所示的合成方案制备了化合物4-5。合成方案如下详述：
[0182]
化合物c的合成：
[0183][0184]
wo2015/140178中描述了化合物a和b的合成。
[0185]
在惰性气氛下，向化合物b(89.5g，119mmol，1eq)的无水dce(2.37l)溶液中依次加入mgso4(42.8g，356mmol，3eq)、化合物a(48.23g，119mmol，1eq)和二乙基氨基甲基-聚苯乙烯(～3.2mmol/g负载，94.3g，237mmol，2eq)。回流反应直至
19
f nmr显示完全转化。然后将混合物冷却至室温，并在氮气流下通过垫快速过滤。将得到的中间体亚胺溶液转移到圆底烧瓶中，无需纯化即可用于下一步。
[0186][0187]
在惰性气氛下，将三乙酰氧基硼氢化钠(51.5g，236mmol，2eq)分批加入冷的(0℃)中间体亚胺的dce溶液中。然后向混合物中滴加乙酸(7.03ml，118mmol，1eq)。在0℃搅拌反应混合物30分钟，然后升温至室温并搅拌16小时。
[0188]
加入nahco3溶液(饱和水溶液，400ml)并剧烈搅拌混合物90分钟。然后用dcm(3
×
300ml)萃取混合物。然后将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(甲苯/丙酮95:5至75:25)纯化残余物，得到化合物c(65.6g，52％产率)。
[0189]
19
fdec nmr(cdcl3,282.5mhz):-110.0(d,258hz,1f)；-111.0(d,258hz,1f)。
[0190]
质谱(esi
+
):1063.4[m+h]+。
[0191]
化合物d的合成：
[0192][0193]
在惰性气氛下，将乙酰氯(0.64ml，9.02mmol，1.2eq)的dcm(50.0ml)溶液滴加入化合物c(8.00g，7.52mmol,，1eq)和diea(2.74ml，16.6mmol，2.2eq)在无水dcm(50.0ml)中的混合物中。在25℃搅拌所得溶液24小时。
[0194]
加入nh4cl(饱和水溶液)，用dcm(3
×
150ml)萃取水层。然后将合并的有机层用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(ait柱，80g，sioh，环己烷/乙酸乙酯100:0至60:40)纯化粗残余物，得到白色固体状的化合物d(6.58g，79％产率)。
[0195]
19
f nmr(cdcl3,282.5mhz):化合物d以2种旋转异构体的形式存在。
[0196]
形式1(54％)：-108.3(brdd,255hz,30hz,1f)；-112.3(brdd,256hz,30hz,1f)。
[0197]
形式2(46％)：-110.2(ddd,259hz,22hz,10hz,1f)；-111.3(259hz,22hz,10hz,1f)。
[0198]
质谱(esi+):1105.5[m+h]
+
；1127.5[m+na]
+
；1143.5[m+k]
+
[0199]
化合物e的合成：
[0200][0201]
将钯碳(负载10重量％，载体活性炭，0.63g，0.60mmol，0.1eq)加入预先用氮气脱气的化合物d(6.58g，5.95mmol，1eq)的thf(230ml)溶液中。然后加入hcl溶液(2m水溶液，11.9ml，23.81mmol，4eq)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌18小时。反应用氮气脱气后过滤(0.45μm，聚酰胺)以除去钯残余物。用thf和水的混合物洗涤过滤器，浓缩合并的溶液以除去thf。然后用水稀释残余物并将溶液冷冻干燥，得到无定形的灰白色固体状的化合物e(2.78g，100％)。
[0202]
19
fdec nmr(meod,282.5mhz):化合物e以4种主要形式存在。
[0203]
形式1(53％)：-117.2(d,250hz,1f)；-119.2(d,250hz,1f)。
[0204]
形式2(21％)：-116.6(d,251hz,1f)；-118.3(d,251hz,1f)。
[0205]
形式3(18％)：-116.4(d,250hz,1f)；-117.3(d,250hz,1f)。
[0206]
形式4(8％)：-114.9(d,252hz,1f)；-116.1(d,252hz,1f)。
[0207]
质谱(esi+):431.2[m+h]
+
nh2形式
[0208]
化合物4的合成：
[0209][0210]
将ira-67(预先用水洗涤，13.0g)加入化合物e(2.78g，5.955mmol，1eq)的水(156.6ml)溶液中。在室温搅拌溶液1小时30分钟。测量溶液的ph值(ph＝7.0)并过滤混合物(0.2μm，h-ptfe)。然后冷冻干燥滤液，得到白色粉末状的化合物4(2.39g，93％产率)。
[0211]
19
f dec nmr(d2o,282.5mhz):化合物4以4种主要形式存在。
[0212]
形式1(32％)：-116.0(d,250hz,1f)；-118.1(d,250hz,1f)。
[0213]
形式2(29％)：-115.4(d,250hz,1f)；-117.2(d,250hz,1f)。
[0214]
形式3(22％)：-115.4(d,252hz,1f)；-116.3(d,252hz,1f)。
[0215]
形式4(17％)：-114.4(d,252hz,1f)；-115.5(d,252hz,1f)。
[0216]
质谱(esi+):431.2[m+h]
+
[0217]
化合物f的合成：
[0218][0219]
[c
15h31
＝(ch2)
14
ch3]
[0220]
在惰性气氛下，将棕榈酰氯(1.15ml，3.76mmol，1eq)的无水dcm(25ml)溶液滴加入化合物c(4.0g，3.75mmol，1eq)和diea(1.25ml，7.5mmol，2eq)在无水dcm(25ml)中的混合物中。在室温搅拌反应混合物24小时。然后加入nh4cl溶液(饱和水溶液)。用dcm萃取水层(3
×
)，合并的有机层用盐水洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。通过快速色谱法(环己烷/乙酸乙酯100:0至55:45)
[0221]
纯化粗残余物，得到淡黄色凝胶状的化合物f(4.65g，95％产率)。
[0222]
19
f nmr(cdcl3,282.5mhz):化合物f以2种旋转异构体的形式存在。
[0223]
形式1(56％)：-108.6(dd,255hz,32hz,1f)；-112.6(dd,255hz,27hz,1f)。
[0224]
形式2(44％)：-110.0(ddd,258hz,27hz,9hz,1f)；-112.6(258hz,27hz,9hz,1f)。
[0225]
质谱(esi
+
):1301.7[m+h]+；1323.7[m+na]+；1339.7[m+k]+
[0226]
化合物g的合成：
[0227][0228]
钯碳(负载10重量％，载体活性炭，0.38g，0.36mmol，0.1eq)加入预先用氮气脱气的化合物f(4.65g，3.57mmol，1eq)的thf(140ml)溶液中。然后加入hcl溶液(2m水溶液，7.15ml，14.3mmol，4eq)。将混合物置于氢气气氛下并搅拌18小时。反应用氮气脱气后过滤(0.45μm，聚酰胺)以除去钯残余物。用thf和水的混合物洗涤过滤器，浓缩合并的溶液以除去thf。然后用水稀释残余物，将溶液过滤(0.2μm，h-ptfe)后冷冻干燥，得到白色粉末状的化合物g(2.25g，95％)。
[0229]
19
f dec nmr(meod,282.5mhz):化合物g以4种主要形式存在。
[0230]
形式1(53％)：-119.5(d,249hz,1f)；-117.6(d,249hz,1f)。
[0231]
形式2(23％)：-117.7(d,250hz,1f)；-116.8(d,250hz,1f)。
[0232]
形式3(18％)：-118.3(d,250hz,1f)；-116.4(d,250hz,1f)。
[0233]
形式4(6％)：-116.4(d,252hz,1f)；-114.9(d,252hz,1f)。
[0234]
质谱(esi+):627.4[m+h]
+
nh2形式；649.4[m+na]
+
nh2形式
[0235]
化合物5的合成：
[0236][0237]
将ira-67(预先用水洗涤，7.3g)加入化合物g(2.25g，3.39mmol，1eq)的水(89ml)溶液中。在室温搅拌溶液1小时30分钟。测量溶液的ph值(ph＝7.0)并过滤混合物(0.2μm，h-ptfe)。然后冷冻干燥滤液，得到白色粉末状的化合物5(1.97g，93％产率)。
[0238]
19
f dec nmr(meod,282.5mhz):化合物5以4种主要形式存在。
[0239]
形式1(58％)：-117.5(d,249hz,1f)；-119.63(d,249hz,1f)。
[0240]
形式2(28％)：-116.8(d,250hz,1f)；-118.6(d,250hz,1f)。
[0241]
形式3(8％)：-114.9(d,252hz,1f)；-116.4(d,252hz,1f)。
[0242]
形式4(5％)：-116.8(d,249hz,1f)；-117.7(d,249hz,1f)。
[0243]
质谱(esi+):627.4[m+h]
+
；649.4[m+na]
+
[0244]
2.化合物1和化合物4对培养中人真皮成纤维细胞的作用：显微镜观察
[0245]
材料和方法
[0246]
正常人真皮成纤维细胞(nhdf)在添加10％胎牛血清(fcs)、抗生素(青霉素50u/ml-链霉素50μg/ml)和终浓度2mm的l-谷氨酰胺的杜尔贝科改良伊格尔培养基(dulbecco’s modified eagle medium，dmem)中生长。细胞在37℃和5％co2培养箱中生长。
[0247]
将成纤维细胞接种至24孔板中，并在培养基中培养24小时。然后将培养基更换为测定培养基，再培养细胞24小时。对于测定，将培养基更换为含有或不含(对照)不同浓度测试化合物的测定培养基。48小时后评估形态观察。
[0248]
结果
[0249]
观察了10mg/ml和20mg/ml的化合物1对成纤维细胞培养物的作用，并与未处理的细胞进行了比较。代表性图像报告于图1(对照)、图2(10mg/ml处理)和图3(20mg/ml处理)。
[0250]
与未处理的细胞(对照，图1)相比，使用10mg/ml的测试化合物没有显示出效果(图2)，而20mg/ml的化合物1(图3)在成纤维细胞中诱导了脂质囊泡形成。
[0251]
观察了13mg/ml的化合物4对成纤维细胞培养物的作用，并与未处理的细胞进行了比较。代表性图像报告于图4(对照)和图5(13mg/ml处理)。
[0252]
与未处理的细胞(对照，图4)相比，使用13mg/ml的测试化合物4(图5)在成纤维细胞中诱导了脂质囊泡形成和细胞肿胀。
[0253]
3.化合物1、2、3和4对人真皮成纤维细胞基因表达的作用。使用affymetrix微阵列进行人“完整转录组(full transcriptome)”分析
[0254]
在本研究中，评估了化合物1、2、3和4在基础条件下对正常人真皮成纤维细胞(nhdf)的转录的作用(调节基因表达)。
[0255]
更具体地，使用affymetrix geneatlas平台和人“完整转录组”u219芯片(包括36,000个转录本和变体)进行不同转录组谱的比较分析。
[0256]
材料和方法
[0257]
基因筛选试验
[0258]
将成纤维细胞接种至24孔板中，并在培养基中培养24小时。然后将培养基更换为测定培养基，再培养细胞24小时。将培养基更换为含有或不含(对照)不同浓度测试化合物的测定培养基，预培养细胞24小时。所有实验条件重复三次。培养结束时，去除培养上清液，在磷酸盐缓冲盐水(pbs)溶液中洗涤细胞，并立即在-80℃冷冻细胞。
[0259]
差异表达分析
[0260]
将重复样品合并后提取rna。根据供应商的说明，使用tripure isolation从每个样品中提取总rna。使用毛细管电泳(bioanalyzer 2100，agilent technologies)评估所有样品的总rna的数量和质量。使用genechip 3'ivt plus试剂盒(affymetrix)从每个rna中获得标记和扩增的反义rna(arna)。使用毛细管电泳(bioanalyzer 2100，agilent technologies)在片段化之前和之后评估每个标记和扩增的arna样品的概况。在geneatlas
tm fluidics 杂交站中，将片段化的arna杂交到u219芯片(36,000个转录本和变体)上，在45℃进行20小时。使用geneatlas
tm
成像站(-分辨率2μm)分析u219芯片，生成荧光强度数据。
[0261]
数据管理和结果展示
[0262]-expression console和质量控制：采用expression console()软件，使用rma算法对数据进行归一化。然后进行标记和杂交的质量控制。杂交和标记步骤成功通过了这些实验的质量控制。
[0263]-数据简化，excel文件描述：使用expression console归一化后，将数据传输至microsoft 文件中，以进一步进行数据简化。加入计算和工具以对数据进行排列和分类，并最终支持数据解释。定义了变化倍数方面的检测阈值并将其应用于归一化的数据。
[0264]
变化倍数观察效果的任意分类≥2上调的探针(up)
≤0.5下调的探针(dr)
[0265]
考虑并呈现或评论每个基因(而不是探针)的结果。探针组(probe set)是设计用于查询给定基因序列的探针的集合。对于数据解释，认为用一个探针获得的最重要的相对表达值代表了相应的基因。
[0266]
该文件含有以下数据：
[0267]
ο每个样本的相对表达(re)，
[0268]
ο变化倍数的计算，
[0269]
ο基因信息。
[0270]-确定所涉及的生物过程：将显著调节的基因列表转移到在线数据库david(database for annotations,visualization and integrative discovery:http://david.abcc.ncifcrf.gov/)进行功能分析(genome biology 2007,8:r183,nucleic acids research,2009,vol.37,no.1 1-13)。更具体地用gene ontology数据库进行数据解释。用david功能注释部分将调节的基因聚类(cluster)为显著的生物过程。该分析不考虑趋势(ur或dr)或信号强度，而仅确定与感兴趣的比对有关的生物功能。david数据库使用gene ontology协会(http://www.geneontology.org)词汇表(go术语)来描述基因产物的相关生物过程。其中，仅考虑了p值≤0.05的生物过程。
[0271]-信号转导途径分析：然后用ipa(ingenuity pathway analysis,)软件对结果进行处理，以确定每种处理所调节的信号转导途径。该软件考虑每个基因的变化倍数值，当有足够的信息时，可以确定信号转导途径的调节方向。通过z分数(z-score)量化每种处理对给定途径的作用的相关性。z分数预测该作用的方向性变化。
[0272]
z分数预测的激活状态》0增强《0减弱
[0273]
结果
[0274]
确定所涉及的生物过程
[0275]
分析了用化合物1(10mg/ml)、化合物3(10mg/ml)和化合物4(10mg/ml)处理的nhdf相对于对照的基因调节，以将调节的基因聚类为显著的生物过程(p值≤0.05)。
[0276]
下表1显示，与测试化合物1有关的主要生物过程是脂质代谢过程和胆固醇生物合成过程。
[0277]
下表2显示，与测试化合物3有关的主要生物过程是脂质代谢过程和胆固醇生物合成过程。
[0278]
下表3显示，与测试化合物4有关的主要生物过程是脂质代谢过程和胆固醇生物合成过程，以及神经酰胺代谢过程。
[0279]
表1：确定nhdf涉及的和由化合物1(10mg/ml)刺激的生物过程
[0280][0281]
表2：确定nhdf涉及的和由化合物3(10mg/ml)刺激的生物过程
[0282][0283]
表3：确定nhdf涉及的和由化合物4(10mg/ml)刺激的生物过程
[0284][0285]
mrna表达的调节
[0286]
下表4和表5显示了由测试化合物1诱导的脂质合成或胆固醇生物合成过程中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(》2)还是下调(《0.5)。
[0287]
下表6和表7显示了由测试化合物2(7.5mg/ml)诱导的脂质合成或胆固醇生物合成过程中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(》2)还是下调(《0.5)。
[0288]
下表8和表9显示了由测试化合物3诱导的脂质合成或胆固醇生物合成过程中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(》2)还是下调(《0.5)。
[0289]
下表10、表11和表12显示了由测试化合物4诱导的脂质合成、胆固醇生物合成过程或神经酰胺代谢过程中分别涉及的不同基因。倍数变化表示它们是上调(》2)还是下调(《0.5)。
[0290]
表4：nhdf中脂质合成过程涉及的和由化合物1(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0291]
检测限《20；readj：调整到检测限的相对表达
[0292]
[0293]
[0294][0295]
表5：nhdf中胆固醇生物合成过程涉及的和由化合物1(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0296][0297]
表6：nhdf中脂质合成过程涉及的和由化合物2(7.5mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0298]
检测限《20；readj：调整到检测限的相对表达
[0299][0300]
表7：nhdf中胆固醇生物合成过程涉及的和由化合物2(7.5mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0301][0302]
表8：nhdf中脂质合成过程涉及的和由化合物3(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0303]
检测限《20；readj：调整到检测限的相对表达
[0304]
[0305]
[0306][0307]
表9：nhdf中胆固醇生物合成过程涉及的和由化合物3(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0308]
[0309][0310]
表10：nhdf中脂质合成过程涉及的和由化合物4(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0311]
检测限《20；readj：调整到检测限的相对表达
[0312]
[0313]
[0314]
[0315]
[0316][0317]
表11：nhdf中胆固醇生物合成过程涉及的和由化合物4(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0318]
[0319][0320]
表12：nhdf中神经酰胺代谢过程涉及的和由化合物4(10mg/ml)刺激的一组基因的表格
[0321][0322]
信号途径分析
[0323]
使用ingenuity pathway analysis软件(的ipa)进行了更高级的生物信
息学分析。这种分析允许确定受影响的信号途径并预测其调节。
[0324]
表13：化合物1(10mg/ml)对nhdf的脂质合成的调节
[0325]
[0326][0327]
表14：化合物1(10mg/ml)对nhdf的胆固醇生物合成过程的调节
[0328][0329]
表15：化合物1(10mg/ml)对nhdf的信号途径的调节
[0330]
当激活z分数(activation z-score)是正值时，所述调节是刺激，而当激活z分数是负值时，所述调节是抑制。
[0331][0332]
对信号途径的分析表明，化合物1在转录水平上预测激活脂质合成和胆固醇生物合成过程。
[0333]
因此，在测定的实验条件下，用化合物1(以10mg/ml测试)处理nhdf导致脂质和胆
固醇合成的上调。
[0334]
表16：化合物3(10mg/ml)对nhdf的信号途径的调节
[0335]
当激活z分数是正值时，所述调节是刺激，而当激活z分数是负值时，所述调节是抑制。
[0336][0337][0338]
表17：化合物4(10mg/ml)对nhdf的信号途径的调节
[0339]
当激活z分数是正值时，所述调节是刺激，而当激活z分数是负值时，所述调节是抑制。
[0340]
[0341][0342]
对信号途径的分析表明，化合物3(10mg/ml)在转录水平上预测激活脂质合成和胆固醇生物合成过程，化合物4(10mg/ml)预测激活脂肪酸和脂质合成和刺激脂肪细胞分化。
[0343]
因此，在测定的实验条件下，用测试化合物3或4处理nhdf导致脂质合成的上调，所述脂质包括脂肪酸、胆固醇或神经酰胺。