止血装置和方法
发明领域
1.本发明涉及一种合成的止血剂，以及特别地涉及一种用于减少骨出血的合成的止血剂。
2.发明背景
3.骨组织为最常移植的组织之一，仅次于血液。许多整形、心胸、神经及颌面部手术需要切割或切除骨，以对骨组织本身进行操作或实现接近其他器官。像任何活体组织一样，当切割或折断时，骨出血。为了降低手术后并发症的风险，在手术期间需要管理骨出血。不受控的持续出血会遮蔽手术区域、延长手术时间、增加生理并发症的风险，以及将患者暴露于与血液输注相关的另外的问题。例如，对于进行选择性冠状动脉旁路移植手术的患者，已显示同种异体输血会使感染风险加倍(rogers et al.,2009)。
4.造血元件包含于血管通道的蜂窝状网络内且可以为大量出血的来源。电灼术被用于软组织止血，其主要功能为崩陷及密封血管。为了有效控制骨出血，必须产生足够的热以产生会物理性阻断血管通道的凝结物。然而，对于相邻骨的热损伤将是如此巨大的，以致于任何止血益处都将被所造成的骨坏死抵销。
5.骨蜡是蜂蜡基掺混物，其黏住骨而阻断血管通道，提供立即的骨止血。虽然不昂贵且易于使用，但骨蜡有多种成问题的副作用。一旦施用至骨，骨蜡无限期地保留于部位。已知骨蜡干扰骨愈合、诱发慢性炎症反应以及提高感染率(chun et al.,1988；finn et al.,1992；johnson and fromm,1981；nelson et al.,1990；sawan et al.,2010)。
6.报导了由水溶性环氧烷共聚物(aoc)制成的产品，诸如(baxter international,inc.)提供立即的止血，但保留于部位仅数日。动物模型中的研究显示基于aoc的产品不提高感染率或干扰骨愈合(sawan et al.,2010；wellisz et al.,2006)。
7.来自骨的出血也可利用软组织止血剂控制，软组织止血剂可帮助身体的天然凝血机制活化且在数日至数月内再吸收。软组织止血剂的实例包括明胶、凝血酶、氧化再生纤维素(orc)、胶原蛋白、富血小板血浆(prp)及血纤蛋白粘合剂。所有这些软组织止血剂具有它们各自的优点及缺点。例如，明胶产品，若留在伤口中，可能充当感染及脓肿形成的病灶(lindstrom,1956)。还已经报导了基于明胶的药剂延迟骨愈合(schonauer et al.,2004)。凝血酶作用快速且容易使用。然而，已知牛凝血酶引发免疫反应(achneck et al.,2010)。
8.orc产品的低ph显示具有抗微生物作用。然而，酸度可能引起周围组织的炎症且干扰愈合(tomizawa,2005)。orc在大鼠研究中也已显示促进异物反应及减少骨修复(ibarrola et al.,1985)。获自牛真皮的微纤维胶原蛋白产品，虽然在重建性脊柱手术中显示出其促进凝血的能力的前景(block,2005)，但发现其与感染和延迟骨愈合有关。barbolt等人(2001)发现了在长达90天时切除后的炎症和残余物质。
9.血纤蛋白粘合剂由在手术时组合使用的人凝血酶及纤维蛋白原制成。血纤蛋白粘合剂最常用于软组织止血剂和经常用作其他止血材料的添加剂。prp是通过在离心机中从纤维蛋白和血浆中分离出红血细胞而由患者本身的血液获得的。形成凝胶的血浆被施用于需要止血的地方。该技术依赖于据说存在于prp中的引发早期伤口愈合的生长因子。然而
prp在骨止血中的真实益处尚未被证实(griffin et al.,2009)，且该技术已显示为非常昂贵的骨止血选择方案。
10.发明概述
11.本发明的目的是提供一种用于减少患者在手术处理期间和/或之后出血的方法，其包括在所述患者中在手术处理造成的伤口闭合之前将止血组合物施用至手术部位，使得来自于手术部位的出血减少，其中所述止血组合物包含选自磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、羟基磷灰石及其组合的固体钙化合物。
12.本发明的另一目的是提供固体钙化合物在制造用于减少患者在手术处理期间和/或之后来自手术部位的出血的止血剂中的新用途，其中所述固体钙化合物选自磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、羟基磷灰石及其组合。
13.本发明的又一目的是提供用于减少患者在手术处理期间和/或之后来自手术部位的出血的止血组合物，其中所述止血组合物包含选自磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化钙、氢氧化钙、羟基磷灰石及其组合的固体钙化合物。
14.优选地，所述止血组合物还包含磷源、硫源，或磷源和硫源。
15.优选地，所述固体钙化合物具有孔隙率为约30体积％至约90体积％，以及更优选为约60体积％至约80体积％的多孔结构。
16.优选地，所述固体钙化合物呈具有约0.1mm至约2.5mm，以及更优选约0.5mm至约1.5mm的颗粒尺寸的多孔颗粒的形式。
17.优选地，所述多孔结构的孔具有约30μm至约300μm，优选约50μm至约250μm范围内的孔尺寸。
18.优选地，所述孔包括互联的孔。
19.优选地，所述手术部位包括骨空腔或骨切口，以及所述出血为骨出血，其中所述将止血组合物施用至手术部位包括使所述骨空腔或骨切口接触所述止血组合物。
20.优选地，骨髓被所述骨空腔或骨切口暴露。
21.优选地，所述手术处理是胸骨闭合处理，以及所述手术部位包括手术造成的胸骨空腔。
22.优选地，所述磷源包括磷酸盐，以及所述硫源包括硫酸盐。
23.优选地，所述固体钙化合物为磷酸钙、硫酸钙、或其混合物，以及更优选地，所述固体钙化合物为磷酸钙。
24.优选地，所述磷酸钙包括磷酸四钙(ttcp)、磷酸二钙(dcp)、磷酸三钙、磷酸单钙、羟基磷灰石或其混合物。
25.优选地，所述磷酸钙化合物包括羟基磷灰石、磷酸四钙以及磷酸二钙。
26.优选地，所述固体钙化合物为磷酸钙和硫酸钙的混合物。
27.优选地，所述硫酸钙为硫酸钙半水合物(csh)、硫酸钙二水合物(csd)、无水硫酸钙或其混合物。更优选地，所述硫酸钙为硫酸钙半水合物(csh)、硫酸钙二水合物(csd)或其混合物。
28.发明详述
29.本发明包括(但不限于)以下方面：
30.1.用于减少手术处理期间及之后出血的止血剂，其中所述止血剂包含钙源；其中
所述止血剂呈多孔形式且具有约40至90体积％，优选60至80体积％的孔隙率。
31.2.(1)中所述止血剂的组合物，其包含至少10at％的无机钙离子。
32.3.(2)中钙离子存在于无机、生物可相容的钙化合物中，所述钙化合物包含选自磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化钙及氢氧化钙的至少一种。
33.4.(2)中所述止血剂的组合物，其还包含磷源和/或硫源。
34.5.(1)中所述多孔形式为多孔性颗粒形式。
35.6.(5)中所述多孔颗粒形式的颗粒具有约0.1-2.5mm，以及优选约0.5-1.5mm的尺寸。
36.7.(6)中所述颗粒的孔具有约30至300μm，以及优选50至250μm范围内的孔尺寸，且优选为互联的。
37.8.(1)中所述出血为骨出血。
38.9.(8)中所述骨为胸骨。
39.10.一种用于胸骨闭合手术的止血处理，其包括在手术开放的胸骨的闭合之前将止血剂插入骨空腔；其中所述止血剂为含有至少10at％无机钙离子的合成的、无机药剂；其中所述钙离子以任何无机、生物可相容的钙化合物的形式存在，所述钙化合物包含磷酸钙、硫酸钙、碳酸钙、氧化钙以及氢氧化钙中的至少一种；其中所述止血剂呈多孔形式且具有约40至90体积％，优选60至80体积％的孔隙率。
40.本发明的用于在手术期间及之后减少骨出血的止血装置和方法的优势：
41.(1)不同于现有的有机和动物/人体组织来源的止血装置，它们都具有其上述各自的潜在问题，本发明的止血剂是100％无机且完全合成的药剂。
42.(2)本发明的装置被设计成在骨手术期间及之后促进止血，而无潜在的有机、并且特别是人类或动物组织相关的安全风险。为此目的，本发明装置的组成被设计成含有至少10at％的无机钙离子。产品中的钙离子可以以任何无机、生物可相容的钙化合物，诸如磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化钙等的形式存在。
43.(3)为了增强止血作用，止血剂可进一步包含磷离子和/或硫离子。
44.(4)出于微创递送的目的，止血剂被设计成具有颗粒形式。颗粒被设计成具有约0.1-2.5mm，以及优选约0.5-1.5mm的尺寸。
45.(5)为了使止血剂的暴露最大化且同时避免递送期间多孔结构的崩解，止血剂的颗粒被设计成具有孔隙率水平为约40-90体积％以及优选约50-80体积％的高度多孔形式。
46.(6)为了帮助血液渗透进入每个颗粒的内部，颗粒的孔被设计成具有基本上在30至300μm，优选50至250μm的范围内的孔尺寸，并且被设计成基本上为互联的。
47.就本发明人的知识而言，还没有任何现有技术的止血装置具有所有这些特征。
48.临床试验
49.在中国台湾台南成功大学医院使用本发明的止血剂完成了两个复杂的心脏直视手术病例。医生使用颗粒以促进患者的正中胸骨切开术的愈合。医生惊讶地发现颗粒对于骨髓的止血也具有良好的功效。第1个病例为49岁女性，其为接受常规血液透析的ckd病例。骨质疏松症为她的一个主要问题。由于近期的心肌梗塞，她进行了cabg*4。使用0.24g颗粒。第2个病例为74岁年长男性其被
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