治疗在GLA基因中具有突变的患者的法布里病的方法与流程

治疗在gla基因中具有突变的患者的法布里病的方法
技术领域：
：1.本发明的原理和实施例总体上涉及药理学伴侣用于治疗法布里病的用途，特别是在具有α-半乳糖苷酶(gla)基因突变或变体的患者中。
背景技术：
：：2.许多人类疾病由导致蛋白质氨基酸序列变化的突变引起，所述变化降低蛋白质稳定性并且可能阻止其正确折叠。蛋白质通常在称为内质网或er的细胞的特定区域折叠。细胞具有质量控制机制，其确保蛋白质在它们可以从er移动到细胞中的适当目的地(一个通常称为蛋白质运输的过程)之前被折叠成它们正确的三维形状。错误折叠的蛋白质通常在最初保留在er中后通过质量控制机制消除。在某些情况下，错误折叠的蛋白质可以在被消除之前积累在er中。错误折叠的蛋白质在er中的保留打断了它们的正确运输，并且所得的降低的生物活性可能导致细胞功能受损并最终导致疾病。另外，错误折叠的蛋白质在er中的积累可能导致对细胞的各种类型的压力，这也可能促成细胞的功能障碍和疾病。3.此类突变可能导致溶酶体贮积障碍(lsd)，其特征在于由于编码溶酶体酶的基因突变而导致的溶酶体酶缺乏。由而发生的疾病导致那些酶的底物的病理性积累，所述底物包括脂质、碳水化合物和多糖。尽管有与每种lsd相关的许多不同的突变基因型，但是许多突变是错义突变，其可能导致产生较不稳定的酶。这些较不稳定的酶有时通过er相关的降解途径过早降解。这导致溶酶体中的酶缺乏以及底物的病理性积累。此类突变酶有时在相关领域中被称为“折叠突变体”或“构象突变体”。4.法布里病是一种由gla基因突变导致的lsd，该基因编码酶α-半乳糖苷酶a(α-gala)。α-gala是鞘糖脂代谢所需的。突变导致底物球形三酰神经酰胺(gl-3)积累在各种组织和器官中。患有法布里病的男性是半合子，因为这些疾病基因在x染色体上编码。法布里病估计会影响40,000和60,000名男性中的1名，并且在女性中发生频率较低。5.已经有几种治疗法布里病的途径。用于治疗法布里病的一种批准的疗法是酶替代疗法(ert)，其典型地涉及静脉内输注纯化形式的相应野生型蛋白质。两种α-gala产品目前可用于治疗法布里病：阿加糖酶α(希雷人基因治疗公司(shirehumangenetictherapies))和阿加糖酶β(赛诺菲健赞公司(sanofigenzymecorporation))。然而，ert有几个缺点。ert的主要并发症之一是所输注蛋白质的快速降解，这导致需要大量的昂贵的高剂量输注。ert具有若干另外的警告，例如难以大规模生产、纯化和储存正确折叠的蛋白质；获得糖基化的天然蛋白质；产生抗蛋白质免疫应答；以及蛋白质无法穿过血脑屏障以减轻中枢神经系统病状(即，低生物利用度)。另外，替代酶不能以足够的量渗透心脏或肾脏，以减少肾足细胞或心肌细胞中的底物积累，这在法布里病状中表现突出。6.治疗一些酶缺乏的另一种方法涉及使用小分子抑制剂来减少缺陷型酶蛋白的天然底物的产生，从而改善病状。已经针对包括糖鞘脂贮积障碍在内的一类约40种lsd具体描述了这种“底物减少”方法。提出用作疗法的小分子抑制剂特异性地抑制参与糖脂合成的酶，从而减少需要由缺陷酶分解的细胞糖脂的量。7.治疗法布里病的第三种方法是用所谓的药理学伴侣(pc)进行治疗。此类pc包括α-gala的小分子抑制剂，其可以与α-gala结合以增加突变酶和相应的野生型的稳定性。然而，用于pc疗法的患者应该有顺从性突变或变体，该突变或变体有潜力被稳定并且折叠成允许运输出er的构象。8.因此，即使通过检测血浆或外周白细胞(wbc)中缺陷型α-gala活性来诊断法布里病，如果有可能的话，预测具体的法布里患者是否会对pc的治疗有响应是非常困难的。因此，仍然需要确定响应pc的新的gla突变或变体，并使具有这些突变或变体的法布里患者可用新的治疗方法。技术实现要素：9.本发明的一个方面涉及治疗被诊断患有法布里病的患者的方法。所述方法包括向患者施用治疗有效剂量的α-gala的药理学伴侣，其中患者具有编码α-gala的核酸序列的错义突变。在一个或多个实施例中，突变是n5d、n5k、p6l、p6q、p6r、p6s、p6t、e7d、e7k、e7v、l8i、l8p、l8q、h9l、h9q、h9r、h9y、l10m、l10p、l10q、l10r、l10v、g11c、g11d、g11r、g11s、g11v、c12g、c12r、c12s、c12y、a13e、a13g、l14f、l14h、l14v、r17c、r17g、r17h、r17p、r17s、f18i、f18l、a20g、l21h、v22a、v22f、v22i、v22l、s23p、s23t、w24s、d25h、i26n、p27a、p27l、p27s、p27t、g28e、g28r、g28w、a29g、a29p、a29v、r30g、l32m、l32q、l32r、l32v、d33a、d33e、d33v、l36m、l36v、a37e、a37g、a37s、r38g、r38m、r38w、t39a、t39k、t39m、t39r、t39s、t41a、t41n、t41s、g43a、l45m、l45v、h46d、h46n、h46q、e48a、f50y、m51r、m51t、m51v、n53h、n53i、n53s、n53t、l54h、l54r、l54v、d55a、d55e、d55h、d55y、c56w、e58k、e59a、e59d、e59g、e59q、e59v、p60a、p60q、p60r、d61e、d61v、s62a、s62c、s62f、s62p、s62y、i64l、i64v、s65c、s65g、s65r、e66d、e66v、k67e、k67m、k67n、k67q、k67t、l68i、f69i、f69y、m70i、m70k、m70l、m70r、e71a、e71d、e71g、e71q、e71v、m72l、m72t、a73s、a73t、e74d、e74g、e74k、e74v、l75f、l75p、m76v、v77i、v77l、s78l、s78p、e79a、e79d、e79g、e79k、e79q、e79v、g80a、g80c、g80s、w81l、k82e、k82m、k82n、k82r、k82t、d83a、d83e、d83g、d83v、a84e、a84g、a84p、a84s、a84t、a84v、g85a、g85c、g85r、y86f、e87g、y88h、y88n、l89v、i91f、i91l、i91m、i91s、m96l、m96t、a97d、a97s、a97t、p98h、p98l、p98r、q99e、q99l、q99p、q99r、d101a、d101e、d101g、d101h、d101v、s102a、s102p、s102t、g104a、g104d、g104s、r105g、r105i、r105k、r105t、l106h、l106i、l106p、l106v、q107e、q107h、q107k、a108e、a108v、d109a、d109e、d109h、d109n、d109y、p110t、f113v、f113y、p114l、h115d、h115n、g116r、i117m、i117t、a121v、y123d、y123f、y123n、y123s、v124i、h125d、h125n、h125r、s126c、s126i、k127e、g128a、l129v、k130m、k130n、k130q、l131v、i133l、i133t、i133v、a135e、a135g、a135s、a135t、d136a、d136n、d136v、v137a、v137d、v137g、v137i、v137l、g138a、n139h、n139i、n139k、n139y、k140e、k140i、k140n、k140q、k140r、t141s、a143e、a143g、g144a、g144c、g144r、g144s、f145c、f145l、f145v、f145y、p146a、p146h、p146l、p146t、g147a、s148c、s148g、s148t、f149c、g150e、g150v、y151c、y151d、y151s、y152f、y152s、d153a、d153h、d153n、d153v、d153y、a156g、q157e、q157k、q157l、q157p、t158a、t158i、t158n、t158s、f159i、f159l、f159v、f159y、a160g、a160s、a160t、a160v、d161h、d161n、d161v、d161y、w162s、v164a、v164i、v164l、d165a、d165e、l166m、l166q、l167i、f169c、f169l、f169v、f169y、g171a、g171v、y173c、y173f、y173h、y173s、d175g、d175h、d175v、d175y、s176c、s176r、l177f、l177m、l177s、l177v、l177w、e178a、e178g、e178k、e178q、l180m、l180s、a181p、a181t、a181v、d182a、d182e、d182v、d182y、y184f、y184h、y184s、k185m、k185n、k185q、k185t、h186d、h186l、h186n、h186q、h186y、m187l、s188a、s188c、s188f、s188p、s188t、s188y、l189s、l189v、a190d、a190g、a190s、a190t、a190v、l191m、l191v、n192d、n192h、n192k、n192s、n192t、r193g、r193m、r193t、r193w、t194n、t194p、t194s、g195c、g195r、g195s、r196i、r196k、s197c、s197g、s197i、s197n、s197t、i198m、i198s、v199e、v199l、y200n、y200s、s201a、s201c、s201t、e203a、e203g、e203q、w204s、l206f、l206h、l206i、l206r、l206v、y207f、m208k、w209c、w209g、p210h、p210t、f211c、f211l、f211s、f211v、f211y、q212h、q212p、k213e、k213q、p214a、p214h、p214r、p214t、n215h、n215k、n215t、n215y、y216f、y216h、y216n、t217a、t217i、t217k、t217p、t217r、t217s、e218a、e218d、e218g、e218k、e218q、e218v、i219f、i219m、i219s、r220l、q221e、q221h、q221k、q221l、q221r、y222c、y222d、y222h、y222n、y222s、n224h、r227g、n228h、n228i、n228t、f229i、f229s、f229y、a230d、a230g、a230p、a230v、i232l、i232m、i232v、d233a、d233e、d233g、d233v、s235a、s235t、k237i、s238c、s238i、s238t、i239l、k240e、k240m、k240r、s241c、s241i、s241t、i242l、i242m、i242s、l243m、l243s、l243v、d244a、d244e、d244g、d244v、d244y、w245c、t246a、t246i、t246k、t246r、s247a、s247f、s247t、s247y、f248c、f248l、f248v、f248y、n249d、n249h、n249i、n249s、n249t、n249y、q250e、q250l、e251g、e251k、e251q、e251v、r252g、i253f、i253n、i253v、v254a、v254d、v254f、v254g、d255a、d255e、d255h、d255n、d255v、d255y、v256d、v256g、v256l、a257s、g258e、p259a、p259t、g260w、g261a、n263h、n263t、d264h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8a、e178g、e178k、e178q、l180m、l180s、a181p、a181t、a181v、d182a、d182e、d182v、d182y、y184f、y184h、y184s、k185m、k185n、k185q、k185t、h186d、h186l、h186n、h186q、h186y、m187l、s188a、s188c、s188f、s188p、s188t、s188y、l189s、l189v、a190d、a190g、a190s、a190t、a190v、l191m、l191v、n192d、n192h、n192k、n192s、n192t、r193g、r193m、r193t、r193w、t194n、t194p、t194s、g195c、g195r、g195s、r196i、r196k、s197c、s197g、s197i、s197n、s197t、i198m、i198s、v199e、v199l、y200n、y200s、s201a、s201c、s201t、e203a、e203g、e203q、w204s、l206f、l206h、l206i、l206r、l206v、y207f、m208k、w209c、w209g、p210h、p210t、f211c、f211l、f211s、f211v、f211y、q212h、q212p、k213e、k213q、p214a、p214h、p214r、p214t、n215h、n215k、n215t、n215y、y216f、y216h、y216n、t217a、t217i、t217k、t217p、t217r、t217s、e218a、e218d、e218g、e218k、e218q、e218v、i219f、i219m、i219s、r220l、q221e、q221h、q221k、q221l、q221r、y222c、y222d、y222h、y222n、y222s、n224h、r227g、n228h、n228i、n228t、f229i、f229s、f229y、a230d、a230g、a230p、a230v、i232l、i232m、i232v、d233a、d233e、d233g、d233v、s235a、s235t、k237i、s238c、s238i、s238t、i239l、k240e、k240m、k240r、s241c、s241i、s241t、i242l、i242m、i242s、l243m、l243s、l243v、d244a、d244e、d244g、d244v、d244y、w245c、t246a、t246i、t246k、t246r、s247a、s247f、s247t、s247y、f248c、f248l、f248v、f248y、n249d、n249h、n249i、n249s、n249t、n249y、q250e、q250l、e251g、e251k、e251q、e251v、r252g、i253f、i253n、i253v、v254a、v254d、v254f、v254g、d255a、d255e、d255h、d255n、d255v、d255y、v256d、v256g、v256l、a257s、g258e、p259a、p259t、g260w、g261a、n263h、n263t、d264h、d264n、p265a、p265q、m267l、m267v、l268f、l268i、v269l、i270l、i270s、i270v、n272d、f273y、l275i、w277l、n278i、q280l、q280r、v281a、v281e、v281g、v281l、t282s、q283e、q283h、q283l、m284i、m284l、a285g、a285t、a285v、l286f、l286h、l286v、a288g、a288s、a288v、i289l、i289t、i289v、a291g、a292g、a292s、l294f、l294i、l294v、f295i、f295s、f295v、f295y、s297t、n298d、n298i、n298t、d299h、d299n、l300i、l300v、h302d、h302l、h302n、h302y、i303s、s304i、q306e、q306l、q306p、a307d、a307g、a307p、a307s、a307v、k308i、k308q、k308r、a309d、a309t、l310i、l311i、q312e、q312k、q312l、d313e、d313v、k314e、k314m、k314n、k314t、d315a、d315g、d315h、d315n、d315v、d315y、v316a、v316l、i317l、i317m、i317v、a318d、a318p、a318t、a318v、i319m、n320s、n320t、q321k、d322a、d322v、l324v、l324w、g325a、g325c、g325v、k326e、k326m、k326q、k326r、k326t、q327h、q327p、y329c、y329d、y329f、y329h、y329n、q330e、q330h、q330k、l331h、l331p、l331r、l331v、r332g、r332i、r332s、r332t、q333e、q333l、q333p、g334r、g334v、d335a、d335e、d335g、d335v、d335y、n336d、n336i、n336s、n336t、n336y、f337c、f337l、f337v、f337y、e338a、e338d、e338g、v339m、e341a、e341q、p343a、p343s、l344f、l344r、l344v、g346a、g346c、g346d、g346v、l347i、a348d、w349c、w349l、a350g、a350s、a350t、a350v、v351a、v351e、a352s、a352t、m353k、m353l、m353t、i354r、n355d、n355h、n355s、n355y、r356l、q357e、i359f、i359l、i359n、i359s、i359v、p362a、p362h、p362r、p362s、r363g、r363l、r363s、s364c、s364p、y365d、y365f、y365n、y365s、t366i、t366n、t366p、t366s、i367f、i367l、i367m、a368g、a368p、v369a、v369f、v369g、v369i、v369l、a370d、a370g、a370p、a370t、a370v、s371c、s371t、g373a、g373c、k374e、k374i、k374r、k374t、g375r、v376e、v376g、v376l、v376m、a377g、a377p、a377s、a377t、n379d、n379i、n379k、n379t、p380a、p380h、p380r、p380t、a381d、f383c、f383i、f383y、i384f、i384m、i384t、t385i、q386h、q386k、q386l、l387f、l387h、l387i、l387r、l388f、l388h、l388i、l388r、l388v、k391i、k391n、k391q、k391r、r392g、r392k、r392m、r392w、k393e、k393n、k393q、k393t、l394i、l394q、l394r、g395r、f396c、f396i、f396l、f396v、y397c、y397f、y397h、y397n、y397s、e398g、e398q、w399g、w399r、t400a、t400i、t400n、t400p、t400s、s401a、s401l、s401t、r402g、r402m、r402s、r402t、r402w、l403f、l403v、r404g、r404i、r404k、r404s、r404t、s405g、h406d、h406l、h406q、i407l、i407m、i407t、n408d、n408h、n408t、p409l、t410s、g411a、g411c、g411v、t412a、t412i、t412s、v413f、v413g、v413i、l414f、l414v、l415h、l415i、q416e、q416h、q416l、l417i、e418a、e418d、e418k、e418q、n419i、n419s、n419t、n419y、t420k、t420p、t420r、t420s、m421i、m421k、m421l、m421r、m421t、q422p、m423i、m423k、m423l、m423t、s424l、l425f、d427n、或l429r。在各种实施例中，这些突变是相对于seqidno:2。13.在一些实施例中，药理伴侣包含米加司他或其盐。在一个或多个实施例中，米加司他或其盐的剂量为约100mg至约150mgfbe。在一些实施例中，米加司他的盐是米加司他盐酸盐。在一个或多个实施例中，该剂量为每隔一天约150mg的米加司他盐酸盐或等效剂量的米加司他或其除了盐酸盐以外的盐。在一些实施例中，该米加司他或其盐是口服或通过注射施用。这些实施例可以彼此组合或与本发明的其他实施例组合，例如涉及治疗患有法布里病的患者的方法、α-gala的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药物的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-gala的药理学伴侣的实施例，连同涉及顺从性突变、合适的pc及其剂量、配制品和施用途径的实施例。14.本发明的另一方面涉及α-gala的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药物的用途，其中患者具有编码α-gala的核酸序列的错义突变。在一个或多个实施例中，突变是n5d、n5k、p6l、p6q、p6r、p6s、p6t、e7d、e7k、e7v、l8i、l8p、l8q、h9l、h9q、h9r、h9y、l10m、l10p、l10q、l10r、l10v、g11c、g11d、g11r、g11s、g11v、c12g、c12r、c12s、c12y、a13e、a13g、l14f、l14h、l14v、r17c、r17g、r17h、r17p、r17s、f18i、f18l、a20g、l21h、v22a、v22f、v22i、v22l、s23p、s23t、w24s、d25h、i26n、p27a、p27l、p27s、p27t、g28e、g28r、g28w、a29g、a29p、a29v、r30g、l32m、l32q、l32r、l32v、d33a、d33e、d33v、l36m、l36v、a37e、a37g、a37s、r38g、r38m、r38w、t39a、t39k、t39m、t39r、t39s、t41a、t41n、t41s、g43a、l45m、l45v、h46d、h46n、h46q、e48a、f50y、m51r、m51t、m51v、n53h、n53i、n53s、n53t、l54h、l54r、l54v、d55a、d55e、d55h、d55y、c56w、e58k、e59a、e59d、e59g、e59q、e59v、p60a、p60q、p60r、d61e、d61v、s62a、s62c、s62f、s62p、s62y、i64l、i64v、s65c、s65g、s65r、e66d、e66v、k67e、k67m、k67n、k67q、k67t、l68i、f69i、f69y、m70i、m70k、m70l、m70r、e71a、e71d、e71g、e71q、e71v、m72l、m72t、a73s、a73t、e74d、e74g、e74k、e74v、l75f、l75p、m76v、v77i、v77l、s78l、s78p、e79a、e79d、e79g、e79k、e79q、e79v、g80a、g80c、g80s、w81l、k82e、k82m、k82n、k82r、k82t、d83a、d83e、d83g、d83v、a84e、a84g、a84p、a84s、a8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里病的患者中增强α-gala的方法、或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-gala的药理学伴侣的实施例，连同涉及顺从性突变、合适的pc及其剂量、配制品和施用途径的实施例。16.本发明的另一方面涉及α-gala的药理学伴侣，用于治疗被诊断患有法布里病的患者，其中患者具有编码α-gala的核酸序列的错义突变。在一个或多个实施例中，突变是n5d、n5k、p6l、p6q、p6r、p6s、p6t、e7d、e7k、e7v、l8i、l8p、l8q、h9l、h9q、h9r、h9y、l10m、l10p、l10q、l10r、l10v、g11c、g11d、g11r、g11s、g11v、c12g、c12r、c12s、c12y、a13e、a13g、l14f、l14h、l14v、r17c、r17g、r17h、r17p、r17s、f18i、f18l、a20g、l21h、v22a、v22f、v22i、v22l、s23p、s23t、w24s、d25h、i26n、p27a、p27l、p27s、p27t、g28e、g28r、g28w、a29g、a29p、a29v、r30g、l32m、l32q、l32r、l32v、d33a、d33e、d33v、l36m、l36v、a37e、a37g、a37s、r38g、r38m、r38w、t39a、t39k、t39m、t39r、t39s、t41a、t41n、t41s、g43a、l45m、l45v、h46d、h46n、h46q、e48a、f50y、m51r、m51t、m51v、n53h、n53i、n53s、n53t、l54h、l54r、l54v、d55a、d55e、d55h、d55y、c56w、e58k、e59a、e59d、e59g、e59q、e59v、p60a、p60q、p60r、d61e、d61v、s62a、s62c、s62f、s62p、s62y、i64l、i64v、s65c、s65g、s65r、e66d、e66v、k67e、k67m、k67n、k67q、k67t、l68i、f69i、f69y、m70i、m70k、m70l、m70r、e71a、e71d、e71g、e71q、e71v、m72l、m72t、a73s、a73t、e74d、e74g、e74k、e74v、l75f、l75p、m76v、v77i、v77l、s78l、s78p、e79a、e79d、e79g、e79k、e79q、e79v、g80a、g80c、g80s、w81l、k82e、k82m、k82n、k82r、k82t、d83a、d83e、d83g、d83v、a84e、a84g、a84p、a84s、a84t、a84v、g85a、g85c、g85r、y86f、e87g、y88h、y88n、l89v、i91f、i91l、i91m、i91s、m96l、m96t、a97d、a97s、a97t、p98h、p98l、p98r、q99e、q99l、q99p、q99r、d101a、d101e、d101g、d101h、d101v、s102a、s102p、s102t、g104a、g104d、g104s、r105g、r105i、r105k、r105t、l106h、l106i、l106p、l106v、q107e、q107h、q107k、a108e、a108v、d109a、d109e、d109h、d109n、d109y、p110t、f113v、f113y、p114l、h115d、h115n、g116r、i117m、i117t、a121v、y123d、y123f、y123n、y123s、v124i、h125d、h125n、h125r、s126c、s126i、k127e、g128a、l129v、k130m、k130n、k130q、l131v、i133l、i133t、i133v、a135e、a135g、a135s、a135t、d136a、d136n、d136v、v137a、v137d、v137g、v137i、v137l、g138a、n139h、n139i、n139k、n139y、k140e、k140i、k140n、k140q、k140r、t141s、a143e、a143g、g144a、g144c、g144r、g144s、f145c、f145l、f145v、f145y、p146a、p146h、p146l、p146t、g147a、s148c、s148g、s148t、f149c、g150e、g150v、y151c、y151d、y151s、y152f、y152s、d153a、d153h、d153n、d153v、d153y、a156g、q157e、q157k、q157l、q157p、t158a、t158i、t158n、t158s、f159i、f159l、f159v、f159y、a160g、a160s、a160t、a160v、d161h、d161n、d161v、d161y、w162s、v164a、v164i、v164l、d165a、d165e、l166m、l166q、l167i、f169c、f169l、f169v、f169y、g171a、g171v、y173c、y173f、y173h、y173s、d175g、d175h、d175v、d175y、s176c、s176r、l177f、l177m、l177s、l177v、l177w、e178a、e178g、e178k、e178q、l180m、l180s、a181p、a181t、a181v、d182a、d182e、d182v、d182y、y184f、y184h、y184s、k185m、k185n、k185q、k185t、h186d、h186l、h186n、h186q、h186y、m187l、s188a、s188c、s188f、s188p、s188t、s188y、l189s、l189v、a190d、a190g、a190s、a190t、a190v、l191m、l191v、n192d、n192h、n192k、n192s、n192t、r193g、r193m、r193t、r193w、t194n、t194p、t194s、g195c、g195r、g195s、r196i、r196k、s197c、s197g、s197i、s197n、s197t、i198m、i198s、v199e、v199l、y200n、y200s、s201a、s201c、s201t、e203a、e203g、e203q、w204s、l206f、l206h、l206i、l206r、l206v、y207f、m208k、w209c、w209g、p210h、p210t、f211c、f211l、f211s、f211v、f211y、q212h、q212p、k213e、k213q、p214a、p214h、p214r、p214t、n215h、n215k、n215t、n215y、y216f、y216h、y216n、t217a、t217i、t217k、t217p、t217r、t217s、e218a、e218d、e218g、e218k、e218q、e218v、i219f、i219m、i219s、r220l、q221e、q221h、q221k、q221l、q221r、y222c、y222d、y222h、y222n、y222s、n224h、r227g、n228h、n228i、n228t、f229i、f229s、f229y、a230d、a230g、a230p、a230v、i232l、i232m、i232v、d233a、d233e、d233g、d233v、s235a、s235t、k237i、s238c、s238i、s238t、i239l、k240e、k240m、k240r、s241c、s241i、s241t、i242l、i242m、i242s、l243m、l243s、l243v、d244a、d244e、d244g、d244v、d244y、w245c、t246a、t246i、t246k、t246r、s247a、s247f、s247t、s247y、f248c、f248l、f248v、f248y、n249d、n249h、n249i、n249s、n249t、n249y、q250e、q250l、e251g、e251k、e251q、e251v、r252g、i253f、i253n、i253v、v254a、v254d、v254f、v254g、d255a、d255e、d255h、d255n、d255v、d255y、v256d、v256g、v256l、a257s、g258e、p259a、p259t、g260w、g261a、n263h、n263t、d264h、d264n、p265a、p265q、m267l、m267v、l268f、l268i、v269l、i270l、i270s、i270v、n272d、f273y、l275i、w277l、n278i、q280l、q280r、v281a、v281e、v281g、v281l、t282s、q283e、q283h、q283l、m284i、m284l、a285g、a285t、a285v、l286f、l286h、l286v、a288g、a288s、a288v、i289l、i289t、i289v、a291g、a292g、a292s、l294f、l294i、l294v、f295i、f295s、f295v、f295y、s297t、n298d、n298i、n298t、d299h、d299n、l300i、l300v、h302d、h302l、h302n、h302y、i303s、s304i、q306e、q306l、q306p、a307d、a307g、a307p、a307s、a307v、k308i、k308q、k308r、a309d、a309t、l310i、l311i、q312e、q312k、q312l、d313e、d313v、k314e、k314m、k314n、k314t、d315a、d315g、d315h、d315n、d315v、d315y、v316a、v316l、i317l、i317m、i317v、a318d、a318p、a318t、a318v、i319m、n320s、n320t、q321k、d322a、d322v、l324v、l324w、g325a、g325c、g325v、k326e、k326m、k326q、k326r、k326t、q327h、q327p、y329c、y329d、y329f、y329h、y329n、q330e、q330h、q330k、l331h、l331p、l331r、l331v、r332g、r332i、r332s、r332t、q333e、q333l、q333p、g334r、g334v、d335a、d335e、d335g、d335v、d335y、n336d、n336i、n336s、n336t、n336y、f337c、f337l、f337v、f337y、e338a、e338d、e338g、v339m、e341a、e341q、p343a、p343s、l344f、l344r、l344v、g346a、g346c、g346d、g346v、l347i、a348d、w349c、w349l、a350g、a350s、a350t、a350v、v351a、v351e、a352s、a352t、m353k、m353l、m353t、i354r、n355d、n355h、n355s、n355y、r356l、q357e、i359f、i359l、i359n、i359s、i359v、p362a、p362h、p362r、p362s、r363g、r363l、r363s、s364c、s364p、y365d、y365f、y365n、y365s、t366i、t366n、t366p、t366s、i367f、i367l、i367m、a368g、a368p、v369a、v369f、v369g、v369i、v369l、a370d、a370g、a370p、a370t、a370v、s371c、s371t、g373a、g373c、k374e、k374i、k374r、k374t、g375r、v376e、v376g、v376l、v376m、a377g、a377p、a377s、a377t、n379d、n379i、n379k、n379t、p380a、p380h、p380r、p380t、a381d、f383c、f383i、f383y、i384f、i384m、i384t、t385i、q386h、q386k、q386l、l387f、l387h、l387i、l387r、l388f、l388h、l388i、l388r、l388v、k391i、k391n、k391q、k391r、r392g、r392k、r392m、r392w、k393e、k393n、k393q、k393t、l394i、l394q、l394r、g395r、f396c、f396i、f396l、f396v、y397c、y397f、y397h、y397n、y397s、e398g、e398q、w399g、w399r、t400a、t400i、t400n、t400p、t400s、s401a、s401l、s401t、r402g、r402m、r402s、r402t、r402w、l403f、l403v、r404g、r404i、r404k、r404s、r404t、s405g、h406d、h406l、h406q、i407l、i407m、i407t、n408d、n408h、n408t、p409l、t410s、g411a、g411c、g411v、t412a、t412i、t412s、v413f、v413g、v413i、l414f、l414v、l415h、l415i、q416e、q416h、q416l、l417i、e418a、e418d、e418k、e418q、n419i、n419s、n419t、n419y、t420k、t420p、t420r、t420s、m421i、m421k、m421l、m421r、m421t、q422p、m423i、m423k、m423l、m423t、s424l、l425f、d427n、或l429r。在各种实施例中，这些突变是相对于seqidno:2。17.在一些实施例中，药理伴侣包含米加司他或其盐。在一个或多个实施例中，米加司他或其盐的剂量为约100mg至约150mgfbe。在一些实施例中，米加司他的盐是米加司他盐酸盐。在一个或多个实施例中，该剂量为每隔一天约150mg的米加司他盐酸盐或等效剂量的米加司他或其除了盐酸盐以外的盐。在一些实施例中，该米加司他或其盐是口服或通过注射施用。这些实施例可以彼此组合或与本发明的其他实施例组合，例如涉及治疗患有法布里病的患者的方法、在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-gala的方法或α-gala的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药物的用途的实施例，连同涉及顺从性突变、合适的pc及其剂量、配制品和施用途径的实施例。18.本发明的另一个方面涉及米加司他或其盐，所述米加司他或其盐用于治疗人类患者的法布里病的方法中，其中所述患者具有选自由表2中提供的那些突变组成的组的α-半乳糖苷酶a突变。19.本发明的另一个方面涉及治疗被诊断为法布里病的患者的方法，其中所述患者具有如本文所公开的药理学参考表中所公开的hek测定顺从性α-半乳糖苷酶突变。该方面可以具有在本文公开的其他方面中描述的特征中的任何特征。20.本发明的另一个方面涉及增强被诊断为或怀疑患有法布里病的患者中的α-半乳糖苷酶a的方法，其中所述患者具有如本文所公开的药理学参考表中所公开的hek测定顺从性α-半乳糖苷酶突变。该方面可以具有在本文公开的其他方面中描述的特征中的任何特征。21.一些实施例涉及治疗受试者中的法布里病的方法。访问与受试者相对应的突变信息。所述突变信息鉴定一个或多个α-半乳糖苷酶a突变。基于突变信息，确定受试者具有表2中鉴定的至少一个突变和/或以下中的至少一个突变：n5d、n5k、p6l、p6q、p6r、p6s、p6t、e7d、e7k、e7v、l8i、l8p、l8q、h9l、h9q、h9r、h9y、l10m、l10p、l10q、l10r、l10v、g11c、g11d、g11r、g11s、g11v、c12g、c12r、c12s、c12y、a13e、a13g、l14f、l14h、l14v、r17c、r17g、r17h、r17p、r17s、f18i、f18l、a20g、l21h、v22a、v22f、v22i、v22l、s23p、s23t、w24s、d25h、i26n、p27a、p27l、p27s、p27t、g28e、g28r、g28w、a29g、a29p、a29v、r30g、l32m、l32q、l32r、l32v、d33a、d33e、d33v、l36m、l36v、a37e、a37g、a37s、r38g、r38m、r38w、t39a、t39k、t39m、t39r、t39s、t41a、t41n、t41s、g43a、l45m、l45v、h46d、h46n、h46q、e48a、f50y、m51r、m51t、m51v、n53h、n53i、n53s、n53t、l54h、l54r、l54v、d55a、d55e、d55h、d55y、c56w、e58k、e59a、e59d、e59g、e59q、e59v、p60a、p60q、p60r、d61e、d61v、s62a、s62c、s62f、s62p、s62y、i64l、i64v、s65c、s65g、s65r、e66d、e66v、k67e、k67m、k67n、k67q、k67t、l68i、f69i、f69y、m70i、m70k、m70l、m70r、e71a、e71d、e71g、e71q、e71v、m72l、m72t、a73s、a73t、e74d、e74g、e74k、e74v、l75f、l75p、m76v、v77i、v77l、s78l、s78p、e79a、e79d、e79g、e79k、e79q、e79v、g80a、g80c、g80s、w81l、k82e、k82m、k82n、k82r、k82t、d83a、d83e、d83g、d83v、a84e、a84g、a84p、a84s、a84t、a84v、g85a、g85c、g85r、y86f、e87g、y88h、y88n、l89v、i91f、i91l、i91m、i91s、m96l、m96t、a97d、a97s、a97t、p98h、p98l、p98r、q99e、q99l、q99p、q99r、d101a、d101e、d101g、d101h、d101v、s102a、s102p、s102t、g104a、g104d、g104s、r105g、r105i、r105k、r105t、l106h、l106i、l106p、l106v、q107e、q107h、q107k、a108e、a108v、d109a、d109e、d109h、d109n、d109y、p110t、f113v、f113y、p114l、h115d、h115n、g116r、i117m、i117t、a121v、y123d、y123f、y123n、y123s、v124i、h125d、h125n、h125r、s126c、s126i、k127e、g128a、l129v、k130m、k130n、k130q、l131v、i133l、i133t、i133v、a135e、a135g、a135s、a135t、d136a、d136n、d136v、v137a、v137d、v137g、v137i、v137l、g138a、n139h、n139i、n139k、n139y、k140e、k140i、k140n、k140q、k140r、t141s、a143e、a143g、g144a、g144c、g144r、g144s、f145c、f145l、f145v、f145y、p146a、p146h、p146l、p146t、g147a、s148c、s148g、s148t、f149c、g150e、g150v、y151c、y151d、y151s、y152f、y152s、d153a、d153h、d153n、d153v、d153y、a156g、q157e、q157k、q157l、q157p、t158a、t158i、t158n、t158s、f159i、f159l、f159v、f159y、a160g、a160s、a160t、a160v、d161h、d161n、d161v、d161y、w162s、v164a、v164i、v164l、d165a、d165e、l166m、l166q、l167i、f169c、f169l、f169v、f169y、g171a、g171v、y173c、y173f、y173h、y173s、d175g、d175h、d175v、d175y、s176c、s176r、l177f、l177m、l177s、l177v、l177w、e178a、e178g、e178k、e178q、l180m、l180s、a181p、a181t、a181v、d182a、d182e、d182v、d182y、y184f、y184h、y184s、k185m、k185n、k185q、k185t、h186d、h186l、h186n、h186q、h186y、m187l、s188a、s188c、s188f、s188p、s188t、s188y、l189s、l189v、a190d、a190g、a190s、a190t、a190v、l191m、l191v、n192d、n192h、n192k、n192s、n192t、r193g、r193m、r193t、r193w、t194n、t194p、t194s、g195c、g195r、g195s、r196i、r196k、s197c、s197g、s197i、s197n、s197t、i198m、i198s、v199e、v199l、y200n、y200s、s201a、s201c、s201t、e203a、e203g、e203q、w204s、l206f、l206h、l206i、l206r、l206v、y207f、m208k、w209c、w209g、p210h、p210t、f211c、f211l、f211s、f211v、f211y、q212h、q212p、k213e、k213q、p214a、p214h、p214r、p214t、n215h、n215k、n215t、n215y、y216f、y216h、y216n、t217a、t217i、t217k、t217p、t217r、t217s、e218a、e218d、e218g、e218k、e218q、e218v、i219f、i219m、i219s、r220l、q221e、q221h、q221k、q221l、q221r、y222c、y222d、y222h、y222n、y222s、n224h、r227g、n228h、n228i、n228t、f229i、f229s、f229y、a230d、a230g、a230p、a230v、i232l、i232m、i232v、d233a、d233e、d233g、d233v、s235a、s235t、k237i、s238c、s238i、s238t、i239l、k240e、k240m、k240r、s241c、s241i、s241t、i242l、i242m、i242s、l243m、l243s、l243v、d244a、d244e、d244g、d244v、d244y、w245c、t246a、t246i、t246k、t246r、s247a、s247f、s247t、s247y、f248c、f248l、f248v、f248y、n249d、n249h、n249i、n249s、n249t、n249y、q250e、q250l、e251g、e251k、e251q、e251v、r252g、i253f、i253n、i253v、v254a、v254d、v254f、v254g、d255a、d255e、d255h、d255n、d255v、d255y、v256d、v256g、v256l、a257s、g258e、p259a、p259t、g260w、g261a、n263h、n263t、d264h、d264n、p265a、p265q、m267l、m267v、l268f、l268i、v269l、i270l、i270s、i270v、n272d、f273y、l275i、w277l、n278i、q280l、q280r、v281a、v281e、v281g、v281l、t282s、q283e、q283h、q283l、m284i、m284l、a285g、a285t、a285v、l286f、l286h、l286v、a288g、a288s、a288v、i289l、i289t、i289v、a291g、a292g、a292s、l294f、l294i、l294v、f295i、f295s、f295v、f295y、s297t、n298d、n298i、n298t、d299h、d299n、l300i、l300v、h302d、h302l、h302n、h302y、i303s、s304i、q306e、q306l、q306p、a307d、a307g、a307p、a307s、a307v、k308i、k308q、k308r、a309d、a309t、l310i、l311i、q312e、q312k、q312l、d313e、d313v、k314e、k314m、k314n、k314t、d315a、d315g、d315h、d315n、d315v、d315y、v316a、v316l、i317l、i317m、i317v、a318d、a318p、a318t、a318v、i319m、n320s、n320t、q321k、d322a、d322v、l324v、l324w、g325a、g325c、g325v、k326e、k326m、k326q、k326r、k326t、q327h、q327p、y329c、y329d、y329f、y329h、y329n、q330e、q330h、q330k、l331h、l331p、l331r、l331v、r332g、r332i、r332s、r332t、q333e、q333l、q333p、g334r、g334v、d335a、d335e、d335g、d335v、d335y、n336d、n336i、n336s、n336t、n336y、f337c、f337l、f337v、f337y、e338a、e338d、e338g、v339m、e341a、e341q、p343a、p343s、l344f、l344r、l344v、g346a、g346c、g346d、g346v、l347i、a348d、w349c、w349l、a350g、a350s、a350t、a350v、v351a、v351e、a352s、a352t、m353k、m353l、m353t、i354r、n355d、n355h、n355s、n355y、r356l、q357e、i359f、i359l、i359n、i359s、i359v、p362a、p362h、p362r、p362s、r363g、r363l、r363s、s364c、s364p、y365d、y365f、y365n、y365s、t366i、t366n、t366p、t366s、i367f、i367l、i367m、a368g、a368p、v369a、v369f、v369g、v369i、v369l、a370d、a370g、a370p、a370t、a370v、s371c、s371t、g373a、g373c、k374e、k374i、k374r、k374t、g375r、v376e、v376g、v376l、v376m、a377g、a377p、a377s、a377t、n379d、n379i、n379k、n379t、p380a、p380h、p380r、p380t、a381d、f383c、f383i、f383y、i384f、i384m、i384t、t385i、q386h、q386k、q386l、l387f、l387h、l387i、l387r、l388f、l388h、l388i、l388r、l388v、k391i、k391n、k391q、k391r、r392g、r392k、r392m、r392w、k393e、k393n、k393q、k393t、l394i、l394q、l394r、g395r、f396c、f396i、f396l、f396v、y397c、y397f、y397h、y397n、y397s、e398g、e398q、w399g、w399r、t400a、t400i、t400n、t400p、t400s、s401a、s401l、s401t、r402g、r402m、r402s、r402t、r402w、l403f、l403v、r404g、r404i、r404k、r404s、r404t、s405g、h406d、h406l、h406q、i407l、i407m、i407t、n408d、n408h、n408t、p409l、t410s、g411a、g411c、g411v、t412a、t412i、t412s、v413f、v413g、v413i、l414f、l414v、l415h、l415i、q416e、q416h、q416l、l417i、e418a、e418d、e418k、e418q、n419i、n419s、n419t、n419y、t420k、t420p、t420r、t420s、m421i、m421k、m421l、m421r、m421t、q422p、m423i、m423k、m423l、m423t、s424l、l425f、d427n、或l429r。响应于所述测定，向受试者施用米加司他或其盐。22.所述至少一个突变可包括α-半乳糖苷酶a在氨基酸残基5-14、17-18、20-30、32-33、36-39、41、43、45-46、48、50-51、53-56、58-62、64-89、91、96-99、101-102、104-110、113-117、121、123-131、133、135-141、143-153、156-162、164-167、169、171、173、175-178、180-182、184-201、203、204、206-222、224、227-230、232-233、235、237-261、263-265、267-270、272-273、275、277-278、280-286、288-289、291-292、294-295、297-300、302-304、306-322、324-327、329-339、341、343-344、346-357、359、362-371、373-377、379-381、383-388、391-425、427或429(其中所述残基是相对于seqidno:2进行编号)或其任何组合处的一个或多个突变。23.确定所述受试者具有如表2中所鉴定的至少一个突变可以包括启动对数据存储(所述数据存储鉴定来自表2中的突变组中的两个或更多个突变)的查询并且接收鉴定在所述突变信息中以及也在表2中表示的至少一个突变的查询结果。所述数据存储进一步可以鉴定来自另一突变组(例如，表2中鉴定的)的两个或更多个突变。所述数据存储可以鉴定表1中包括的突变中的至少10％、25％、50％、75％、90％或95％和/或表2中包括的突变中的至少10％、25％、50％、75％、90％或95％。可以通过访问由网络服务器托管的特定网页来启动查询，所述网络服务器控制鉴定表2中的至少一些突变的数据存储。可以通过访问网站上的特定网页来启动查询；在所述特定网页上提供鉴定所述突变信息的至少一部分的输入；以及在所述网页选择选项以向网络服务器提交执行所述查询的电子请求，所述电子请求包括所述输入的表示。响应于所述查询，可以从所述网络服务器接收查询结果，并且可以在特定网页或网站上的另一网页显示查询结果。24.米加司他或其盐可每隔一天施用给受试者。施用米加司他或其盐可以包括施用米加司他或其盐，所述施用剂量为米加司他或其盐的约100至约150mg游离碱当量；或施用约123mg游离碱当量的米加司或其盐。米加司他或其盐可增强受试者的α-半乳糖苷酶a活性。所述至少一个突变可包括α-半乳糖苷酶a中的hek测定顺从性突变。米加司他或其盐可口服或注射施用。25.在一些实施例中，提供了一种计算机实现的方法。接收电子通信。电子通信对应于特定突变的标识。使用特定突变的标识查询数据存储。所述数据存储包括顺从性突变组中的每一个的标识。所述顺从性突变组中的每一个对应于表2中列出的突变。检测所述查询的结果，所述结果指示所述特定突变是否在所述顺从性突变组中表示。基于所述响应，产生输出，所述输出指示用米加司他或米加司他盐治疗具有所述特定突变的患者的适宜性。所述输出被传送。26.所述电子通信可以包括所述特定突变的以第一格式的标识，并且所述方法进一步可以包括确定所述第一格式不同于所述数据存储所使用的第二格式；从所述标识中提取一个或多个组分；基于所述组分生成第二标识，所述第二标识呈所述第二格式；传送所述第二标识；以及接收第二电子通信，所述第二电子通信指示所述第二标识对应于所述第一标识。响应于接收到所述第二电子通信，可以查询所述数据存储。所述数据存储进一步可包括另一顺从性突变组的标识。第二组顺从性突变组中的每一个顺从性突变对应于表1中列出的突变，并且结果可以进一步指示特定突变是否在第二组顺从性突变组中表示。结果可包括关于米加司他或米加司他盐是否适合治疗归因于特定突变的病症的二进制指示。特定突变的标识可以对应于在网页处检测到的输入(至少部分地基于传送到从其接收电子设备的用户设备的网页数据而生成)。数据存储可以鉴定表2中列出的突变的至少10％、至少25％、至少50％、至少75％或至少90％。27.在一些实施例中，提供了一种计算机实现的方法。访问储存数据集的数据集单元，所述数据集鉴定当存在突变时，对于突变组中的每个突变，α-gala活性对米加司他或米加司他盐的响应程度。所述突变组包括表2中列出的一个或多个突变。接收鉴定一个或多个特定突变的通信。使用所述一个或多个特定突变的表示来查询所述数据集单元。检测查询的结果。结果表明，对于一个或多个特定突变中的每个特定突变，当特定突变存在时，α-gala活性对米加司他或米加司他盐的响应程度。确定与用米加司他或米加司他盐治疗具有所述一个或多个特定突变的患者的预测功效相对应的度量。输出所述度量。28.所述一个或多个特定突变可包括多个特定突变，并且确定所述度量包括鉴定跨所述多个特定突变的α-gala活性对米加司他或米加司他盐响应的程度的最小或最大值。所述度量可以是关于与所述一个或多个特定突变相关的病症是否顺从于用米加司他或米加司他盐治疗的二进制指示。所述度量可包括指示与所述一个或多个特定突变相关的病症顺从于用米加司他或米加司他盐治疗的预测程度的数字、类别或描述符。对于所述一个或多个特定突变中的特定突变，并且作为所述特定突变在所述数据集中未被检测到的结果，所述查询的结果可以指示对应于所述特定突变的所述α-gala活性对米加司他或米加司他盐不响应。所述突变组可进一步包括表1中列出的一个或多个突变。所述一个或多个特定突变可包括多个特定突变，并且确定所述度量可包括鉴定跨所述多个特定突变的α-gala活性对米加司他或米加司他盐响应的程度的最小或最大值。29.在一些情况下，提供了一种治疗受试者中的法布里病的方法。访问与受试者相对应的突变信息。所述突变信息鉴定一个或多个α-半乳糖苷酶a突变。基于所述突变信息，确定所述受试者具有突变，对于所述突变，从用α-gala突变形式瞬时转染并在10μm米加司他存在下孵育5天的hek-293细胞制备的裂解物中的α-gala活性大于从用α-gala突变形式瞬时转染并在10μm米加司他不存在下孵育5天的其他hek-293细胞制备的其他裂解物中的参考α-gala活性，所述α-gala突变形式对应于所述突变。响应于所述测定，向受试者施用米加司他或其盐。30.α-gala活性可定义为每毫克蛋白质每小时释放的游离4-mu的纳摩尔。所述确定可包括确定所述受试者具有突变，针对所述突变，α-gala活性比所述参考α-gala活性高至少1％、至少5％、至少10％、至少25％、至少50％或至少100％。所述确定可以包括用所述一个或多个α-半乳糖苷酶a突变的标识查询数据存储并接收查询的结果。结果可以指示突变的表示包括在数据存储中。所述结果可以包括与所述数据存储中的所述突变的表示相关联的一个或多个值，并且所述方法进一步可以包括将所述一个或多个值或其处理后的版本与预定义阈值进行比较。31.在一些情况下，提供了一种方法。访问与受试者相对应的突变信息。所述突变信息鉴定一个或多个α-半乳糖苷酶a突变。基于所述突变信息，确定所述受试者具有突变，对于所述突变，从用α-gala突变形式瞬时转染并在10μm米加司他存在下孵育5天的hek-293细胞制备的裂解物中的α-gala活性大于从用α-gala突变形式瞬时转染并在10μm米加司他不存在下孵育5天的其他hek-293细胞制备的其他裂解物中的参考α-gala活性，所述α-gala突变形式对应于所述突变。响应于所述确定，输出所述突变顺从于用米加司他或其盐治疗的指示。32.α-gala活性可定义为每毫克蛋白质每小时释放的游离4-mu的纳摩尔。所述确定可包括确定所述受试者具有突变，针对所述突变，α-gala活性比所述参考α-gala活性高至少1％、至少5％、至少10％、至少25％、至少50％或至少100％。所述确定可以包括用所述一个或多个α-半乳糖苷酶a突变的标识查询数据存储并接收查询的结果。结果可以指示突变的表示包括在数据存储中。所述结果可以包括与所述数据存储中的所述突变的表示相关联的一个或多个值，并且所述方法进一步可以包括将所述一个或多个值或其处理后的版本与预定义阈值进行比较。所述方法可以包括从用户设备接收包括所述突变信息的第一通信，并且输出所述指示可以包括向所述用户设备传送第二通信，所述第二通信包括所述指示。33.在一些情况下，提供了一种系统。所述系统包括一个或多个数据处理器和包含指令的非暂时性计算机可读存储介质，所述指令当在所述一个或多个数据处理器上执行时，使所述一个或多个数据处理器执行本文公开的一种或多种方法的部分或全部。在一些情况下，提供了有形地体现在非暂时机器可读存储介质中的计算机程序产品。计算机程序产品可以包括被配置成使一个或多个数据处理器执行本文公开的一种或多种方法的部分或全部的指令。34.本发明的另一个方面涉及一种在受试者中诊断法布里病的方法，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗，所述方法包括确定来自所述受试者的样品中的α-gala是否具有包含表2中鉴定的至少一个突变的氨基酸序列；其中如果来自所述受试者的样品中的α-gala具有包含这种突变的氨基酸序列，则所述受试者具有法布里病或处于发展为法布里病的风险中，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗。在一个或多个实施例中，受试者具有法布里病的一个或多个症状。在其他实施例中，受试者没有法布里病的任何症状。在一个或多个实施例中，受试者是婴儿。在一个或多个实施例中，受试者是男性。在一个或多个实施例中，受试者是女性。在一个或多个实施例中，受试者具有法布里病家族史。在一个或多个实施例中，受试者是典型受累男性法布里患者的女儿。35.本发明的另一个方面涉及一种鉴定患有法布里病的受试者的方法，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗，所述方法包括确定来自所述受试者的样品中的α-gala是否具有包含表2中鉴定的至少一个突变的氨基酸序列；其中如果来自所述受试者的样品中的α-gala具有包含这种突变的氨基酸序列，则所述受试者具有法布里病或处于发展为法布里病的风险中，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗。在一个或多个实施例中，受试者具有法布里病的一个或多个症状。在其他实施例中，受试者没有法布里病的任何症状。在一个或多个实施例中，受试者是婴儿。在一个或多个实施例中，受试者是男性。在一个或多个实施例中，受试者是女性。在一个或多个实施例中，受试者具有法布里病家族史。在一个或多个实施例中，受试者是典型受累男性法布里患者的女儿。36.本发明的另一方面涉及在受试者中诊断法布里病的方法，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗，所述方法包括确定来自受试者的样品中的gla基因与seqidno:1的核酸序列相比是否包含点突变；如果所述样品中的gla基因包含这样的点突变，确定所述点突变是否导致如表2中所鉴定的α-gala的氨基酸突变；其中所述点突变导致表2中鉴定的α-gala的氨基酸突变，所述受试者具有法布里病或处于发展为法布里病的风险中，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗。在其他实施例中，受试者没有法布里病的任何症状。在一个或多个实施例中，受试者是胚胎。在一个或多个实施例中，受试者是婴儿。在一个或多个实施例中，受试者是男性。在一个或多个实施例中，受试者是女性。在一个或多个实施例中，受试者具有法布里病家族史。在一个或多个实施例中，受试者是典型受累男性法布里患者的女儿。37.本发明的另一方面涉及一种鉴定患有法布里病的受试者的方法，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗，所述方法包括确定来自受试者的样品中的gla基因与seqidno:1的核酸序列相比是否包含点突变；如果所述样品中的gla基因包含这样的点突变，确定所述点突变是否导致如表2中所鉴定的α-gala的氨基酸突变；其中所述点突变导致表2中鉴定的α-gala的氨基酸突变，所述受试者具有法布里病或处于发展为法布里病的风险中，所述法布里病顺从于用米加司他或其盐治疗。在其他实施例中，受试者没有法布里病的任何症状。在一个或多个实施例中，受试者是胚胎。在一个或多个实施例中，受试者是婴儿。在一个或多个实施例中，受试者是男性。在一个或多个实施例中，受试者是女性。在一个或多个实施例中，受试者具有法布里病家族史。在一个或多个实施例中，受试者是典型受累男性法布里患者的女儿。38.下面列出了不同实施例。应当理解，下面列出的实施例可以不仅如下所列进行组合，而且可以根据本发明的范围以其他合适的组合进行组合。附图说明39.图1a-e显示人野生型gla基因的完整dna序列(seqidno:1)；40.图2显示了野生型α-gala蛋白(seqidno:2)；并且41.图3显示了编码野生型α-gala蛋白的核酸序列(seqidno:3)。42.图4a显示了基于突变数据生成治疗分类的示例性交互系统。43.图4b显示了示例性突变分类系统的示意图。44.图5示出了用于使用突变数据来生成预测性度量的示例性过程。45.图6示出了用于使用突变数据来生成预测性输出的示例性过程。46.图7示出了有待用于促进基于突变的效应的评估的示例性突变表示。47.图8示出了促进基于突变的治疗分类的示例性界面。具体实施方式48.在描述本发明的若干示例性实施例之前，应当理解，本发明不限于以下描述中列出的构建或方法步骤的细节。本发明能够有其他的实施例，并且能够以不同的方式实施或进行。49.如上所述，预测特定的法布里患者是否会对使用pc的治疗产生响应如果不是不可能的话也是非常困难的。目前，当对患者进行评估时，首先需要确定α-gala中的特定突变，然后在测定中测试患者的α-gala的具体突变形式，以确定所述突变是否顺从米加司他的治疗。米加司他顺从性测试通常由评估患者治疗情况的临床医生以外的人进行。这种测试需要时间，并且延迟了治疗的开始。50.因此，本发明的不同方面涉及鉴定将对药理学伴侣的治疗有响应的法布里患者中的新的gla突变。本发明的其他方面也涉及对这些法布里患者的治疗。例如，出人意料地发现，表2中所示的α-gala中的错义突变导致的低α-gala活性在暴露于药理学伴侣时可增加，即使先前没有患者被鉴定为具有这些特定突变。推而广之，具有这些突变的患者预期对药理伴侣的治疗有响应。51.使用表2中的信息可以防止延迟开始治疗，因为不再需要进一步测试患者的α-gala的pc顺从性。相反，在确定患者的特定突变后，临床医生可以查阅α-gala突变列表(例如包括表2中列出的一个或多个突变)，并且如果患者的突变在列表中，则可以立即开始治疗。52.这些新突变的鉴定还可用于确定受试者，包括胚胎或新生婴儿，在症状出现之前是否有发展为法布里病的风险。在一个或多个实施例中，受试者可能处于发展法布里病的风险中，例如具有法布里病的家族史。53.定义54.在本说明书中使用的术语在本发明的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有其在本领域中的普通含义。某些术语在下文或在本说明书的其他地方讨论，以向从业者提供描述本发明的组合物和方法以及如何制备和使用它们的另外指导。55.术语“法布里病”是指由于缺乏溶酶体α-gala活性而导致的鞘糖脂分解代谢的x连锁先天错误。这种缺陷导致底物球形三酰神经酰胺(“gl-3”，也称为gb3或神经酰胺己三糖苷)和相关的鞘糖脂在心脏、肾脏、皮肤和其他组织的血管内皮溶酶体中积累。该酶的另一种底物是血浆球丙糖酰基鞘氨醇(“血浆溶血gb3”)。[0056]“携带者”是一名女性，其具有一个有缺陷型α-gala基因的x染色体和一个有正常基因的x染色体，并且其中一种或多种细胞类型中存在正常等位基因的x染色体失活。携带者通常被诊断为患有法布里病。[0057]“患者”是指已经被诊断为患有或疑似患有特定疾病的受试者。患者可以是人或动物。[0058]“法布里患者”是指已经被诊断为患有或疑似患有法布里病并且具有如下进一步定义的突变的α-gala的个体。法布里病的特征标记能以相同的发生率出现在男性半合子和女性携带者中，但是女性受到的影响通常不太严重。[0059]人α-半乳糖苷酶a(α-gala)是指由人gla基因编码的酶。包括内含子和外显子的α-gala的完整dna序列可以在genbank登录号x14448.1中得到，并显示在图1a-e(seqidno:1)中。人α-gala酶由429个氨基酸组成，并可以在genbank登录号x14448.1和u78027中获得，并示于图2(seqidno:2)。仅包括seqidno:1的编码区(即外显子)的核酸序列示于图3(seqidno:3)中。[0060]术语“突变蛋白质”包括在编码所述蛋白质的基因中具有突变的蛋白质，所述突变导致所述蛋白质在通常存在于er中的条件下不能达到稳定构象。不能达到稳定构象导致大量的酶被降解，而不是被转运到溶酶体。这样一种突变有时称为“构象突变体”。此类突变包括但不限于错义突变以及框内小缺失和插入。[0061]如本文在一个实施例中所用，术语“突变α-gala”包括在编码α-gala的基因中具有突变的α-gala，所述突变导致所述酶在通常存在于er中的条件下不能达到稳定构象。不能达到稳定构象导致大量的酶被降解，而不是被转运到溶酶体。[0062]如本文所用，术语“特异性药理学伴侣”(“spc”)或“药理学伴侣”(“pc”)是指特异性地结合蛋白质并具有一种或多种以下作用的任何分子，包括小分子、蛋白质、肽、核酸、碳水化合物等：(i)增强所述蛋白质的稳定分子构象的形成；(ii)诱导所述蛋白质从er运输到另一个细胞位置(优选地天然细胞位置)，即防止所述蛋白质的er相关的降解；(iii)防止错误折叠的蛋白质的聚集；和/或(iv)恢复或增强所述蛋白质的至少部分野生型功能和/或活性。特异性地结合例如α-gala的化合物意味着它与酶结合并对酶而不是相关或不相关的酶的群组施加伴侣效应。更具体地，这个术语不是指代内源伴侣例如bip，或指代对不同蛋白质表现非特异性伴侣活性的非特异性试剂例如甘油、dmso或氘化水，即化学伴侣。在本发明的一个或多个实施例中，pc可以是可逆的竞争性抑制剂。在一个实施例中，pc是米加司他或其盐。在另一个实施例中，pc是米加司他游离碱(例如123mg的米加司他游离碱)。在又另一个实施例中，pc是米加司他的盐(例如150mg的盐酸米加司他)。[0063]酶的“竞争性抑制剂”可以指代在结构上类似于酶底物的化学结构和分子几何形状以在与底物大致相同的位置结合酶的化合物。因此，抑制剂与底物分子竞争相同的活性位点，从而增加km。如果足够的底物分子可用于取代抑制剂，竞争性抑制通常是可逆的，即竞争性抑制剂可以可逆地结合。因此，酶抑制的量取决于抑制剂浓度、底物浓度以及抑制剂和底物对活性位点的相对亲和力。[0064]如本文所用，术语“特异性地结合”是指药理学伴侣与蛋白质例如α-gala的相互作用，特别是与所述蛋白质的氨基酸残基的相互作用，所述氨基酸残基直接参与接触药理学伴侣。药理学伴侣特异性地结合靶蛋白(例如，α-gala)，以对所述蛋白质而不是相关或不相关的蛋白质的群组施加伴侣效应。与任何给定的药理学伴侣相互作用的蛋白质的氨基酸残基可以在或可以不在蛋白质的“活性位点”内。可以通过常规结合测定或通过结构研究(例如，共结晶、nmr等)评估特异性结合。α-gala的活性位点是底物结合位点。[0065]“缺陷型α-gala活性”是指来自患者的细胞中的α-gala活性，与(使用相同的方法)不患有或没有疑似患有法布里或任何其他疾病(尤其是血液病)的正常个体中的活性相比，其低于正常范围。[0066]如本文所用，术语“增强α-gala活性”或“增加α-gala活性”是指相对于在不与对α-gala具有特异性的药理学伴侣接触的细胞(优选是相同细胞类型或相同细胞，例如，在较早的时间)中的量，在与对α-gala具有特异性的药理学伴侣接触的细胞中增加采用稳定构象的α-gala的量。这个术语还指代相对于在不与对蛋白质具有特异性的药理学伴侣接触的情况下的α-gala的运输，增加α-gala向与对α-gala具有特异性的药理学伴侣接触的细胞中的溶酶体中的运输。这些术语同时指代野生型和突变α-gala。在一个实施例中，细胞中α-gala的量的增加是通过测量来自已经用pc治疗的细胞的裂解物中人工底物的水解来测量。水解的增加表明α-gala活性增加。[0067]术语“α-gala活性”是指细胞中野生型α-gala的正常生理功能。例如，α-gala活性包括gl-3的水解。[0068]“响应者”是被诊断为患有或疑似患有溶酶体贮积障碍(例如像法布里病)的个体，响应于接触pc，其细胞分别表现出足够增加的α-gala活性和/或症状的减轻或替代标记的增强。法布里替代标记的增强的非限制性实例是溶血gb3和美国专利申请公开号us2010-0113517中公开的那些，将其通过引用以其全文特此并入。[0069]在us2010/0113517中公开的法布里病的替代标记的改善的非限制性实例包括细胞(例如，成纤维细胞)和组织中α-gala水平或活性的增加；gl-3积累的减少；高半胱氨酸和血管细胞粘附分子-1(vcam-1)的血浆浓度降低；心肌细胞和瓣膜纤维细胞内gl-3积累减少；血浆溶血gb3的减少；心脏肥大(尤其是左心室肥大)的减少，瓣膜功能不全和心律失常改善；蛋白尿改善；脂质(如cth、乳糖神经酰胺、神经酰胺)的尿浓度降低，并且葡糖神经酰胺和鞘磷脂的尿浓度增加；肾小球上皮细胞中无层状包涵体(斑马体)；肾功能改善；少汗症的减轻；无血管角质瘤；以及听力异常(如高频感觉神经性听力损失、进行性听力损失、突发性耳聋或耳鸣)的改善。神经症状的改善包括短暂性缺血发作(tia)或中风的预防；以及自身表现为肢端感觉异常(四肢灼烧或刺痛)的神经性疼痛的减轻。可以针对法布里病进行评估的另一种类型的临床标记是有害的心血管表现的发生率。法布里病的常见心脏相关征象和症状包括左心室肥大、瓣膜疾病(尤其是二尖瓣脱垂和/或反流)、早发性冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、传导异常、心律失常、充血性心力衰竭。[0070]实现一个或多个上述反应的剂量是“治疗有效剂量”。[0071]短语“药学上可接受的”是指分子实体和组合物是生理上可耐受的并且当施用人时通常不会产生不良反应。在一些实施例中，如本文所用，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准的或者在美国药典或其他普遍认可的药典中列出的用于在动物体内、更特别是在人体内使用。就药物载体而论的术语“载体”是指与化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，例如水和油类。优选地应用水或水溶液盐溶液以及右旋糖和甘油水溶液作为载体，特别是用于可注射溶液。合适的药物载体描述于由e.w.martin编辑的“remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学]”,第18版或其他版本中。[0072]如本文所用，术语“分离的”意味着将参比材料从其通常发现的环境中去除。因此，分离的生物材料可以不含细胞组分，即发现或产生所述材料的细胞的组分。在核酸分子的情况下，分离的核酸包括pcr产物、凝胶上的mrna条带、cdna或限制性片段。在另一个实施例中，分离的核酸优选地从可以在其被发现的染色体上切除，并且更优选地不再与非调节性非编码区连接，或与位于当在染色体中发现时由分离的核酸分子包含的基因上游或下游的其他基因连接。在又另一个实施例中，分离的核酸缺少一个或多个内含子。分离的核酸包括插入质粒、粘粒、人工染色体等中的序列。因此，在一个特定实施例中，重组核酸是分离的核酸。分离的蛋白质可以与其在细胞中结合的其他蛋白质或核酸或两者结合，或者如果其是膜结合蛋白质则与细胞膜结合。将分离的细胞器、细胞或组织从其在生物体中发现的解剖部位去除。分离的材料可以是但不必是纯化的。[0073]术语“约”和“大约”通常意指在给定测量的性质或精度的情况下测量的量的可接受的误差程度。典型的示例性误差程度在给定值或值范围的20％以内、优选地在10％以内、更优选地在5％以内。可替代地，特别是在生物系统中，术语“约”和“大约”可以意指在给定值的一个数量级内、优选地在10倍或5倍内、更优选地在2倍内的值。除非另有说明，本文给出的数字量是近似的，意味着当没有明确说明时，可以推断出术语“约”或“大约”。[0074]术语“酶替代疗法”或“ert”是指将非天然的经纯化的酶引入缺乏这种酶的个体。施用的蛋白质可以从自然来源或通过重组表达而获得(如下文更详细描述的)。所述术语也指代将经纯化的酶引入个体，所述个体原本需要或受益于施用经纯化的酶，例如所述个体遭受酶不足。所引入的酶可以是在体外产生的经纯化的重组酶，或从离体组织或体液(例如像胎盘或动物奶)或从植物纯化的蛋白质。[0075]如本文所用，术语“游离碱当量”或“fbe”是指米加司他或其盐中存在的米加司他的量。换句话说，术语“fbe”意指一个量的米加司他游离碱，抑或由米加司他的盐提供的当量的量的米加司他游离碱。例如，由于盐酸盐的重量，150mg的米加司他盐酸盐仅提供和123mg的游离碱形式的米加司他所提供的同样多的米加司他。预期其他盐具有不同的转换因子，这取决于盐的分子量。[0076]除非有相反的确切说明，术语“米加司他”涵盖米加司他游离碱或其药学上可接受的盐(例如，米加司他hcl)。[0077]术语“突变”和“变体”(例如，如在“顺从性突变或变体”中)是指基因或染色体的核苷酸序列的变化。在此提及的两个术语典型地一起使用-例如，如在“突变或变体”中-是指前一句中所述的核苷酸序列的变化。如果出于一些原因仅叙述了两个术语中的一个，则那个缺失的术语旨在包括在内，并且人们应该这样理解。此外，术语“顺从性突变”和“顺从性变体”是指顺从pc疗法的突变或变体，例如顺从米加司他疗法的突变。特定类型的顺从性突变或变体是“hek测定顺从性突变或变体”，其是根据本文所描述的体外hek测定中的标准确定为顺从米加司他疗法的突变或变体。[0078]法布里病[0079]法布里病是一种罕见的、进行性的和破坏性的x连锁溶酶体贮积障碍。gla基因的突变导致溶酶体酶α-gala(其是鞘糖脂代谢所需的)的缺乏。从生命的早期开始，α-gala活性的降低导致鞘糖脂(包括gl-3和血浆溶血gb3)的积累，并导致法布里病的症状和生命限制性后遗症，包括疼痛、胃肠道症状、肾衰竭、心肌病、脑血管事件和早期死亡。早期开始疗法和终身治疗提供了减慢疾病进展和延长预期寿命的机会。[0080]法布里病涵盖广泛的疾病严重程度和发病年龄，尽管它传统上被分为2种主要表型，即“经典型”和“迟发型”。经典型表型主要已经归于具有不可检测的至低的α-gala活性和肾、心脏和/或脑血管表现的更早发作的男性。迟发型表型主要已经归于具有更高残留α-gala活性和这些疾病表现的更晚发作的男性。杂合性女性携带者通常表达迟发型表型，但是取决于x染色体失活的模式，也可以显示经典型表型。[0081]已经鉴定出超过1,000种导致法布里病的gla突变。大约60％是错义突变，导致α-gala酶中的单氨基酸取代。错义gla突变通常导致异常折叠的和不稳定形式的α-gala的产生，并且大多数与经典型表型相关。内质网中的正常细胞质量控制机制阻断了这些异常蛋白质转运到溶酶体上，并且将这些异常蛋白质作为过早降解和消除的目标。许多错义突变形式是米加司他(α-gala特异性药理学伴侣)的靶标。[0082]法布里病的临床表现具有广泛的严重程度，并且与患者的残留α-gal水平大致相关。大多数目前治疗的患者被称为经典型法布里病患者，其中大多数是男性。这些患者经历各种器官(包括肾脏、心脏和脑)的疾病，其中疾病症状首先出现在青春期，并且通常严重程度不断进展，直到生命的第四或第五个十年死亡为止。许多最近的研究表明，存在大量未确诊的男性和女性，他们具有一系列通常首次出现在成年期的法布里病症状，例如心脏或肾功能受损和中风。患有这种类型的法布里病(称为迟发型法布里病)的个体与经典型法布里病患者相比倾向于具有更高的残留α-gal水平。患有迟发型法布里病的个体通常在成年期首次经历疾病症状，并且疾病症状通常集中在单个器官，例如左心室的扩大或进行性肾衰竭。另外，迟发型法布里病也可能以未知原因的中风形式出现。[0083]法布里患者具有进行性肾脏损害，并且未经治疗的患者到生命的第五个十年之前表现出末期肾损害。α-gala活性的缺乏导致gl-3和相关的鞘糖脂在许多细胞类型(包括肾脏中的细胞)中积累。gl-3积累在足细胞、上皮细胞以及远端小管和亨利氏环的管状细胞中。肾功能损害可以表现为蛋白尿和肾小球滤过率降低。[0084]由于法布里病罕见，涉及多个器官，发病年龄范围广，并且是异质性的，正确诊断是一个挑战。医疗保健专业人员中的意识较低，并且误诊频繁。一旦患者有症状，加上突变分析，法布里病的诊断最常基于血浆或外周白细胞(wbc)中降低的α-gala活性来证实。在女性中，诊断甚至更具挑战性，因为携带者女性的酶鉴定由于携带者的一些细胞中的随机x染色体失活而不太可靠。例如，一些肯定携带者(受经典型影响的男性的女儿)具有从正常到非常低活性范围的α-gala酶活性。由于携带者在白细胞中可以具有正常的α-gala酶活性，所以仅通过遗传学检验鉴定α-gala突变提供了精确的携带者标识和/或诊断。[0085]此外，如上所述，法布里病的发病年龄、进展和严重度至少部分依赖于与溶酶体中酶活性相关的底物积累速率。因此，完全缺乏残留活性可对应于快速的底物积累，并因此是该疾病的更严重形式(具有早期发作和快速进展)。然而，甚至少量的残留活性可足以降解大量的底物。这进而会导致疾病更轻，发病更迟且因为缓慢的底物积累而进展更慢。考虑到这些因素，认为酶活性甚至适度的增加也可以降低严重临床表型的影响。数据表明，对于大多数lsd，正常活性的仅1％至6％被估计为足以延缓或预防疾病发病或产生更温和的疾病形式。也就是说，活性上仅小的增加可对底物水平具有显著影响，并因此对疾病严重度和疾病进展速率具有显著影响。相反，预期体外未显示响应的突变体溶酶体酶也不会在体内响应。[0086]在一个或多个实施例中，被认为顺从米加司他的突变形式或变体形式的α-gala被定义为，当突变形式的α-gala在hek-293细胞中表达时(称为“hek测定”)，根据良好实验室规范(goodlaboratorypractice，glp)验证的体外测定(glphek或米加司他顺从性测定(migalastatamenabilityassay))，显示≥1.20倍的相对增加(+10μm米加司他)和≥3.0％野生型的绝对增加(+10μm米加司他)。此类突变或变体在本文中也被称为“hek测定顺从性”突变或变体。[0087]已经提供以前的筛选方法，其在开始治疗之前评估酶增强。例如，使用hek-293细胞的测定已经在临床试验中用于预测给定的突变是否响应于药理学伴侣(例如，米加司他)治疗。在这个测定中，建立了cdna构建体。相应的α-gala突变形式在hek-293细胞中瞬时表达。然后将细胞±米加司他(17nm至1mm)孵育4至5天。之后，在细胞裂解物中使用合成的荧光底物(4-mu-α-gal)或通过蛋白质印迹测量α-gala水平。这已经针对已知的导致疾病的错义或小的框内插入/缺失突变进行。在美国专利号8,592,362中列出了使用这些方法以前鉴定为响应于pc(例如米加司他)的突变，将其通过引用以其全文特此并入。[0088]hek测定顺从性突变至少包括药理学参考表中列出的那些突变(例如，美国或国际产品标签中针对米加司他产品例如所述的那些突变)。如本文所用，“药理学参考表”是指任何可公开访问的书面或电子记录，包括在米加司他产品(例如，)包装内的产品标签中或在医疗保健提供者可访问的网站中，其传达特定突变或变体是否对米加司他(例如，)pc疗法有应答，并且不一定限于以表格形式呈现的书面记录。在本发明的一个实施例中，“药理学参考表”因此是指包括一种或多种顺从性突变或变体的任何信息仓库。在另一个实施例中，“药理学参考表”是指包括本文所公开的新突变或变体(即表2中所示的突变)的顺从性突变或变体的更新存储库。用于hek测定顺从性突变的示例性药理学参考表可以在批准使用的各个国家的的产品特征和/或处方信息的总结中找到，或者在例如www.galafoldamenabilitytable.com或www.fabrygenevariantsearch.com等网站上找到，将其各自通过引用以其全文特此并入。[0089]用于hek测定顺从性突变的示例性药理学参考表提供于下表1中。在一个或多个实施例中，如果双重突变存在于同一染色体(男性和女性)上，则如果所述双重突变存在于表1中的一个条目中(例如，d55v/q57l)，所述患者被认为是hek测定顺从性的。在一些实施例中，如果双重突变存在于不同染色体(仅在女性中)上，则如果个体突变中的任一个存在于表1中，则所述患者被认为是hek测定顺从性的。表1核苷酸变化核苷酸变化蛋白质序列变化c.7c》gc.c7gl3vc.8t》cc.t8cl3pc.[11g》t；620a》c]c.g11t/a620cr4m/y207sc.37g》ac.g37aa13tc.37g》cc.g37ca13pc.43g》ac.g43aa15tc.44c》gc.c44ga15gc.53t》gc.t53gf18cc.58g》cc.g58ca20pc.59c》ac.c59aa20dc.65t》gc.t65gv22gc.70t》c或c.70t》ac.t70c或c.t70aw24rc.70t》gc.t70gw24gc.72g》c或c.72g》tc.g72c或c.g72tw24cc.95t》cc.t95cl32pc.97g》cc.g97cd33hc.97g》tc.g97td33yc.98a》gc.a98gd33gc.100a》gc.a100gn34dc.100a》cc.a100cn34hc.101a》cc.a101cn34tc.101a》gc.a101gn34sc.102t》g或c.102t》ac.t102g或c.t102an34kc.103g》c或c.103g》ac.g103c或c.g103ag35rc.104g》ac.g104ag35e表1表1表1表1核苷酸变化核苷酸变化蛋白质序列变化c.586a》gc.a586gr196gc.593t》cc.t593ci198tc.595g》ac.g595av199mc.596t》cc.t596cv199ac.596t》gc.t596gv199gc.599a》gc.a599gy200cc.602c》tc.c602ts201fc.602c》ac.c602as201yc.608a》tc.a608te203vc.609g》c或c.609g》tc.g609c或c.g609te203dc.610t》gc.t610gw204gc.611g》tc.g611tw204lc.613c》ac.c613ap205tc.613c》tc.c613tp205sc.614c》tc.c614tp205lc.619t》cc.t619cy207hc.620a》cc.a620cy207sc.623t》gc.t623gm208rc.628c》tc.c628tp210sc.629c》tc.c629tp210lc.638a》gc.a638gk213rc.638a》tc.a638tk213mc.640c》tc.c640tp214sc.641c》tc.c641tp214lc.643a》gc.a643gn215dc.644a》gc.a644gn215sc.644a》tc.a644tn215ic.[644a》g；937g》t]c.a644g/g937tn215s/d313yc.646t》gc.t646gy216dc.647a》cc.a647cy216sc.647a》gc.a647gy216cc.655a》cc.a655ci219lc.656t》ac.t656ai219nc.656t》cc.t656ci219tc.659g》ac.g659ar220qc.659g》cc.g659cr220pc.662a》cc.a662cq221pc.671a》cc.a671cn224tc.671a》gc.a671gn224sc.673c》gc.c673gh225dc.682a》gc.a682gn228dc.683a》gc.a683gn228sc.687t》a或c.687t》gc.t687a或c.t687gf229l表1核苷酸变化核苷酸变化蛋白质序列变化c.695t》cc.t695ci232tc.712a》gc.a712gs238gc.713g》ac.g713as238nc.716t》cc.t716ci239tc.717a》gc.a717gi239mc.720g》c或c.720g》tc.g720c或c.g720tk240nc.724a》gc.a724gi242vc.724a》tc.a724ti242fc.725t》ac.t725ai242nc.725t》cc.t725ci242tc.728t》gc.t728gl243wc.729g》c或c.729g》tc.g729c或c.g729tl243fc.730g》ac.g730ad244nc.730g》cc.g730cd244hc.733t》gc.t733gw245gc.740c》gc.c740gs247cc.747c》g或c.747c》ac.c747g或c.c747an249kc.748c》ac.c748aq250kc.749a》cc.a749cq250pc.749a》gc.a749gq250rc.750g》cc.g750cq250hc.758t》cc.t758ci253tc.758t》gc.t758gi253sc.760-762delgttc.760_762delgttp.v254delc.769g》cc.g769ca257pc.770c》tc.c770ta257vc.770c》gc.c770ga257gc.772g》c或c.772g》ac.g772c或c.g772ag258rc.773g》tc.g773tg258vc.776c》ac.c776ap259qc.776c》gc.c776gp259rc.776c》tc.c776tp259lc.779g》ac.g779ag260ec.779g》cc.g779cg260ac.781g》ac.g781ag261sc.781g》cc.g781cg261rc.781g》tc.g781tg261cc.788a》gc.a788gn263sc.790g》tc.g790td264yc.794c》tc.c794tp265lc.800t》cc.t800cm267tc.805g》ac.g805av269mc.806t》cc.t806cv269a表1表1核苷酸变化核苷酸变化蛋白质序列变化c.911g》ac.g911as304nc.911g》cc.g911cs304tc.919g》ac.g919aa307tc.922a》gc.a922gk308ec.924a》t或c.924a》cc.a924t或c.a924ck308nc.925g》cc.g925ca309pc.926c》tc.c926ta309vc.928c》tc.c928tl310fc.931c》gc.c931gl311vc.935a》gc.a935gq312rc.936g》t或c.936g》cc.g936t或c.g936cq312hc.937g》tc.g937td313yc.[937g》t；1232g》a]c.g937t/g1232ad313y/g411dc.938a》gc.a938gd313gc.946g》ac.g946av316ic.947t》gc.t947gv316gc.950t》cc.t950ci317tc.955a》tc.a955ti319fc.956t》cc.t956ci319tc.958a》cc.a958cn320hc.959a》tc.a959tn320ic.962a》gc.a962gq321rc.962a》tc.a962tq321lc.963g》c或c.963g》tc.g963c或c.g963tq321hc.964g》ac.g964ad322nc.964g》cc.g964cd322hc.966c》a或c.966c》gc.c966a或c.c966gd322ec.967c》ac.c967ap323tc.968c》gc.c968gp323rc.973g》ac.g973ag325sc.973g》cc.g973cg325rc.978g》c或c.978g》tc.g978c或c.g978tk326nc.979c》gc.c979gq327ec.980a》tc.a980tq327lc.983g》cc.g983cg328ac.989a》cc.a989cq330pc.989a》gc.a989gq330rc.1001g》ac.g1001ag334ec.1010t》cc.t1010cf337sc.1012g》ac.g1012ae338kc.1013a》tc.a1013te338vc.1016t》cc.t1016cv339ac.1016t》ac.t1016av339e表1核苷酸变化核苷酸变化蛋白质序列变化c.1027c》ac.c1027ap343tc.1028c》tc.c1028tp343lc.1033t》cc.t1033cs345pc.1046g》cc.g1046cw349sc.1055c》gc.c1055ga352gc.1055c》tc.c1055ta352vc.1061t》ac.t1061ai354kc.1066c》gc.c1066gr356gc.1066c》tc.c1066tr356wc.1067g》ac.g1067ar356qc.1067g》cc.g1067cr356pc.1072g》cc.g1072ce358qc.1073a》cc.a1073ce358ac.1073a》gc.a1073ge358gc.1074g》t或c.1074g》cc.g1074t或c.g1074ce358dc.1076t》cc.t1076ci359tc.1078g》ac.g1078ag360sc.1078g》tc.g1078tg360cc.1079g》ac.g1079ag360dc.1082g》ac.g1082ag361ec.1082g》cc.g1082cg361ac.1084c》ac.c1084ap362tc.1085c》tc.c1085tp362lc.1087c》tc.c1087tr363cc.1088g》ac.g1088ar363hc.1102g》ac.g1102aa368tc.1117g》ac.g1117ag373sc.1124g》ac.g1124ag375ec.1139c》tc.c1139tp380lc.1153a》gc.a1153gt385ac.1168g》ac.g1168av390mc.1171a》gc.a1171gk391ec.1172a》cc.a1172ck391tc.1175g》cc.g1175cr392tc.1184g》ac.g1184ag395ec.1184g》cc.g1184cg395ac.1192g》ac.g1192ae398kc.1202_1203insgacttcc.1202_1203insgacttcp.t400_s401dupc.1208t》cc.t1208cl403sc.1222a》tc.a1222tn408yc.1225c》gc.c1225gp409ac.1225c》tc.c1225tp409sc.1225c》ac.c1225ap409t表1核苷酸变化核苷酸变化蛋白质序列变化c.1228a》gc.a1228gt410ac.1229c》tc.c1229tt410ic.1232g》ac.g1232ag411dc.1234a》cc.a1234ct412pc.1235c》ac.c1235at412nc.1253a》gc.a1253ge418gc.1261a》gc.a1261gm421v[0090]然而，由于只有某些突变顺从于米加司他的治疗，因此需要鉴定新的突变并确定这些突变是否顺从于米加司他的治疗。如下实例所述，几种新的突变已被鉴定并确定为顺从于米加司他疗法的突变。[0091]如上所述，α-gala是指由人gla基因编码的酶。gla基因的编码序列由1287个核苷酸组成。人α-gala酶由429个氨基酸残基组成。为了创建所有可能的gla非同义错义突变列表，将编码序列上的每一个核苷酸在编码序列上分别替换为其他3个核苷酸，并检查每一个取代对蛋白质序列的影响。[0092]如果密码子的改变导致了蛋白质序列中的单个氨基酸残基的改变，并且该氨基酸取代以前没有被鉴定，则记录突变并用hek测定进行测试。发现对hek测定顺从的那些突变被标记为预测性顺从性突变。当单个密码子内多个不同的核苷酸变化导致该位置上相同的氨基酸残基取代时，蛋白质序列变化被列为具有替代性核苷酸变化的单个条目。[0093]鉴定的预测性顺从性突变包括n5d、n5k、p6l、p6q、p6r、p6s、p6t、e7d、e7k、e7v、l8i、l8p、l8q、h9l、h9q、h9r、h9y、l10m、l10p、l10q、l10r、l10v、g11c、g11d、g11r、g11s、g11v、c12g、c12r、c12s、c12y、a13e、a13g、l14f、l14h、l14v、r17c、r17g、r17h、r17p、r17s、f18i、f18l、a20g、l21h、v22a、v22f、v22i、v22l、s23p、s23t、w24s、d25h、i26n、p27a、p27l、p27s、p27t、g28e、g28r、g28w、a29g、a29p、a29v、r30g、l32m、l32q、l32r、l32v、d33a、d33e、d33v、l36m、l36v、a37e、a37g、a37s、r38g、r38m、r38w、t39a、t39k、t39m、t39r、t39s、t41a、t41n、t41s、g43a、l45m、l45v、h46d、h46n、h46q、e48a、f50y、m51r、m51t、m51v、n53h、n53i、n53s、n53t、l54h、l54r、l54v、d55a、d55e、d55h、d55y、c56w、e58k、e59a、e59d、e59g、e59q、e59v、p60a、p60q、p60r、d61e、d61v、s62a、s62c、s62f、s62p、s62y、i64l、i64v、s65c、s65g、s65r、e66d、e66v、k67e、k67m、k67n、k67q、k67t、l68i、f69i、f69y、m70i、m70k、m70l、m70r、e71a、e71d、e71g、e71q、e71v、m72l、m72t、a73s、a73t、e74d、e74g、e74k、e74v、l75f、l75p、m76v、v77i、v77l、s78l、s78p、e79a、e79d、e79g、e79k、e79q、e79v、g80a、g80c、g80s、w81l、k82e、k82m、k82n、k82r、k82t、d83a、d83e、d83g、d83v、a84e、a84g、a84p、a84s、a84t、a84v、g85a、g85c、g85r、y86f、e87g、y88h、y88n、l89v、i91f、i91l、i91m、i91s、m96l、m96t、a97d、a97s、a97t、p98h、p98l、p98r、q99e、q99l、q99p、q99r、d101a、d101e、d101g、d101h、d101v、s102a、s102p、s102t、g104a、g104d、g104s、r105g、r105i、r105k、r105t、l106h、l106i、l106p、l106v、q107e、q107h、q107k、a108e、a108v、d109a、d109e、d109h、d109n、d109y、p110t、f113v、f113y、p114l、h115d、h115n、g116r、i117m、i117t、a121v、y123d、y123f、y123n、y123s、v124i、h125d、h125n、h125r、s126c、s126i、k127e、g128a、l129v、k130m、k130n、k130q、l131v、i133l、i133t、i133v、a135e、a135g、a135s、a135t、d136a、d136n、d136v、v137a、v137d、v137g、v137i、v137l、g138a、n139h、n139i、n139k、n139y、k140e、k140i、k140n、k140q、k140r、t141s、a143e、a143g、g144a、g144c、g144r、g144s、f145c、f145l、f145v、f145y、p146a、p146h、p146l、p146t、g147a、s148c、s148g、s148t、f149c、g150e、g150v、y151c、y151d、y151s、y152f、y152s、d153a、d153h、d153n、d153v、d153y、a156g、q157e、q157k、q157l、q157p、t158a、t158i、t158n、t158s、f159i、f159l、f159v、f159y、a160g、a160s、a160t、a160v、d161h、d161n、d161v、d161y、w162s、v164a、v164i、v164l、d165a、d165e、l166m、l166q、l167i、f169c、f169l、f169v、f169y、g171a、g171v、y173c、y173f、y173h、y173s、d175g、d175h、d175v、d175y、s176c、s176r、l177f、l177m、l177s、l177v、l177w、e178a、e178g、e178k、e178q、l180m、l180s、a181p、a181t、a181v、d182a、d182e、d182v、d182y、y184f、y184h、y184s、k185m、k185n、k185q、k185t、h186d、h186l、h186n、h186q、h186y、m187l、s188a、s188c、s188f、s188p、s188t、s188y、l189s、l189v、a190d、a190g、a190s、a190t、a190v、l191m、l191v、n192d、n192h、n192k、n192s、n192t、r193g、r193m、r193t、r193w、t194n、t194p、t194s、g195c、g195r、g195s、r196i、r196k、s197c、s197g、s197i、s197n、s197t、i198m、i198s、v199e、v199l、y200n、y200s、s201a、s201c、s201t、e203a、e203g、e203q、w204s、l206f、l206h、l206i、l206r、l206v、y207f、m208k、w209c、w209g、p210h、p210t、f211c、f211l、f211s、f211v、f211y、q212h、q212p、k213e、k213q、p214a、p214h、p214r、p214t、n215h、n215k、n215t、n215y、y216f、y216h、y216n、t217a、t217i、t217k、t217p、t217r、t217s、e218a、e218d、e218g、e218k、e218q、e218v、i219f、i219m、i219s、r220l、q221e、q221h、q221k、q221l、q221r、y222c、y222d、y222h、y222n、y222s、n224h、r227g、n228h、n228i、n228t、f229i、f229s、f229y、a230d、a230g、a230p、a230v、i232l、i232m、i232v、d233a、d233e、d233g、d233v、s235a、s235t、k237i、s238c、s238i、s238t、i239l、k240e、k240m、k240r、s241c、s241i、s241t、i242l、i242m、i242s、l243m、l243s、l243v、d244a、d244e、d244g、d244v、d244y、w245c、t246a、t246i、t246k、t246r、s247a、s247f、s247t、s247y、f248c、f248l、f248v、f248y、n249d、n249h、n249i、n249s、n249t、n249y、q250e、q250l、e251g、e251k、e251q、e251v、r252g、i253f、i253n、i253v、v254a、v254d、v254f、v254g、d255a、d255e、d255h、d255n、d255v、d255y、v256d、v256g、v256l、a257s、g258e、p259a、p259t、g260w、g261a、n263h、n263t、d264h、d264n、p265a、p265q、m267l、m267v、l268f、l268i、v269l、i270l、i270s、i270v、n272d、f273y、l275i、w277l、n278i、q280l、q280r、v281a、v281e、v281g、v281l、t282s、q283e、q283h、q283l、m284i、m284l、a285g、a285t、a285v、l286f、l286h、l286v、a288g、a288s、a288v、i289l、i289t、i289v、a291g、a292g、a292s、l294f、l294i、l294v、f295i、f295s、f295v、f295y、s297t、n298d、n298i、n298t、d299h、d299n、l300i、l300v、h302d、h302l、h302n、h302y、i303s、s304i、q306e、q306l、q306p、a307d、a307g、a307p、a307s、a307v、k308i、k308q、k308r、a309d、a309t、l310i、l311i、q312e、q312k、q312l、d313e、d313v、k314e、k314m、k314n、k314t、d315a、d315g、d315h、d315n、d315v、d315y、v316a、v316l、i317l、i317m、i317v、a318d、a318p、a318t、a318v、i319m、n320s、n320t、q321k、d322a、d322v、l324v、l324w、g325a、g325c、g325v、k326e、k326m、k326q、k326r、k326t、q327h、q327p、y329c、y329d、y329f、y329h、y329n、q330e、q330h、q330k、l331h、l331p、l331r、l331v、r332g、r332i、r332s、r332t、q333e、q333l、q333p、g334r、g334v、d335a、d335e、d335g、d335v、d335y、n336d、n336i、n336s、n336t、n336y、f337c、f337l、f337v、f337y、e338a、e338d、e338g、v339m、e341a、e341q、p343a、p343s、l344f、l344r、l344v、g346a、g346c、g346d、g346v、l347i、a348d、w349c、w349l、a350g、a350s、a350t、a350v、v351a、v351e、a352s、a352t、m353k、m353l、m353t、i354r、n355d、n355h、n355s、n355y、r356l、q357e、i359f、i359l、i359n、i359s、i359v、p362a、p362h、p362r、p362s、r363g、r363l、r363s、s364c、s364p、y365d、y365f、y365n、y365s、t366i、t366n、t366p、t366s、i367f、i367l、i367m、a368g、a368p、v369a、v369f、v369g、v369i、v369l、a370d、a370g、a370p、a370t、a370v、s371c、s371t、g373a、g373c、k374e、k374i、k374r、k374t、g375r、v376e、v376g、v376l、v376m、a377g、a377p、a377s、a377t、n379d、n379i、n379k、n379t、p380a、p380h、p380r、p380t、a381d、f383c、f383i、f383y、i384f、i384m、i384t、t385i、q386h、q386k、q386l、l387f、l387h、l387i、l387r、l388f、l388h、l388i、l388r、l388v、k391i、k391n、k391q、k391r、r392g、r392k、r392m、r392w、k393e、k393n、k393q、k393t、l394i、l394q、l394r、g395r、f396c、f396i、f396l、f396v、y397c、y397f、y397h、y397n、y397s、e398g、e398q、w399g、w399r、t400a、t400i、t400n、t400p、t400s、s401a、s401l、s401t、r402g、r402m、r402s、r402t、r402w、l403f、l403v、r404g、r404i、r404k、r404s、r404t、s405g、h406d、h406l、h406q、i407l、i407m、i407t、n408d、n408h、n408t、p409l、t410s、g411a、g411c、g411v、t412a、t412i、t412s、v413f、v413g、v413i、l414f、l414v、l415h、l415i、q416e、q416h、q416l、l417i、e418a、e418d、e418k、e418q、n419i、n419s、n419t、n419y、t420k、t420p、t420r、t420s、m421i、m421k、m421l、m421r、m421t、q422p、m423i、m423k、m423l、m423t、s424l、l425f、d427n、和l429r。表2中也给出了这些突变及其相应的核苷酸变化。[0094]因此，在一个或多个实施例中，米加司他用于治疗法布里病和/或增强具有选自由表2所示突变组成的组中的α-gala突变的患者的α-gala活性。在各种实施例中，这些α-gala突变相对于seqidno:2中所示的氨基酸序列。[0095]与这些新突变相关的示例性核苷酸变化显示在下面的表2中：表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2表2gala突变相对于seqidno:2中所示的氨基酸序列。[0099]与这些新突变相关的示例性核苷酸变化显示在下面的表3中：表3表3表3[0100]因此，在各种实施例中，米加司他用于治疗法布里病和/或增强具有选自由表3所示核苷酸变化组成的组中的gla突变的患者的α-gala活性。在各种实施例中，这些gla突变相对于seqidno:3所示的核酸序列。[0101]虽然表2和表3中列出的顺从性突变最初是通过hek测定评估的预测性顺从性突变，但后来鉴定的患者已经出现了这些突变中的几个。因此，表4中列出的突变现在是患者相关的顺从性突变，从而证实了本文所述的预测性突变以后可能会出现在患者中，并且这样的患者可以用米加司他治疗。表4表4表4[0102]除了以上表2和表3中鉴定的预测性顺从性突变外，还有几种新的突变已被鉴定并确定为不顺从于米加司他疗法的突变。[0103]如上所述，发现对hek测定不顺从的那些突变被标记为预测性不顺从性突变。当单个密码子内多个不同的核苷酸变化导致该位置上相同的氨基酸残基取代时，蛋白质序列变化被列为具有替代性核苷酸变化的单个条目。[0104]所述鉴定的预测性不顺从性突变包括q2e、q2k、q2l、q2p、q2r、q2h、l3m、l3q、l3r、r4g、r4w、r4k、r4t、r4m、r4s、n5i、n5y、n5h、n5t、n5s、p6a、e7q、e7a、e7g、l8r、l8v、h9d、h9p、h9n、g11a、c12f、c12w、a13s、a13v、l14r、l14i、a15v、a15s、l16r、l16i、l16f、r17l、f18v、f18y、l19m、l19v、l19r、a20s、a20t、l21i、l21v、v22d、s23a、s23c、s23y、s23f、w24l、d25g、d25y、d25a、d25e、d25v、d25n、i26f、i26l、i26m、i26s、i26t、i26v、p27h、p27r、g28a、g28v、a29s、a29t、r30i、r30k、r30s、r30t、a31t、a31e、a31g、a31p、a31s、d33n、n34i、n34y、r38k、r38t、t39p、p40t、t41p、g43c、w44g、w44l、w44r、w44s、l45q、w47s、e48g、e48v、r49h、f50i、f50l、f50s、f50v、m51l、c52f、l54i、d55n、c56r、q57e、q57h、q57k、q57p、e58a、e58g、e58q、e58d、e58v、d61a、d61g、d61h、d61n、d61y、s62t、c63f、c63g、c63w、i64f、i64m、i64n、i64s、i64t、e66a、k67r、l68v、l68h、l68p、l68r、f69v、f69c、f69s、m70v、m70t、e71k、m72k、a73p、a73g、e74q、e74a、l75v、l75h、l75i、l75r、m76k、m76l、m76i、v77f、v77a、v77g、v77d、s78t、s78a、g80r、w81g、k82q、d83y、d83h、g85v、y86n、y86s、e87k、e87a、e87v、e87q、y88f、l89i、c90f、c90g、c90s、i91v、i91n、d92a、d92e、d93a、d93h、c94r、c94w、w95r、m96k、m96r、a97g、p98a、p98s、p98t、q99h、q99k、r100g、r100i、r100s、d101n、d101y、e103a、e103d、e103g、e103k、e103v、g104c、g104r、r105s、q107p、a108g、a108p、a108s、d109v、p110h、p110s、q111e、q111h、q111r、q111k、q111l、q111p、r112p、f113c、p114a、p114h、p114s、p114t、p114r、h115l、h115p、h115q、h115r、h115y、g116w、g116a、g116e、i117f、i117l、i117n、i117v、r118g、r118p、r118s、r118l、r118h、q119e、q119h、q119k、q119l、q119p、l120i、l120q、l120r、a121s、a121d、a121g、n122d、n122h、n122i、n122k、n122s、n122t、n122y、y123h、v124l、v124a、v124f、h125q、s126t、s126r、s126n、k127q、k127t、k127r、k127i、k127n、g128r、g128v、l129m、l129q、l129r、k130e、k130t、l131q、l131i、l131r、g132w、g132v、i133s、y134n、y134c、y134f、a135p、d136g、v137f、g138v、n139d、t141p、t141a、c142s、c142g、c142f、a143s、f145i、g147w、g147v、s148i、f149i、f149v、f149y、f149l、f149s、g150a、g150r、y151h、y151n、y151f、d153e、d153g、i154f、i154l、i154m、i154n、i154s、i154t、i154v、d155a、d155g、d155n、d155v、d155y、a156p、q157r、t158p、f159s、a160p、d161a、d161e、d161g、g163a、g163e、g163r、v164e、l166p、l166r、l167r、k168q、k168e、k168i、k168t、d170a、d170e、d170y、y173d、y173n、c174f、c174s、c174w、c174y、d175a、s176g、s176i、s176n、s176t、e178d、e178v、n179d、n179h、n179i、n179k、n179s、n179t、n179y、a181s、a181e、a181g、d182n、d182h、y184d、k185r、h186r、m187k、l189m、l189w、a190p、l191r、n192y、n192i、r193k、r193s、g195a、g195d、s197r、i198f、i198l、i198n、i198v、y200d、y200f、y200h、c202f、c202g、c202s、p205a、p205h、y207d、y207n、m208i、m208l、m208t、m208v、w209l、w209s、p210a、p210r、f211i、q212e、q212k、q212l、q212r、k213t、i219v、r220g、y222f、c223s、c223f、c223w、n224k、n224y、n224i、h225n、h225y、h225p、h225l、h225q、w226g、w226s、w226l、r227l、n228y、n228k、f229v、f229c、a230s、d231h、d231y、d231a、d231e、i232n、i232f、d233n、d233h、d233y、d234n、d234h、d234a、d234g、s235p、w236g、w236s、k237e、k237n、k237q、k237r、k237t、i239k、i239r、i239v、k240q、k240t、s241g、s241n、s241r、w245r、w245s、t246p、t246s、f248i、f248s、e251a、e251d、r252i、r252k、r252s、i253m、i253l、v254i、v254l、d255g、v256f、v256i、v256a、g258a、g260r、g260v、w262r、w262g、w262s、n263d、n263i、n263k、n263y、d264e、d264g、p265t、d266g、m267k、l268v、v269g、i270f、i270n、g271r、n272h、n272y、n272t、n272i、f273i、f273v、f273s、f273c、g274r、g274c、g274d、g274a、l275p、l275r、s276c、s276i、s276r、w277r、w277s、n278h、n278d、n278t、n278s、n278k、q279l、q279p、q280e、q280p、v281i、t282p、q283k、m284r、m284k、a285s、l286i、l286r、l286p、w287s、a288t、i289n、i289m、m290r、m290k、a291d、a291v、a292d、p293r、f295l、m296r、m296k、s297p、s297y、s297a、n298y、d299a、d299v、d299y、l300r、h302p、h302q、h302r、i303l、i303m、s304g、s304c、s304r、p305a、p305h、p305l、p305r、p305s、p305t、q306h、q306k、q306r、k308t、a309g、a309s、l310h、l310p、l311h、d313h、d313n、d313a、k314q、k314r、d315e、a318g、a318s、i319s、i319l、i319v、i319n、n320d、q321p、d322y、d322g、p323a、p323h、p323l、p323s、l324m、l324f、l324s、q327r、y329s、q330l、l331i、l331f、r332k、q333h、q333k、g334a、d335h、d335n、n336h、n336k、f337i、e338q、v339l、w340g、w340l、w340s、w340c、e341v、e341g、p343r、p343h、l344i、l344h、s345l、s345t、s345a、g346s、g346r、l347v、l347s、l347f、a348t、a348s、a348g、a348v、w349g、a350d、v351i、v351l、v351g、m353i、m353v、m353r、i354m、i354l、i354v、i354t、n355i、n355t、q357l、q357p、q357h、q357r、q357k、e358v、i359m、g360v、g361v、s364t、s364a、s364y、s364f、y365c、y365h、t366a、i367v、i367n、i367t、i367s、a368s、a368e、a368v、v369d、a370s、s371a、s371f、s371p、s371y、l372m、l372v、g373v、k374n、k374q、g375v、v376a、a377v、c378f、c378g、c378w、n379h、n379s、n379y、p380s、a381p、a381s、a381t、a381g、a381v、c382f、c382g、c382s、f383l、f383s、f383v、i384l、i384s、i384v、t385k、t385r、t385s、q386e、q386r、l387p、l387v、p389h、p389s、p389t、v390a、v390e、v390g、v390l、r392s、k393m、k393r、l394v、g395v、g395w、f396s、y397d、e398d、e398v、w399c、w399l、s401p、r402k、l403i、s405c、s405i、s405n、s405t、h406n、h406p、h406y、n408i、n408k、n408s、p409h、p409r、t410r、g411r、v413a、v413d、v413l、l414m、l414w、l415r、l415v、q416k、q416r、l417q、l417v、e418v、n419h、n419k、t420a、t420i、q422e、q422h、q422k、q422l、q422r、m423r、m423v、s424a、s424p、s424t、l425i、l425s、l425v、k426e、k426q、k426t、k426i、k426n、k426r、d427a、d427h、d427y、d427e、d427g、d427v、l428f、l428s、l428i、l428v、l429i、l429v、l429f、l429h、和l429p。表5中也给出了这些突变及其相应的核苷酸变化。[0105]与这些新突变相关的示例性核苷酸变化显示在下面的表5中：表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5表5[0106]虽然表5中列出的不顺从性突变最初是通过hek测定评估的预测性不顺从性突变，但后来鉴定的患者已经出现了这些突变中的几个。因此，表6中列出的突变现在是患者相关的顺从性突变，从而证实了本文所述的预测性突变以后可能会出现在患者中。表6表6表6[0107]此外，本发明的各种实施例提供了用于治疗在编码α-gala的基因中具有突变的患者中的法布里病的pc，其中所述患者被鉴定为在由seqidno:1和/或seqidno:3中所示的核酸序列编码的人α-gala中具有错义突变。本发明的另一方面涉及治疗被诊断患有法布里病的患者的方法。在一个或多个实施例中，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的α-gala的pc。在另外的实施例中，患者在编码α-gala的核酸序列中具有错义突变。本发明的另一方面涉及在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-gala的方法。在一个或多个实施例中，所述方法包括向患者施用治疗有效剂量的α-gala的pc，其中患者具有由相对于seqidno:1和/或seqidno:3具有错义突变的核酸序列编码的突变型α-gala。这些用途和方法的细节和另外的实施例如下。涉及治疗患有法布里病的患者的方法、在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-gala的方法、α-gala的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药物的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-gala的药理学伴侣的实施例中任一项(其中该患者被鉴定为在由seqidno:1和/或seqidno:3所列的核酸序列编码的人α-gala中具有错义突变)可以与本发明的任何其他实施例组合，例如涉及pc及其合适的剂量的实施例。[0108]在一个或多个实施例中，患者可能在其gla基因中具有其他突变。例如，内含子区域可能存在可能影响或不影响所得α-gala酶的突变。因此，在一个或多个实施例中，患者具有由与seqidno:1具有至少95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同一性的核酸序列编码的突变型α-gala。此外，患者可在gla基因的编码区中具有一个或多个另外的突变。因此，在一个或多个实施例中，患者具有由与seqidno:3具有至少95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％同一性的核酸序列编码的突变型α-gala。此外，在一个或多个实施例中，患者相对于seqidno:1或seqidno:3具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20或30个突变。还应注意，seqidno:1或seqidno:3中的一些核酸突变可导致所得蛋白质的氨基酸不发生变化，因为各种氨基酸由多个核酸序列编码。再次，这些实施例中的任何一个可以与本发明的任何其他实施例组合，例如涉及顺从性突变、pc及其合适的剂量的实施例。[0109]在各种实施例中，提供了药理学参考表，其包括本文公开的突变中的一个或多个。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表2的突变中的一个或多个。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表2的突变中的所有。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表1的突变中的一个或多个。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表1的突变中的所有。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表1的突变中的一个或多个和来自表2的突变中的一个或多个。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表1的突变中的所有和来自表2的突变中的一个或多个。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表1的突变中的一个或多个和来自表2的突变中的所有。在一个或多个实施例中，药理学参考表包括来自表1的突变中的所有和来自表2的突变中的所有。[0110]如上所述，药理学参考表可以是任何可公开可获取的书面或电子记录。在一个或多个实施例中，药理学参考表是书面记录。在一个或多个实施例中，药理学参考表在米加司他产品(例如美国或其他监管机构批准的用于治疗法布里病的米加司他产品)的产品标签中提供。在一个或多个实施例中，药理学参考表在的产品标签中提供。在一个或多个实施例中，药理学参考表是电子记录。在一个或多个实施例中，在网站上提供药理学参考表。在一个或多个实施例中，网站与米加司他产品(例如由美国或其他监管机构批准用于治疗法布里病的米加司他产品)相关联。在一个或多个实施例中，药理学参考表在www.galafoldamenabilitytable.com上提供。在一个或多个实施例中，药理学参考表在www.fabrygenevariantsearch.com上提供。[0111]各种实施例还涉及包括如本文所述的药理学参考表的数据存储。这样的数据存储可以包括用于确定特定突变是否包括在药理学参考表中的电子搜索功能。在一个或多个实施例中，在网站上提供数据存储和任选的搜索功能。在一个或多个实施例中，在电子存储介质中提供数据存储和任选的搜索功能。这种电子存储介质的实例包括但不限于光盘(cd)、数字化通用光盘(dvd)、硬盘和闪存盘。[0112]药理学伴侣[0113]与lsd相关的酶的小分子抑制剂的结合可以增加突变酶和相应的野生型酶的稳定性(参见美国专利号6,274,597；6,583,158；6,589,964；6,599,919；6,916,829和7,141,582，全部通过引用并入本文)。特别地，葡萄糖和半乳糖的小分子衍生物(其是若干靶溶酶体酶的特异性的选择性竞争性抑制剂)的施用有效地增加了体外细胞中酶的稳定性，并且因此增加了酶到溶酶体的运输。因此，通过增加溶酶体中酶的量，酶底物的水解预期会增加。这种策略背后的原有理论如下：因为突变酶蛋白在er中不稳定(ishii等人,biochem.biophys.res.comm.[生物化学与生物物理学研究通讯]1996；220:812-815)，酶蛋白在正常转运途径(er→高尔基体→内体→溶酶体)中受阻并过早降解。因此，结合突变酶并增加其稳定性的化合物可以充当酶的“伴侣”，并且增加可以离开er并移动到溶酶体的量。另外，由于一些野生型蛋白质的折叠和运输是不完全的，并且在一些情况下，一些野生型蛋白质的多达70％在达到其最终细胞位置之前被降解，伴侣可以用于稳定野生型酶，并且增加可以离开er并被运输到溶酶体的酶的量。[0114]在一个或多个实施例中，所述药理学伴侣包含米加司他或其盐。化合物米加司他(也称为1-脱氧半乳糖野尻霉素(1-dgj)或(2r,3s,4r,5s)-2-(羟甲基)哌啶-3,4,5-三醇)是具有以下化学式的化合物：[0115]如本文所讨论，米加司他的药学上可接受的盐也可以用于本发明。当使用米加司他的盐时，调整所述盐的剂量，这样使得由患者接受的米加司他的剂量与使用米加司他游离碱时接受的量是相当的。米加司他的药学上可接受的盐的一个实例是米加司他hcl：[0116]米加司他是一种低分子量亚氨基糖，并且是gl-3末端半乳糖的类似物。体外和体内药理学研究已经证明，米加司他充当药理学伴侣，以高亲和力选择性地且可逆地结合野生型α-gala和特定突变形式的α-gala的活性位点。米加司他结合稳定了内质网中这些突变形式的α-gala，从而有助于其正确地运输到溶酶体上，在溶酶体上米加司他的解离允许α-gala降低gl-3和其他底物的水平。[0117]在一个具体实施例中，pc包含米加司他或其盐。在另外的实施例中，pc包含米加司他盐酸盐。[0118]α-gala的这些pc中任一个都可以与本发明的任何其他实施例组合使用，例如涉及治疗患有法布里病的患者的方法、在诊断患有或疑似患有法布里病的患者中增强α-gala的方法、α-gala的药理学伴侣用来制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药物的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-gala的药理学伴侣的实施例，连同涉及pc的合适剂量、顺从性突变以及对在编码α-gala的核酸序列中具有某些突变的法布里患者的治疗的实施例。[0119]给药、配制品和施用[0120]在一个或多个实施例中，以每隔一天一次(也称为“qod”)的频率向法布里患者施用米加司他或其盐。在不同实施例中，本文所述的剂量涉及米加司他盐酸盐或当量剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。在一些实施例中，这些剂量涉及米加司他的游离碱。在替代性实施例中，这些剂量涉及米加司他的盐。在另外的实施例中，米加司他的所述盐是米加司他盐酸盐。米加司他或米加司他的盐的施用在本文中被称为“米加司他疗法”。[0121]米加司他或其盐的有效量可以在约100mgfbe至约150mgfbe的范围内。示例性剂量包括约100mgfbe、约105mgfbe、约110mgfbe、约115mgfbe、约120mgfbe、约123mgfbe、约125mgfbe、约130mgfbe、约135mgfbe、约140mgfbe、约145mgfbe或约150mgfbe。[0122]再次，应当注意，150mg的米加司他盐酸盐相当于123mg的游离碱形式的米加司他。因此，在一个或多个实施例中，所述剂量是以每隔一天一次的频率施用的150mg的米加司他盐酸盐或当量剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。如上所述，这个剂量被称为123mgfbe的米加司他。在另外的实施例中，所述剂量是以每隔一天一次的频率施用的150mg的米加司他盐酸盐。在其他实施例中，所述剂量是以每隔一天一次的频率施用的123mg的米加司他游离碱。[0123]在不同实施例中，该有效量为约122mg、约128mg、约134mg、约140mg、约146mg、约150mg、约152mg、约159mg、约165mg、约171mg、约177mg或约183mg的米加司他盐酸盐。[0124]因此，在不同实施例中，米加司他疗法包括以每隔一天一次的频率施用123mgfbe，例如每隔一天施用150mg的米加司他盐酸盐。[0125]米加司他或其盐的施用可以持续某一段时间。在一个或多个实施例中，米加司他或其盐施用至少28天的持续时间，例如至少30、60或90天，或至少3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36个月，或至少1、2、3、4或5年。在不同实施例中，米加司他疗法是至少6个月(例如至少6、7、8、9、10、11、12、16、20、24、30或36个月，或至少1、2、3、4或5年)的长期米加司他疗法。[0126]根据本发明的米加司他或其盐的施用可以是以适合于任何施用途径的配制品形式，但是优选地以口服剂型(例如片剂、胶囊剂或溶液剂)施用。作为一个实例，向患者口服施用胶囊剂，每个胶囊剂含有150mg米加司他盐酸盐或当量剂量的米加司他或其不是盐酸盐的盐。[0127]在一些实施例中，口服施用pc(例如，米加司他或其盐)。在一个或多个实施例中，通过注射施用pc(例如，米加司他或其盐)。pc可以伴有药学上可接受的载体，这可以取决于施用方法。[0128]在一个或多个实施例中，pc(例如，米加司他或其盐)作为单一疗法施用，并且可以呈适合于任何施用途径的形式，包括例如以片剂或胶囊剂或液体剂的形式口服，或以注射用无菌水溶液形式施用。在其他实施例中，pc以干燥的冻干粉末的形式被提供，以在重建期间或之后立即添加到替代酶的配制品中，以防止在施用前在体外进行酶聚集。[0129]当pc(例如，米加司他或其盐)被配制用于口服施用时，片剂或胶囊剂可以通过常规手段用药学上可接受的赋形剂来制备，这些赋形剂是例如粘合剂(例如，预糊化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如，乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉或羟基乙酸淀粉钠)；或湿润剂(例如，十二烷基硫酸钠)。片剂可以通过本领域公知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或者它们可以作为干燥的产品(在使用前用水或其他合适的媒介物构建)而存在。此类液体制剂可以通过常规手段用药学上可接受的添加剂来制备，这些添加剂是例如助悬剂(例如，山梨糖醇糖浆、纤维素衍生物或氢化的可食用脂肪)；乳化剂(例如，卵磷脂或阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如，杏仁油、油状酯、乙醇或分馏的植物油)；以及防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)。适当时，制剂还可以含有缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。可以适当地配制用于口服施用的制剂以使活性伴侣化合物可控制地释放。[0130]适合于肠胃外/注射使用的pc(例如，米加司他或其盐)的药物配制品通常包括无菌水溶液(在水溶性的情况下)、或者分散体以及用于临时制备无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。在所有情况下，该形式必须是无菌的且必须具有达到容易注射的程度的流动性。它在生产和储存条件下必须是稳定的并且必须抗微生物(例如细菌和真菌)的污染作用而保存。载体可以是含有例如以下的溶剂或分散介质：水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和聚乙二醇等)、其合适的混合物以及植物油。可以例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、在分散体的情况下通过维持所需颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。防止微生物的作用可以通过不同的抗细菌剂以及抗真菌剂(例如，对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、苄醇、山梨酸等)来实现。在许多情况下，包括等渗剂(例如，糖类或氯化钠)将是合理的。可以通过在组合物中使用延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝和明胶)来实现可注射组合物的延长吸收。[0131]按照需要，可以通过将经纯化的酶(若有的话)和pc(例如，米加司他或其盐)以需要的量掺入具有以上列举的各种其他成分的适当溶剂中，随后进行过滤或最终灭菌来制备无菌可注射溶液。通常，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中来制备分散体，该无菌媒介物含有基础分散介质以及来自以上列举的那些的所需其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这从其之前的无菌过滤溶液产生活性成分加上任何另外的所需成分的粉末。[0132]所述配制品可以含有赋形剂。可以被包括在所述配制品中的药学上可接受的赋形剂是：缓冲剂，例如柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乙酸盐缓冲剂、碳酸氢盐缓冲剂、氨基酸、尿素、醇、抗坏血酸和磷脂；蛋白质，例如血清白蛋白、胶原和明胶；盐，例如edta或egta和氯化钠；脂质体；聚乙烯吡咯烷酮；糖，例如右旋糖酐、甘露糖醇、山梨糖醇和甘油；丙二醇和聚乙二醇(例如，peg-4000、peg-6000)；甘油；甘氨酸或其他氨基酸；以及脂质。与配制品一起使用的缓冲剂体系包括柠檬酸盐；乙酸盐；碳酸氢盐；以及磷酸盐缓冲剂。磷酸盐缓冲剂是一个优选的实施例。[0133]伴侣化合物的施用途径可以是口服的或肠胃外的，包括静脉内、皮下、动脉内、腹膜内、眼内、肌内、经颊、经直肠、经阴道、眼眶内、脑内、真皮内、颅内、脊柱内、心室内、鞘内、脑池内、囊内、肺内、鼻内、经粘膜、经皮或经由吸入。[0134]伴侣化合物的上述肠胃外配制品的施用可以是通过周期性注射制剂的推注，或者可以从储库通过静脉内或腹膜内施用来施用，该储库可以是外部的(例如，静脉注射袋)或内部的(例如，生物可蚀性植入物)。[0135]涉及药物配制品和施用的实施例可以与本发明的任何其他实施例组合，例如涉及治疗法布里病患者的方法、α-gala的药理学伴侣用于制造用于治疗被诊断患有法布里病的患者的药物的用途或用于治疗被诊断患有法布里病的患者的α-gala的药理学伴侣的实施例，连同涉及顺从性突变、pc及其适合的剂量的实施例。[0136]在一个或多个实施例中，pc(例如，米加司他或其盐)与ert组合施用。通过输注的方式，通过外源地引入野生型或具有生物学功能的酶，ert增加了蛋白质的量。已经针对许多遗传障碍开发了这种疗法，这些遗传障碍包括如上引用的lsd(例如法布里病)。输注后，预期外源酶通过非特异性或受体特异性机制被组织吸收。通常，吸收效率不高，并且外源蛋白质的循环时间短。另外，外源蛋白质是不稳定的，并且经受快速的细胞内降解，而且在随后治疗的情况下具有不利免疫反应的可能。在一个或多个实施例中，将伴侣与替代酶(例如，替代α-gala)同时施用。在一些实施例中，将伴侣与替代酶(例如，替代α-gala)共配制。[0137]在整个说明书中对“一个实施例”、“某些实施例”、“不同实施例”、“一个或多个实施例”或“实施例”的引用意味着与所述实施例相联系地描述的具体的特征、结构、材料或特性被包括在本发明的至少一个实施例中。因此，在整个说明书的多个位置中出现的短语如“在一个或多个实施例中”、“在某些实施例中”、“在不同实施例中”、“在一个实施例中”或“在实施例中”不一定是指本发明的同一实施例。此外，在一个或多个实施例中，具体的特征、结构、材料或特性能以任何合适的方式进行组合。[0138]尽管已经参照具体实施例描述了本文的发明，但是应当理解这些实施例仅仅说明本发明的原理和应用。对本领域技术人员而言应当清楚的是，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和设备进行多种修改和变化。因此，意图是本发明包括在所附权利要求及其等效物的范围内的修改和变化。实例：米加司他对α-gala突变的影响[0139]在由指示的α-gala突变形式瞬时转染的并在不存在或存在10μm米加司他的情况下孵育5天的hek-293细胞制备的裂解物中测量α-gala活性。α-gala活性可表示为每毫克蛋白质每小时释放的游离4-mu的纳摩尔(nmol/mg/hr)。基线α-gala活性和用l0μm米加司他孵育后的α-gala活性另外地表示为基线野生型α-gala活性的百分比(％wt)。用于计算这些百分比的野生型α-gala活性是在没有米加司他的情况下孵育的野生型转染的细胞的裂解物中测量的平均活性(平行测量)。[0140]表2中所示新突变的α-gala活性测试结果显示在下面的表7中：表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7表7[0141]在表7中，计算了平均值±平均值标准误差(sem)的值。nmol/mg/hr表示“每mg蛋白质每小时释放的游离4-mu的纳摩尔”。wt表示“野生型”。nc表示“不可计算”。n/a表示“不适用”。[0142]基线和10μm米加司他α-gala活性：使用单尾曼-惠特尼u检验确定在不存在和存在10μm米加司他的情况下孵育的裂解物之间的α-gala活性差异；在10μm米加司他时，p《0.05的增加被认为是显著的。“bld”表示平均α-gala活性低于检测限(《142nmol/mg/hr)。[0143]基线α-gala活性(％wt)＝(无米加司他情况下的突变型转染细胞裂解物中的α-gala活性÷无米加司他情况下的野生型转染细胞裂解物中的α-gala活性)*100。[0144]10μm米加司他α-gala活性(％wt)＝(与10μm米加司他孵育的突变型转染细胞裂解物中的α-gala活性÷无米加司他情况下的野生型转染细胞裂解物中的α-gala活性)*100。[0145]绝对增加(％wt)＝10μm米加司他α-gala活性(％wt)减去基线α-gala活性(％wt)。[0146]相对增加为突变型转染细胞裂解物中的10μm米加司他α-gala活性÷不与米加司他孵育的突变型转染细胞裂解物中的基线α-gala活性。[0147]从表7可以看出，表2中列出的新的α-gala突变显示出对米加司他孵育的符合顺应性标准的体外响应。因此，预期具有这些突变的患者可使用本文所述的米加司他治疗。[0148]在一些情况下，一组电子组件可以通信以基于表示一个或多个突变的突变数据来确定使用米加司他或米加司他盐的预测结果。预测结果可以基于例如在数据存储中是否鉴定出突变数据中表示的突变和/或哪一个或多个数据值与数据存储中的标识相关联。[0149]图4示出了基于突变数据生成治疗分类的示例性交互系统400。所描绘的组件(例如系统)可以通过一个或多个网络(例如因特网、广域网、局域网、因特网或短程连接)彼此通信。[0150]交互系统400可以包括提供者系统405，其可以与向受试者提供护理的提供者相关联。提供者可以包括(例如)医生、护士、健康诊所、医院等。受试者可以包括被诊断为或暂时性诊断为法布里病和/或被诊断为或暂时性诊断为与α-gala活性有关的障碍的人(例如，男性或女性)。提供者系统405可以从各种源收集与数据相对应的受试者数据。例如，一些受试者数据可以作为直接从受试者提供给提供者的信息(诸如人口统计信息、症状简档和/或治疗历史)的结果在本地收集。一些受试者数据可能已经在实验室系统410处初始收集和/或检测，例如尿培养数据(例如，指示是否在来自受试者的尿样中检测到蛋白尿、白蛋白尿或溶血gb3的累积中的任何一种)和/或血液测试数据(例如，表征α-半乳糖苷酶a酶的活性和/或指示是否在来自受试者的血样中检测到溶血gb3的累积)。一些受试者数据可能已经由测序系统415收集，测序系统415可以对一个或多个基因进行测序和/或检测一个或多个突变。例如，可以对gla基因进行测序，并且可以执行突变检测分析以鉴定gla基因中的任何突变(例如，任何单核苷酸多态性或结构突变)。测序系统415可以鉴定和/或表示突变为核苷酸突变，蛋白质序列突变等。[0151]在一些情况下，提供者系统405将受试者数据请求(例如，具有受试者的标识符)直接发送到实验室系统410和/或测序系统415，潜在地连同受试者已授权向提供者提供数据的指示(例如，授权经由签名提供)。在一些情况下，实验室系统410和测序系统415中的一个或两者将受试者数据传送到协调访问控制系统420，协调访问控制系统420控制和管理中央(例如，远程和/或基于云的)受试者数据存储425。访问控制系统420可以执行数据聚合、同步和授权过程。例如，访问控制系统420可以使用白名单、黑名单、密码和//或帐户验证技术来确定是否基于来自给定系统的数据更新受试者数据存储425和/或是否将所请求的数据从受试者数据存储425传送到给定系统。为了说明，访问控制系统420可能需要在提供者系统和访问控制系统之间使用私有信息链路(由共享密钥支持)，以便向提供者系统传送任何受试者数据。作为另一示例，数据同步过程可以在检测到不一致的数据后删除较旧的数据值并使用较新的数据值，存储较旧的和较新的数据值中的每一个，向较旧的和较新的数据值中的一者或两者分配置信度等(例如，基于数据源的可靠性，在患者组中数据值被表示的程度)。[0152]提供者系统405可以向突变分类系统430发送请求，以生成受试者的预测性度量或预测性输出。请求可包括或可伴随受试者数据中的至少一些，诸如序列数据(例如，对应于一个或多个基因)和/或突变数据(例如，对应于一个或多个基因)。[0153]预测性度量和/或预测性输出可以预测给定治疗在治疗、延迟和/或预防特定病症方面是否有效和/或有效程度。例如，预测性度量和/或预测性输出可以预测施用米加司他或米加司他盐(例如，通常以特定剂量和/或经由特定施用途径)在治疗法布里病时是否有效和/或有效程度。[0154]在一些情况下，突变分类系统430可以包括网络服务器432、至少一个数据处理器433和非暂时性计算机可读存储介质434。网络服务器432服务于接受输入的网页，所述输入鉴定突变数据。所述网页不需要输入受试者鉴定数据。在一些情况下，网页可以被配置成使得用于接受与受试者相关联的数据的唯一输入栏是接受序列数据和/或突变数据。在一些情况下，网页被配置成使得可以上传用于鉴定序列的文件。在一些情况下，网页被配置为包括输入组件，该输入组件接受用于鉴定突变的文本输入。所述网页可以鉴定其中要表示突变标识的格式和/或要用于序列数据上传的文件类型。[0155]在接收到对应于对预测性度量和/或预测性输出的请求的通信时，突变分类系统430可以确定突变的标识(和/或上传的序列文件)是否具有正确的格式。在一些实施例中，适当格式的确定由数据处理器433进行。例如，一种格式可能要求核苷酸突变包括一个前缀字母(“c”)，后跟一个句号(或者这些可以是任选的组成部分)。所述格式可进一步要求所述突变鉴定野生型核苷酸、核苷酸数目和突变核苷酸。所述格式可能需要(或允许)“》”符号和/或特定顺序。例如，允许的或要求的格式可以按以下顺序包括以下组成部分：(任选的“c.”)核苷酸数目，野生型核苷酸，“》”和突变核苷酸。作为另一个示例，允许的或要求的格式可以按以下顺序包括以下组成部分：(任选的“c.”)，野生型核苷酸，核苷酸数目和突变核苷酸。[0156]在一些情况下，如果突变标识不是要求的或允许的格式，则突变分类系统430可通过网络服务器432返回错误指示。在一些情况下，如果以第一格式提供的突变标识不是要求的或允许的格式，则突变分类系统430可基于输入生成一个或多个所提出的以第二格式的标识，并传送一个或多个所提出的标识以在提供者系统205处可用(例如，呈现在网页上)，使得所提出的以第二格式的标识之一可被选择，或者使得一个或多个所提出的标识可引导后续输入。可以通过数据处理器433通过检测第一格式的初始输入中的数字和/或字母并以符合允许的或要求的格式的方式重组它们(例如，以及通过添加或移除一个或多个字符，诸如“.”或“》”)来生成一个或多个所提出的以第二格式的标识。在接收序列数据的情况中，突变分类系统430可以通过将所述序列与参考序列进行比较来鉴定一个或多个突变。[0157]突变分类系统430和数据处理器433可以使用一个或多个突变的表示来查询顺从性突变数据存储介质435，以检索与由具有所述一个或多个突变的受试者使用一个或多个治疗中的每一个的预测结果相对应的数据。结果可能与(例如)功效和/或低发生率的不良效应有关。所述一个或多个治疗可包括米加司他或米加司他盐。所述结果可以包括或可以基于观察到的结果，例如基于人类试验或动物实验产生的结果，在所述人类试验或动物实验中，对具有所述突变的受试者施用治疗，并且监测他们的病症(例如病症的状态，例如法布里病的状态)。所述结果可替代地或另外地包括或可基于理论结果，所述理论结果可基于体外实验，所述体外实验指示与具有所述一个或多个突变的细胞的治疗相对应的药剂施用是否具有靶效应和/或其程度(例如，增加的α-gal活性)。在一些情况下，顺从性突变数据存储介质435指示是否已经执行和分析了体内实验/试验(例如，相对于仅具有体外数据或没有数据)。在一些情况下，体内和体外数据对于突变中的至少一些是可用的，并且该成对数据可用于导出缩放因子和/或变换函数，以归一化数据和/或将基于体外的数据变换到不同的尺度。[0158]数据处理器433可以检测来自顺从性突变数据存储介质435的查询结果，并确定所述查询结果是否指示一个或多个突变顺从于给定的治疗。[0159]给定查询的结果可以包括以下中的一个或多个：关于检索的数据对应于体内数据还是理论数据(例如，基于体外的数据)的指示；关于在输入鉴定的突变的既定发生情况下治疗是否预测有效的指示；和/或在输入鉴定的突变的既定发生情况下施用治疗的预测的幅度(例如，功效的幅度，时间过程或不良事件的发生)。关于治疗是否被预测为有效的指示可包括二进制指示符。可基于期望效应的幅度(如在体内或体外研究中观察到的)是否超过预定义的幅度阈值(例如，使得治疗和未治疗的数据集的中值或平均值相差至少80％、50％、30％、10％或5％)，对应于期望效应的p值是否低于预定义的p值阈值(例如0.1、0.05、0.02、0.01或0.005)和/或对应于期望效应的置信度值是否低于预定义的置信度阈值(例如，70％、80％、90％、95％、98％或99％)来确定所述二进制指示符。可基于不期望效应的幅度(如在体内或体外研究中观察到的)是否低于预定义的幅度阈值(例如，使得治疗和未治疗的数据集的中值或平均值相差低于80％、50％、30％、10％或5％)，对应于不期望效应的p值是否高于预定义的p值阈值(例如0.1、0.05、0.02、0.01或0.005)和/或对应于不期望效应的置信度值是否高于预定义的置信度阈值(例如，70％、80％、90％、95％、98％或99％)来确定所述二进制指示符。预测的幅度可以对应于未治疗组和治疗组的平均值或中值之间的相减或相乘的差值。[0160]此外，数据处理器433可以生成指示一个或多个突变对给定治疗的顺从性的输出。可以将所述输出传送到网络服务器432和/或提供者系统205并由其提供。[0161]在某些情况下，请求对应于多个突变。顺从性突变数据存储介质435不需要可靠地包括对应于每个可能突变组合的数据。因此，突变分类系统430和数据处理器433可以单独地检索对应于每个单独突变的数据。在一些情况下，突变分类系统430和数据处理器433然后选择对应于单个突变的数据。所述单个突变可以对应于(例如)来自所述多个突变中的结果为最正(例如，对应于指示最高预测功效和/或最低预测不良效应发生或幅度的度量)、最负或处于中点的突变。在一些情况下，在顺从性突变数据存储介质435中，将等级分配给各个突变，使得单个突变被鉴定为突变，并且单个突变被选择为具有最低相对等级的突变(低等级优于高等级)。等级可代表突变在影响疾病治疗结果方面的优势程度。[0162]在一些情况下，将一个或多个分类分配给一个或多个突变中的每一个和或分配给集合性突变组(例如，如果在输入中鉴定出多个)。例如，在一些情况下，顺从性突变数据组435可以鉴定每个所表示的突变的一个或多个分类。分类可对应于(例如)预测的功效幅度，关于治疗是否将导致任何功效的预测，任何功效的时间尺度，预测的不良事件幅度和/或关于治疗是否将导致任何不良事件的预测。在一些情况下，分类对应于将单个变量的数值转换为同一变量的类别(使用一个或多个阈值)。在一些情况下，分类将多个变量(例如，对应于以下中的两个或更多：预测的功效幅度，预测的功效发生，预测的不良事件幅度和预测的不良事件发生)的值转换为单个变量。可以基于(例如)聚类算法、成分分析(例如，主成分分析或独立成分分析)、神经网络和/或用户输入来定义聚类转换函数。分类可以在顺从性突变数据存储介质435处表示和/或由突变分类系统430确定。例如，顺从性突变数据存储介质435可以将每个突变与一个或多个分类相关联，或者顺从性突变数据存储介质435可以将每个突变与一个或多个值(例如，数值，二进制值或甚至分类值)相关联，突变分类系统430可以处理这些值以鉴定一个或多个分类。[0163]数据存储控制器系统450可以控制什么数据被包括在顺从性数据存储介质435中。例如，数据存储控制器系统450可以授权、接收和评估指示来自体内研究系统455和/或体外测试系统460的实验结果和/或研究结果的通信。授权过程可包括(例如)确保系统被列入白名单和/或已提供必要的认证信息。体内研究系统455可配置成(例如)评估对应于临床试验(例如，i期，ii期或iii期试验)或对应于在(人或非人)动物上执行的实验的数据。在一些实例中，授权信息可进一步用于解决任何数据冲突。例如，如果多个体内研究系统455在检测到特定突变时提交关于给定治疗是否有效(或给定治疗有效的程度)的冲突结果，则数据存储控制器系统450可以使用优先级列表来确定要控制哪个体内研究系统455。还可以解决数据冲突，以便对(例如)根据临床试验程序执行的、在人类身上执行的、在哺乳动物身上执行的和/或最近执行的研究数据进行优先级排序。体外测试系统460可配置成(例如)评估与细胞培养实验相对应的数据。[0164]在接收到结果后，提供者系统405可以(但不需要)鉴于另外的受试者数据(例如，与遗传序列数据无关的)进一步处理所述结果。基于所述结果(和任何另外的数据)，提供者系统405可以鉴定针对受试者的适当治疗策略。所述治疗可被选择为与最高预测(例如，平均值、中值或概率)功效、最低预测(例如，平均值、中值或概率)不良事件发生率或其组合相关联的治疗。在一些情况下，提供者系统405向药房系统465发送给定治疗的订单(例如，处方)。受试者或另一实体可对患者施用治疗。[0165]图5示出了用于使用突变数据来生成预测性度量的示例性过程。过程500可由(例如)突变分类系统430执行。过程500开始于框505，在框505处访问存储数据集的数据集单元，所述数据集针对突变组的每个突变鉴定对特定类型治疗的响应程度。响应程度可以指示(例如)预测的功效幅度，预测的功效发生，预测的不良事件幅度和/或预测的不良事件发生。治疗类型可包括(例如)用米加司他或米加司他盐治疗。响应程度可以限制于特定的受试者组(例如，具有给定的病症和/或特定基因中的突变)。数据集可以源自体内(例如，人和/或非人；灵长类动物和/或非灵长类动物；哺乳动物和/或非哺乳动物)研究和/或体外研究。可以从一个或多个本地或远程数据存储访问数据集。[0166]在框510，接收鉴定一个或多个特定突变的通信。例如，所述一个或多个特定突变可包括一个或多个核苷酸突变和/或一个或多个蛋白质突变。所述一个或多个特定突变可对应于一个或多个基因。所述通信可以通过网络接收，并且可以已经响应于在网页提供输入而生成。所述一个或多个特定突变可以对应于特定受试者，并且可以已经基于(例如)来自受试者、来自提供者和/或来自测序系统的输入被鉴定。[0167]在框515，使用所述一个或多个特定突变的表示来查询所述数据集。对于执行所述查询的计算机系统，数据集可以是本地的或远程的。所述查询可对应于对数据的请求，所述数据指示对具有所述一个或多个特定突变中的(一个，一些或全部)的受试者施用特定治疗的效果。所述查询可以(但不需要指定)特定治疗。[0168]所述数据集可以包括或可以基于指示特定治疗是否增加α-gala活性或增加程度的实验数据。更具体地，可针对以下来确定α-gala活性(例如，平均或中值活性)：野生型细胞；一组突变细胞中的每一个，和一组经治疗的突变细胞中的每一个(已经用特定治疗处理过)。数据集可以包括这些值中的每一个。对于突变组中的每一个突变，数据集可包括将突变细胞(具有突变)的α-gal活性与野生型细胞的α-gal活性进行比较的分数或百分比和/或将经治疗的突变细胞的α-gal活性与野生型细胞的α-gal活性进行比较的分数或百分比。[0169]对于所述突变组中的每一个突变，数据集可包括经治疗的突变细胞的α-gal活性与未治疗的突变细胞的α-gal活性之间的绝对差异和/或经治疗的突变细胞的相对α-gal活性(与野生型实例相比)与未治疗的突变细胞的相对α-gal活性之间的绝对差异。对于所述突变组中的每一个突变，数据集可包括通过从经治疗的突变细胞的α-gal活性减去未治疗的突变细胞的α-gal活性或通过从经治疗的突变细胞的相对α-gal活性减去未治疗的突变细胞的相对α-gal活性(相对于野生型实例)而计算的相对差异。[0170]对于所述突变组中的每一个突变，数据集可包括基于前述活性值之一确定的类别或二进制指示符，例如，活性变化变量δ可定义为：活性经治疗的，突变体/活性wt-活性未治疗的，突变体/活性wt，其中活性是α-gal活性。类别可定义为：δ≤1，1《δ≤5，5《δ≤10，10《δ≤20和20《δ。作为另一个实例，二进制指示符可以被设置为“顺从性的”(当δ》阈值时)，以及被设置为“非顺从性的”(当δ≤阈值时)(例如，其中阈值被设置为1.0、2.0、5.0或10.0)。[0171]作为另一实例，活性变化变量δ可以定义为：100％*活性经治疗的,突变体/活性未治疗的,突变体。类别可定义为：δ≤100％，100％《δ≤105％，105％《δ≤110％，110％《δ≤150％和150％《δ。作为另一个实例，二进制指示符可以被设置为“顺从性的”(当δ》阈值时)，以及被设置为“非顺从性的”(当δ≤阈值时)(例如，其中阈值被设置为100％、101％、105％或110％)。[0172]在框520，可以检测查询的一个或多个结果。一个或多个查询结果可以指示具有特定突变的受试者对一个或多个治疗(例如，米加司他和/或米加司他盐)中的每一个的顺从程度。一个或多个查询结果可以指示施用所述治疗的功效和/或不良事件发生率的预测发生和/或幅度。所述一个或多个查询结果可以包括二进制指示(例如，指示所述一个或多个特定突变中的每一个是否顺从于所述一个或多个特定治疗)和/或更具体地指示所述一个或多个特定突变中的每一个顺从于所述一个或多个特定治疗的程度的数值或分类值。[0173]在一些情况下，查询结果鉴定与以下相关的α-gala活性度量：突变的经治疗的细胞；突变的未治疗的细胞；和/或野生型细胞和/或两种或多种此类细胞类型之间的绝对或相对差异。[0174]在框525处，确定度量，所述对应于对具有一个或多个特定突变的受试者施用治疗(例如，鉴定的特定治疗)的预测效果。所述度量可以包括一个或多个查询结果和/或其一个或多个经处理的版本。例如，可以计算经治疗的突变细胞中的α-gala活性与未治疗的突变细胞中的α-gala活性之间的相对或绝对差异(例如，活性是绝对值或相对于野生型活性)。此外，数字结果(或其经处理的版本)可以被转换为分类或二进制度量。此外，如果鉴定出多个特定突变，则所述度量可以是突变特异性结果的最大值、最小值、平均值或中值。所述度量可包括施用所述治疗的功效和/或不良事件发生率的预测发生和/或幅度。[0175]在框530处，输出所述度量。输出所述度量可以包括(例如)将所述度量传送到提供者系统或受试者设备，使得它经由提供者系统或受试者设备处的界面被显示。可替代地或另外地，输出所述度量可以包括本地呈现和/或存储所述度量(例如，与受试者和/或一个或多个特定突变的标识符相关联)。[0176]在某些情况下，所述度量指示所述度量是否基于理论和/或体外数据和/或附带关于所述度量是否基于理论和/或体外数据的指示。例如，基于体内人类数据生成的度量(其指示治疗对于治疗与给定突变相关的给定病症是有效的)可以与仅基于体外或模拟数据生成的度量(其指示在类似上下文中的类似功效)不同地表示。因此，在一些情况下，有四种可能的度量：基于体内数据对治疗顺从；基于体内数据对治疗不顺从；基于体外数据对治疗顺从；以及基于体外数据对治疗不顺从。在一些情况下，变量类型在体内数据支持的情况和其他情况之间是不同的。例如，当由体内数据支持时，度量可以是二进制指示符，但在其他情况下可以是分类值或数值。[0177]图6示出了用于使用突变数据来生成预测性输出的示例性过程。处理600可以由(例如)突变分类系统430(包括网络服务器432、数据处理器433和存储介质434)执行。过程600开始于框605，在此处由网络服务器432接收与一个或多个特定突变的标识相对应的电子通信。通信可以作为(例如)与网页相对应地接收的http请求来接收。一个或多个特定突变可以(但不必)对应于一个或多个特定基因。[0178]在框610，使用一个或多个特定突变标识通过数据处理器433查询顺从性突变数据存储。顺从性突变数据存储可以相对于传送所述查询的计算机系统是本地或远程的。所述查询可对应于对数据的请求，所述数据指示对具有所述一个或多个特定突变中的(一个，一些或全部)的受试者施用特定治疗的效果。所述查询可以(但不需要指定)特定治疗。顺从性突变数据存储介质435可以包括一种或多种类型的数据和/或特征，如在过程500中相对于框500处查询的数据集所描述的。[0179]在一些情况下，顺从性突变数据存储介质435选择性地列出和/或存储被确定为对给定治疗(例如，米加司他或米加司他盐)顺从的突变的数据。例如，当体内数据表明当存在突变时治疗是有效的和/或当体外数据表明对具有突变的细胞施用治疗导致期望的效果时(例如，相比于未治疗的情况，将绝对α-gala活性增加至少阈值量，或相比于未治疗的突变体情况，将α-gala活性相对于野生型情况增加至少阈值量)，可以选择性地鉴定突变以包括在顺从性突变数据存储中。[0180]在框615，可以通过数据处理器433检测查询的一个或多个结果。一个或多个查询结果可以指示特定突变(或多个标识符特定突变中的每一个)是顺从于特定治疗。查询结果可以指示特定突变是否在顺从性突变数据存储中表示，和/或查询结果可以包括与顺从性突变数据存储中特定突变的标识符相关联的一个或多个值(例如，指示当施用特定治疗时的治疗效果和/或指示用于鉴定这种效果的实验或研究的类型)。[0181]在框620，通过数据处理器433生成指示关于具有一个或多个特定突变的受试者的一个或多个治疗的适宜性的一个或多个输出。所述一个或多个输出可以包括所述一个或多个查询结果或者可以基于所述一个或多个查询结果生成。例如，如果正在评估多个特定突变，则所述一个或多个输出可包括针对所述特定突变中的每个的查询结果或最大值、平均值、中值或最小值结果。为了说明，如果查询结果指示多个特定突变中的至少一个单独地顺从于治疗，则所述输出可以指示所述多个特定突变集体地顺从于治疗。所述输出可以是数字的、二进制的和/或分类的。所述一个或多个输出可以是数字的、分类的或二进制的。在一些情况下，数字输入和/或分类输入表示随着效应的预测发生和/或预测幅度的增加和/或不良事件的预测发生和/或预测幅度的增加而增加的适宜性。[0182]在框625，所述输出由数据处理器433传送到网络服务器432或提供者系统205。例如，所述输出可以被传送到提供者系统或受试者设备，使得它经由提供者系统或受试者设备处的界面被显示。[0183]图7示出了有待用于促进基于突变的效应的评估的示例性突变表示。例如，表示了用于表示核苷酸突变的两种不同格式。每种包括野生型氨基酸(第一氨基酸)和突变型氨基酸(第二氨基酸)以及氨基酸位置。由此，检测给定字符或字符串是否对应于字母、数字、多位数等，可以指示上述字段中的哪些(如果有的话)由所述字符或字符串表示。这种确定可以促进突变格式的自动化或建议的转换。第三列表示各种蛋白质序列突变的表示，其进一步传达野生型和突变蛋白质和位置[0184]图8示出了促进基于突变的治疗分类的示例性界面。所描绘的界面提供指示其中突变要被鉴定的格式的信息。在所描述的情况中，搜索到的突变不符合所述格式。返回的结果建议可对应于输入的多个突变表示。以上讨论的方法、系统和设备是示例。在适当情况下，各种配置可以适当地省略、替代或添加各种程序或组件。例如，在替代性配置中，可以以不同于所描述的顺序执行方法，和/或可以添加、省略和/或组合各个阶段。而且，关于某些配置描述的特征可以在各种其他配置中组合。可以以类似的方式组合配置的不同方面和要素。而且，技术不断发展，因此，许多要素是示例，并不限制本公开或权利要求的范围。[0185]在描述中给出了具体细节，以提供对包括实现的示例性配置的透彻理解。然而，可以在没有这些具体细节的情况下实践配置。例如，已在没有不必要细节的情况下示出了公知的回路、过程、算法、结构和技术，以避免模糊配置。本说明书仅提供示例性配置，并且不限制权利要求的范围、适用性或配置。相反，前面对配置的描述将向本领域技术人员提供用于实现所述技术的使能描述。在不脱离本公开的精神或范围的情况下，可以对要素的功能和布置进行各种改变。[0186]此外，配置可以被描述为过程，所述过程被描绘为示意性流程图或框图。尽管每个都可以将操作描述为顺序过程，但许多操作可以平行或并发地执行。此外，可以重新布置操作的顺序。一个过程可具有图中未包括的另外操作。此外，所述方法的实例可以通过硬件、软件、固件、中间件、微码、硬件描述语言或其任何组合来实现。当以软件、固件、中间件或微码实现时，用于执行必要任务的程序代码或代码段可存储在诸如存储介质的非暂时性计算机可读介质中。处理器可以执行所描述的任务。[0187]已经描述了几个示例性配置，在不脱离本公开的精神的情况下，可以使用各种修改、替代性构造和等同物。例如，上述要素可以是更大系统的组成部分，其中其他规则可以优先于或以其他方式修改技术的应用。而且，可以在考虑上述要素之前、期间或之后进行许多操作。因此，上述描述不约束权利要求的范围。[0188]除非上下文另外清楚地规定，否则如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数个提及物。因此，例如，提及“一个用户”包括多个这样的用户，并且提及“所述处理器”包括提及本领域技术人员已知的一个或多个处理器及其等同物，等等。[0189]此外，当在本说明书和所附权利要求书中使用时，词语“包含(comprise、comprising)”、“含有(contains、containing)”、和“包括(include、including、includes)”旨在指定所阐述的特征、整数、组件或操作的存在，但它们不排除一个或多个其他特征、整数、组件、操作、动作或组的存在或添加。[0190]本文提及的专利和科学文献建立了本领域技术人员可用的知识。本文引用的所有美国专利和公开或未公开的美国专利申请均通过引用而并入。本文引用的所有公开的外国专利和专利申请均通过引用特此并入。本文引用的所有其他公开的参考文献、文件、手稿和科学文献均通过引用特此并入。[0191]尽管已经参照本发明的优选实施例具体显示和描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，在不脱离所附权利要求所涵盖的本发明的范围的情况下，可以在形式和细节上进行各种改变。当前第1页12当前第1页12