吲哚甲酰胺化合物和其用于治疗分枝杆菌感染的用途的制作方法

1.本发明涉及例如式(i)的化合物：
[0002][0003]
和包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是抗菌的并且可用于结核病和其它分枝杆菌感染的治疗。
[0004]
本技术中所引用的所有公开案、专利、专利申请案和其它参考文献都出于所有目的以全文引用的方式并入本文中，并且其引用的程度就如同具体地且单独地明示将每一个别公开案、专利、专利申请案或其它参考文献出于所有目的以全文引用的方式并入一般。本文中引用参考文献不应解释为承认所述参考文献是本发明的现有技术。


背景技术：

[0005]
结核分枝杆菌(mycobacterium tuberculosis，“m.tb”)是结核病(“tb”)(一种毁灭性传染病)的病原体。据估算每年全球有约2百万tb患者死亡。目前，药物敏感tb的治疗主要集中在40多年前引进的四种抗生素，即异烟肼、利福平(rifampicin)、乙胺丁醇和吡嗪酰胺(franz 2017)。无法恰当地治疗结核病已经导致mtb的全球抗药性并且因此致使一些药物无效。因此，本领域需要发现新的化学个体来治疗tb。


技术实现要素：

[0006]
本发明涉及式(i)的化合物：
[0007][0008]
本发明还涉及含有上述化合物的药物组合物和治疗如结核病等微生物感染的方法。
附图说明
[0009]
下面描述的附图仅出于说明性目的，并且所述附图并不旨在限制本发明的范围。
[0010]
图1描绘了选定化合物的心血管倾向。
具体实施方式
[0011]
应当理解，本文所采用的术语是用于描述特定实施例的目的，并且不意图为限制性的。进一步地，尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的方法、装置和材料类似或等效的任何方法、装置和材料，但现在描述特定的方法、装置和材料。
[0012]
本发明涉及新型吲哚甲酰胺化合物、其制备以及其作为用于治疗结核病和其它分枝杆菌感染的药物的用途。在某些实施例中，所述化合物具有以下通式：
[0013][0014]
其中
[0015]
r1是氢、低级烷基或卤素；并且
[0016]
r2是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、低级烷氧基、-och2ch2och3或甲酰胺；并且
[0017]
r3是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、低级烷氧基、-och2ch2och3或甲酰胺；并且
[0018]
r4是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基、-och2ch2och3、-(o(ch2)
mm
)
nn-吗啉基、哌啶基、((c
1-c4)烷基)nh-或(苯基)nh-或甲酰胺，其中mm是1或2并且nn是0或1；或者
[0019]
r3和r4与其所连接到的芳香族碳原子一起形成稠合的1,3-二氧杂环戊烯；并且
[0020]
r5是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺；并且
[0021]
r6是并且
[0022]
m是1、2或3，
[0023]
n是1、2、3或4。
[0024]
在m不等于n的情况下，在胺和所得酰胺中存在立体中心。产物可以是混合物，或者也可以是酰胺的经拆分的单独的立体异构体，尽管没有进行绝对立体化学分配。在此类情况下，没有后缀a或b的数(mpl-xxx)意指外消旋混合物，而后缀a和b(如mpl-xxxa和mpl-xxxb)意在指示经拆分的对映异构体，尽管没有为每个对映异构体分配绝对构型。通过使用配备有手性柱的超流体色谱法(sfc)可以最有效地分离立体异构体。
[0025]
在本发明的一个实施例中，本发明的化合物可以与其它抗tb药剂组合来治疗tb。
抗tb药剂包括但不限于利福平(rifampicin)、利福布汀(rifabutin)、利福喷丁(rifapentene)、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素(kanamycin)、阿米卡星(amikacin)、卷曲霉素(capreomycin)、氯苯吩嗪(clofazimine)、环丝氨酸(cycloserine)、对氨基水杨酸、利奈唑胺(linezolid)、苏特唑胺(sutezolid)、贝达喹啉(bedaquiline)、德拉马尼(delamanid)、普托马尼(pretomanid)、莫西沙星(moxifloxacin)和左氧氟沙星(levofloxacin)。
[0026]
定义
[0027]
如本文所使用的，单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指支链或直链单价饱和脂肪族烃基，其为一到二十个碳原子，在一个实施例中一到十六个碳原子，在另一个实施例中一到十个碳原子。
[0028]
单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”是指支链或直链烷基，其为一到九个碳原子，在一个实施例中一到六个碳原子，在另一实施例中一到四个碳原子，在另外的实施例中四到六个碳原子。此术语进一步以如以下基团例示：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、3-甲基丁基、正己基、2-乙基丁基等。
[0029]
如本文所使用的，术语“烷氧基”意指烷基-o
‑‑
；并且“烷酰基(alkoyl)”意指烷基-co
‑‑
。烷氧基取代基或含烷氧基的取代基可以被例如一个或多个烷基或卤基取代。如本文所使用的“低级烷氧基”表示具有如先前定义的“低级烷基”的烷氧基。
[0030]
如本文所使用的，术语“卤素”或“卤基”意指氟基、氯基、溴基或碘基，或在一些实施例中意指氟基、氯基或溴基。
[0031]
术语“芳基”是指具有至少一个芳香族环的6到12个碳原子的芳香族单碳环基或多碳环基。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基、1h-茚基等。
[0032]
烷基、低级烷基和芳基可以是经取代的或未经取代的。当被取代时，一般将存在例如1到4个取代基。这些取代基可以任选地与其所连接的烷基、低级烷基或芳基形成环。取代基可以包括例如：含碳基团，如烷基、芳基、芳烷基(例如，经取代和未经取代的苯基、经取代和未经取代的苄基)；卤素原子和含卤素基团如卤代烷基(例如，三氟甲基)；含氧基团如醇类(例如，羟基、羟烷基、芳基(羟基)烷基)、醚类(例如，烷氧基、芳氧基、烷氧基烷基、芳氧基烷基，在其它实施例中，例如，甲氧基和乙氧基)、醛类(例如，甲醛)、酮类(例如，烷基羰基、烷基羰基烷基、芳基羰基、芳基烷基羰基、芳基羰基烷基)、酸类(例如，羧基、羧基烷基)、酸衍生物如酯类(例如，烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷基羰基氧基烷基)、酰胺类(例如，氨基羰基、单烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基、氨基羰基烷基、单烷基氨基羰基烷基或二烷基氨基羰基烷基、芳基氨基羰基)、氨基甲酸酯类(例如，烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、氨基羰基氧基、单烷基氨基羰基氧基或二烷基氨基羰基氧基、芳基氨基羰基氧基)和脲类(例如，单烷基氨基羰基氨基或二烷基氨基羰基氨基或芳基氨基羰基氨基)；含氮基团如胺类(例如，氨基、单烷基氨基或二烷基氨基、氨基烷基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基)、叠氮化物、腈类(例如，氰基、氰基烷基)、硝基；含硫基团如硫醇、硫醚、亚砜和砜(例如，烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基硫代烷基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基硫代烷基、芳基亚磺酰基烷基、芳基磺酰基烷基)；以及含有一个或多个杂原子的杂环基团(例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、氮丙啶基、氮杂啶基、吡咯烷基、吡
咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、吡喃基、吡喃酮基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、六氢氮杂卓基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、吗啉基、硫茚基(thianaphthyl)、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、羟吲哚基、异吲哚基、吲唑基、二氢吲哚基、7-氮杂吲哚基、苯并吡喃基、香豆素基、异香豆素基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、噌啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、苯并噁嗪基、喹喔啉基、色烯基、色满基、异色满基、酞嗪基和咔啉基)。
[0033]
如从本文所提供的公开内容中容易地理解，任何提及的属于一类基团内的基团可以以相同的方式被取代或未被取代。例如，苯基可以以与芳基相同的方式被取代。
[0034]
术语“杂芳基”是指含一个、两个或三个选自n、o和s的环杂原子、剩余环原子为c的具有至少一个芳香族环的5到12个原子的芳香族单环或多环基团。此类基团的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、噁唑基、噻唑基等。
[0035]
在一些情况下，术语前面会加上“(c#-c#)”。如从本文所提供的公开内容中容易地理解，这定义了与所述术语相关联的碳原子数。例如，(c1-c6)烷基意指其中支链或直链单价饱和脂肪族烃基具有一到6个碳原子的烷基。如从本文所提供的公开内容中容易地理解，所有取代定义同样适用于这些结构。例如，(c1-c6)烷基可以以与烷基被取代的方式相同的方式被取代。
[0036]
本文所公开的任何范围意指所述范围内的所有的整数的单位量作为本发明的一部分被具体地公开。因此，例如，1到12个单位意指1、2、3
…
12个单位均作为本发明的实施例被包括在内。
[0037]
如本文所使用的，耐多药结核病(mdr-tb)是对异烟肼和利福平具有抗性的tb形式，对其它药物具有或不具有抗性。如本文所使用的，准广泛耐药结核病(pre-xdr-tb)是对异烟肼和利福平以及氟喹诺酮或可注射药物但不是两者具有抗性的tb形式。如本文所使用的，广泛耐药结核病(xdr-tb)是对异烟肼、利福平、氟喹诺酮和至少一种可注射药物(例如，链霉素、阿米卡星、卡那霉素、卷曲霉素)具有抗性的tb形式。
[0038]
本发明的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子并且可以以光学纯对映异构体、对映异构体的混合物(例如外消旋体)、光学纯非对映异构体、非对映异构体的混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物的形式存在。光学活性形式可以例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(利用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。本发明涵盖所有这些形式。
[0039]
在一个实施例中，本发明还提供了本发明的化合物与至少一种其它治疗剂的组合疗法。可以制备另一种药剂以用于在疗法中同时、单独或依序地使用以治疗受试者。
[0040]
在本发明方法的实践中，有效量的任一本发明化合物或任何本发明化合物的组合通过单独或组合的本领域中已知的任何常见且可接受的方法来施用。因此，所述化合物或组合物可以例如经眼地、口服地(例如，口腔)、舌下地、肠胃外地(例如，肌内地、静脉内地或皮下地)、直肠地(例如，通过栓剂或洗涤剂)、经皮地(例如，皮肤电穿孔)或通过吸入(例如，通过气雾剂)，以及以固体、液体或气态剂型，包括片剂和悬浮液的形式施用。施用可以以单一单位剂型连续疗法或以单一剂量任意疗法进行。治疗性组合物还可以结合如双羟萘酸等亲脂性盐呈油乳液或分散体形式，或呈生物可降解的持续释放组合物形式以用于皮下或肌内施用。
[0041]
可用于制备本发明的组合物的药物载体可以是固体、液体或气体。因此，所述组合物可以采取以下形式：片剂、丸剂、胶囊、栓剂、粉剂、肠溶包衣或其它保护剂型(例如，结合在离子交换树脂上或包装在脂质-蛋白质囊泡中)、持续释放剂型、溶液、悬浮液、酏剂、气雾剂等。载体可以选自各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水、盐水、葡萄糖水溶液和二醇为代表性液体载体，尤其(当与血液等渗时)是用于可注射溶液。举例来说，用于静脉内施用的剂型包括通过将固体活性成分溶解于水中产生水溶液并且使所述溶液无菌而制备的活性成分的无菌水溶液。合适的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物可以经受常规药物添加剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。e.w.martin的《雷明顿氏药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》中描述了合适的药物载体和其剂型。在任何情况下，此类组合物将含有有效量的活性化合物以及合适的载体以便制备恰当剂型用于向接受者恰当施用。
[0042]
本发明化合物的剂量取决于多种因素，例如施用方式、受试者的年龄和体重、以及待治疗的受试者的病状，并且最终将由主治医生或兽医决定。由主治医生或兽医确定的活性化合物的此类量在本文中和权利要求书中被称为“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量通常在每天约1到约1000mg的范围内。在一个实施例中，治疗有效量为每天约10mg到约500mg的量。
[0043]
应当理解，本发明的化合物可以在官能团处衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够体内产生通式i的母体化合物的生理学上可接受且代谢上不稳定的衍生物也属于本发明的范围内。
[0044]
本发明的化合物可以从可商购获得的起始材料开始并利用本领域技术人员已知的一般合成技术和程序来制备。例如，wo 2014/03137968中所公开的一般合成技术是本领域技术人员已知的。化学品可以购自如以下公司：奥德里奇公司(aldrich)、阿格诺科技有限公司(argonaut technologies)、vwr和lancaster等。色谱法用品和设备可以购自如以下等公司：威斯康星州伯灵顿的analogix公司(analogix,inc.,burlington,wis.)；弗吉尼亚州夏洛茨维尔拜泰齐公司(biotage ab,charlottesville,va.)；新泽西州庞普顿平原分析销售与服务公司(analytical sales and services,inc.,pompton plains,n.j.)；内布拉斯加州林肯市teledyne isco公司(teledyne isco,lincoln,nebr.)；新泽西州布里奇波特vwr国际公司(vwr international,bridgeport,n.j.)；加利福尼亚州帕洛阿尔托的瓦里安公司(varian inc.,palo alto,calif.)和特拉华州纽瓦克的multigram ii梅特勒-托莱多仪器公司(multigram ii mettler toledo instrument newark,del.)等。拜泰齐(biotage)、isco和analogix柱为标准色谱法中使用的预装填硅胶柱。
[0045]
本发明的代表性化合物的合成
[0046]
本发明的化合物可以根据以下示出通用方法a和b的路线制备：
[0047][0048]
实例
[0049]
本公开通过以下实例进一步说明，所述实例不应被解释为将本公开的范围或精神限制于本文中所描述的具体程序内。应当理解，所提供的实例用以说明某些实施例且并不由此旨在限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可以诉诸本领域的技术人员可以想到的各种其它实施例、修改和其等效物。
[0050]
所使用的缩写：abpr，自动背压调节器；acn，乙腈；aq.，水溶液；cdi，1,1'-羰基二咪唑；m-cpba，间氯过苯甲酸；dcm，二氯甲烷；dea，二乙胺；dme，二甲氧基乙烷；dmf，二甲基甲酰胺；dmso，二甲亚砜；edci，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺；esi，电喷射离子化；etoac，乙酸乙酯；eq，当量；fa，甲酸；hobt，1-羟基苄腈；hplc，高效液相色谱法；ipa，异丙醇；lah，氢化铝锂；lcms或lc-ms，液相色谱-质谱法；lda，二异丙基氨基锂；min，分钟；m/z，质荷比；ncs，n-氯代琥珀酰亚胺；nm，纳米；nmr，核磁共振；1h nmr，质子nmr；pd(dppf)cl2，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(ii)；prep-hplc，制备型hplc；prep-tlc，制备型tlc；psi，磅每平方英寸；sat.，饱和的；sfc，超临界流体色谱法；tbaf，四正丁基氟化铵；tea，三乙胺；thf，四氢呋喃；tlc，薄层色谱法；tmeda，四甲基乙二胺；tms，三甲基硅基；tmscl，氯(三甲基)硅烷；tos，对甲苯磺酰基；toscl，4-甲苯磺酰氯；tosoh，对甲苯磺酸；ul，微升；umol，微摩尔；um，微米；δ，以ppm为单位的化学位移。
[0051]
通过tlc或lcms监测反应，并通过lcms和/或nmr对化合物进行表征。shimadzu lc20-ms2010或lc20-ms2020用于lc/ms分析。varian 400mhz、varian 500mhz或bruker 500mhz用于nmr测量。
[0052]
prep-hplc纯化的一般条件：仪器：gilson gx281；流速：25ml/min；检测器：uv 220和uv 254
[0053]“[水(x)-y]；b％：j％-k％，l min”代表流动相a：含x的水；b：y；梯度j％-k％b，经l min。例如，
‘
[水(0.225％fa)-acn]；b％：36％-66％，11min’意指流动相：a：含0.025％甲酸的水，b：乙腈；梯度：36％-66％b，经11min。
[0054]
实例1，mpl-196
[0055]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0056][0057]
将6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酸(160mg，764.91μmol，1eq)和cdi(148.84mg，917.90μmol，1.2eq)于dmf(2ml)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(131.54mg，917.90μmol，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌11.5小时。lcms示出无起始材料。tlc示出观察到一个斑点。
[0058]
将反应混合物添加到水(20ml)中，过滤，并且将滤饼用10ml水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚/etoac＝1:0到10:1)纯化。将残余物在acn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体形式的产物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺(141.9mg，421.30μmol，55.08％产率，99.3％纯度)。
[0059]
lcms(esi)m/z 335.2[m+h]
+
[0060]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.57(s,1h),8.13(d,j＝8.1hz,1h),7.22(d,j＝1.7hz,1h),6.71(dd,j＝1.3,9.5hz,1h),6.45(dd,j＝1.8,12.1hz,1h),3.88(s,3h),3.75-3.64(m,1h),2.00-1.92(m,2h),1.62-1.52(m,2h),0.76(br d,j＝14.5hz,2h),0.59(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.08(s,3h),0.03(s,3h)。
[0061]
实例2，mpl-203
[0062]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0063][0064]
向4,6-二氯-1h-吲哚-2-甲酸(150mg，652.04μmol，1eq)于dmf(4ml)中的溶液中添加cdi(137.45mg，847.65μmol，1.3eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(121.47mg，847.65μmol，1.3eq)。将混合物在20℃下搅拌11.5小时。lcms示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用etoac(30ml)稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物在acn(5ml)和h2o(20ml)中稀释，然后在不进一步纯化的情况下冻干。获得呈白色固体形式的化合物4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(127.3mg，351.09μmol，53.85％产率，98.001％纯度)。
[0065]
lcms(esi),m/z 355.2[m+h]
+
[0066]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.03(br s,1h),8.44(br d,j＝8.2hz,1h),7.41(s,1h),7.29(s,1h),7.21(d,j＝1.5hz,1h),3.77-3.67(m,1h),2.03-1.95(m,2h),1.65-1.54(m,2h),0.77(br d,j＝14.5hz,2h),0.61(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.11-0.01(m,6h)。
[0067]
实例3，mpl-204
[0068]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0069][0070]
向4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酸(2g，10.15mmol，1eq)于dmf(40ml)中的溶液中添加cdi(1.81g，11.16mmol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(1.60g，11.16mmol，1.1eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lcms示出不存在起始材料。将反应逐滴添加到h2o(300ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼转移到底部烧瓶中。将粗产物在30℃下用acn(20ml)研磨持续45min。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺(2.74g，8.15mmol，80.29％产率，95.752％纯度)。lcms(esi),m/z 323[m+h]
+
[0071]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.94(br s,1h),8.30(br d,j＝8.1hz,1h),7.25(s,1h),7.01(br d,j＝8.4hz,1h),6.90-6.83(m,1h),3.77-3.64(m,1h),2.05-1.93(m,2h),1.65-1.52(m,2h),0.83-0.73(m,2h),0.61(dt,j＝4.6,14.1hz,2h),0.09(s,3h),0.03(s,3h)。
[0072]
实例4，mpl-251
[0073]
4,6-二氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0074][0075]
向4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，253.63μmol，1eq)于dmf(1ml)中的溶液中添加cdi(49.35mg，304.36μmol，1.2eq)。然后将混合物在30℃下搅拌0.5小时，并且然后添加5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(51.54mg，304.36μmol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。lc-ms示出起始材料被完全消耗。将反应混合物添加到水(20ml)中，然后过滤，并且将滤饼用5ml水洗涤，在真空下干燥以得到产物。将粗产物用etoac(10ml)稀释并在减压下浓缩以得到残余物。将残余物通过柱色谱法(sio2，石油醚:etoac＝1:0到10:1)纯化。将残余物在acn(1ml)和h2o(10ml)中稀释，然后冻干。获得呈白色固体形式的产物4,6-二氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(39mg，107.50μmol，42.39％产率，96.052％纯度)。
[0076]
lcms(esi)m/z 349.1[m+h]
+
[0077]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.94(br s,1h),8.30(br d,j＝8.2hz,1h),7.26(s,1h),7.01(br d,j＝9.0hz,1h),6.87(br t,j＝10.2hz,1h),3.76(br d,j＝8.4hz,1h),2.06(br d,j＝10.2hz,2h),1.64-1.51(m,6h),0.84-0.70(m,4h),0.64-0.58(m,2h),0.57-0.51(m,2h)。
[0078]
实例5，mpl-252
[0079]
4,6-二氯-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0080][0081]
向4,6-二氯-1h-吲哚-2-甲酸(0.4g，1.74mmol，1eq)于dmf(10ml)中的溶液中添加5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(357.84mg，1.74mmol，1eq，hcl)、hobt(352.41mg，2.61mmol，1.5eq)、edci(499.98mg，2.61mmol，1.5eq)和tea(439.87mg，4.35mmol，605.04ul，2.5eq)。将混合物在20℃下搅拌0.5小时。tlc示出反应完成。将混合物倒入到水(30ml)中并搅拌5min。将混合物过滤。将滤饼用acn(15ml)稀释并搅拌10min。将混合物再次过滤。将滤饼在减压下干燥，以得到产物。获得呈米黄色固体形式的化合物4,6-二氯-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(455mg，1.14mmol，65.60％产率，95.6％纯度)。
[0082]
lcms(esi)m/z 381.0[m+h]
+
[0083]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝7.41(s,1h),7.20(s,1h),7.10(d,j＝1.5hz,1h),3.81(br t,j＝11.4hz,1h),2.24-2.14(m,2h),1.71-1.58(m,6h),0.87-0.77(m,4h),0.68(t,j＝6.9hz,2h),0.58(br t,j＝6.9hz,2h)。
[0084]
实例6，mpl-262
[0085]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0086][0087]
向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，158.55μmol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(50mg，317.81μmol，2eq)。添加hobt(32.14mg，237.83μmol，1.5eq)和edci(45.59mg，237.83μmol，1.5eq)于dmf(0.5ml)中的混合物，随后添加tea(48.13mg，475.66μmol，66.21μl，3eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms示出无起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应在acn(3ml)中稀释，并通过pre-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：67％-92％，11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(30mg，91.14μmol，57.49％产率，99.81％纯度)。
[0088]
lcms(esi)m/z 329.1[m+h]
+
[0089]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.14(br s,1h),7.06(s,1h),6.78(br d,j＝8.6hz,2h),6.09(br d,j＝6.7hz,1h),4.09(br d,j＝8.6hz,1h),2.52(s,3h),2.43(s,3h),2.15-2.01(m,2h),1.85(br d,j＝8.6hz,1h),1.76-1.66(m,1h),1.59-1.46(m,2h),0.83-0.65(m,4h),0.06(d,j＝2.3hz,6h)。
[0090]
实例7，mpl-264
[0091]
路线：
[0092][0093]
步骤1：4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0094][0095]
在装有迪安-斯脱克分水器(dean-stark trap)的烧瓶中，将含(3,5-二甲基苯基)肼(15g，86.88mmol，1eq，hcl)、2-氧代丙酸乙酯(10.09g，86.88mmol，9.61ml，1eq)和tosoh(29.92g，173.76mmol，2eq)的tol.(150ml)在140℃下加热至回流持续12小时。tlc(石油醚:etoac＝1:1，rf＝0.8)示出不存在起始材料并且存在一个具有较低极性的主要新斑点。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(0～20％etoac:石油醚梯度的洗脱液，80g硅胶柱)纯化。将通过tlc(石油醚:etoac＝5:1，rf＝0.3)发现含有产物的所有级分合并并蒸发。经tlc确认，获得呈白色固体形式的化合物4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(8g，34.98mmol，40.26％产率，95％纯度)。
[0096]
步骤2：4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0097][0098]
向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(8g，36.82mmol，1eq)于etoh(40ml)和h2o(40ml)中的溶液中添加lioh.h2o(4.64g，110.47mmol，3eq)。将混合物在50℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:etoac＝3:1)示出不存在起始材料并且检测到一个具有更高极性的主要新斑点。将混合物在减压下浓缩。将残余物用h2o(50ml)稀释。用1n hcl将混合物调节至ph＝4。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。
[0099]
将滤饼在etoac(30ml)中稀释，用无水mgso4干燥，过滤。将滤液在真空下浓缩。将残余物在不进一步纯化的情况下直接用于下一步骤。经lcms和1hnmr确认，获得呈白色固体形式的化合物4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(5.9g，29.62mmol，80.45％产率，95％纯度)。
[0100]
lcms(esi)m/z 190.1[m+h]
+
[0101]
步骤3：4,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0102][0103]
向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，158.55μmol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液
中添加5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-胺(35.89mg，174.41μmol，1.1eq，hcl盐)。添加edci(45.59mg，237.83μmol，1.5eq)和hobt(32.14mg，237.83μmol，1.5eq)于dmf(0.5ml)中的混合物，随后添加tea(48.13mg，475.66μmol，66.21ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms示出不存在起始材料并且检测到一种主要产物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用h2o(20ml)洗涤，然后在减压下干燥。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1hnmr确认，获得呈白色固体形式的化合物4,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(49.7mg，141.55μmol，89.28％产率，96.99％纯度)。
[0104]
lcms(esi)m/z 341.1[m+h]
+
[0105]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.04(br s,1h),7.06(s,1h),6.79(s,1h),6.78-6.75(m,1h),6.77(s,1h),6.05-5.98(m,1h),3.96(br d,j＝7.8hz,1h),2.52(s,3h),2.43(s,3h),2.26(br d,j＝11.0hz,2h),1.67-1.60(m,6h),0.87-0.80(m,4h),0.66-0.56(m,4h)。
[0106]
实例8，mpl-265
[0107]
4,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0108][0109]
向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，158.55μmol，1eq)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(38.34mg，174.41μmol，1.1eq，hcl盐)。
[0110]
添加edci(45.59mg，237.83μmol，1.5eq)和hobt(32.14mg，237.83μmol，1.5eq)于dmf(0.5ml)中的混合物，随后添加tea(48.13mg，475.66μmol，66.21ul，3eq)。将混合物在30℃下搅拌2小时。lcms示出不存在起始材料并且存在主要的期望化合物。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。存在大量沉淀，通过过滤器收集所述沉淀。将滤饼用h2o(20ml)洗涤，然后在减压下浓缩。在不进一步纯化的情况下移送残余物。经lcms和1hnmr确认，获得呈白色固体形式的化合物4,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(57.2mg，154.99μmol，97.75％产率，96.07％纯度)。
[0111]
lcms(esi)m/z 355.1[m+h]
+
[0112]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝8.96(br s,1h),7.06(s,1h),6.80-6.77(m,1h),6.76(d,j＝1.4hz,1h),6.00(br d,j＝8.4hz,1h),3.96-3.89(m,1h),2.52(s,3h),2.43(s,3h),2.22-2.16(m,2h),1.73-1.64(m,4h),1.63-1.57(m,2h),1.46-1.39(m,2h),0.91(br d,j＝14.6hz,2h),0.74-0.67(m,4h),0.65-0.61(m,2h)。
[0113]
实例9，mpl-286
[0114]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0115][0116]
在搅拌的情况下将edci(72.93mg，380.44μmol，1.5eq)和hobt(51.41mg，380.44μmol，1.5eq)于dmf(0.5ml)中的溶液添加到4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，253.63μmol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-胺(98.30mg，507.26μmol，2eq，hcl)于dmf(0.5ml)中的溶液中。然后将tea(76.99mg，760.89μmol，105.91μl，3eq)添加到上述溶液中。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms示出检测到所期望的产物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：[水(0.225％fa)-acn]；b％：65％-92％，11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺(31mg，91.29μmol，35.99％产率，99.082％纯度)。
[0117]
lcms(esi),m/z 337.1[m+h]
+
[0118]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.88(br s,1h),8.27(br d,j＝8.1hz,1h),7.23(s,1h),6.97(br d,j＝9.3hz,1h),6.88-6.75(m,1h),3.91-3.80(m,1h),1.95-1.71(m,3h),1.69-1.57(m,1h),1.52-1.38(m,2h),0.77-0.64(m,2h),0.62-0.47(m,2h),0.00(d,j＝11.1hz,6h)。
[0119]
实例10，mpl-296、mpl-296a和mpl-296b
[0120]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺、n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺和n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成。
[0121][0122]
向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，158.55umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(26.28mg，158.55umol，1eq，hcl)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(91.18mg，475.66umol，3eq)和hobt(64.27mg，475.66umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(48.13mg，475.66umol，66.21ul，3eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms示出所期望的产物。将混合物过滤，并将滤液通过prep-hplc(ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：60％-90％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(28.8mg，
95.39umol，60.16％产率，99.52％纯度)。
[0123]
lcms(esi)m/z:301.1[m+h]
+
[0124]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.16(br s,1h),7.11-7.00(m,1h),6.82-6.71(m,2h),6.07(br d,j＝7.5hz,1h),4.23(dq,j＝6.9,11.3hz,1h),2.55-2.47(m,3h),2.46-2.39(m,3h),2.29(dddd,j＝2.4,5.3,7.5,10.0hz,1h),1.46-1.30(m,2h),0.86(ddd,j＝2.4,7.2,15.0hz,1h),0.66(ddd,j＝8.0,11.8,15.0hz,1h),0.54(dd,j＝10.9,14.1hz,1h),0.21(d,j＝2.0hz,6h)。
[0125]
所述反应也在528.5umol下进行。将来自prep-hplc纯化的产物(mpl-296)通过制备型sfc(waters prep sfc 80q，柱：daicel chiralpak ad(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh；b co2，梯度：等度15％b；流速：60ml/min)进行分离。获得两个峰(两个对映异构体)n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺和n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺。
[0126]
峰1(mpl-296a)：38.5mg，127.05umol，24.04％产率，99.158％纯度，白色固体。
[0127]
lcms m/z:301.0[m+h]
+
[0128]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.30(s,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),7.12(d,j＝1.4hz,1h),7.01(s,1h),6.65(s,1h),4.03(dq,j＝6.8,11.7hz,1h),2.43(s,3h),2.36-2.29(m,3h),2.08-1.98(m,1h),1.43(dq,j＝7.2,12.2hz,1h),1.10(ddd,j＝1.8,6.7,14.2hz,1h),0.86-0.76(m,1h),0.65(dd,j＝11.2,14.1hz,1h),0.53(ddd,j＝8.0,12.7,14.5hz,1h),0.23-0.12(m,6h)。
[0129]
峰2(mpl-296b)：38.2mg，127.13umol，24.06％产率，100％纯度，白色固体。
[0130]
lcms m/z:301.0[m+h]
+
[0131]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.30(br s,1h),8.18(br d,j＝7.8hz,1h),7.11(d,j＝1.2hz,1h),7.01(s,1h),6.65(s,1h),4.03(br dd,j＝7.2,11.4hz,1h),2.43(s,3h),2.33(s,3h),2.02(br d,j＝5.1hz,1h),1.43(dq,j＝7.5,12.1hz,1h),1.16-1.05(m,1h),0.80(br dd,j＝6.0,14.5hz,1h),0.65(dd,j＝11.4,14.1hz,1h),0.59-0.46(m,1h),0.18(s,6h)。
[0132]
mpl-296a和mpl-296b也通过分析型sfc进行分析。
[0133]
条件：
[0134]
仪器：具有pda检测器的waters upcc
[0135]
柱：chiralcel oj-3 150mm
×
4.6mm，3um粒度
[0136]
流动相：a：co2，b：含0.05％dea的乙醇
[0137]
梯度：在5min内5％到40％b，在0.5min内40％到5％b，将5％b保持1.5min
[0138]
流速：2.5ml/min
[0139]
柱温度：35℃
[0140]
abpr：1500psi
[0141]
mpl-296a：保留时间2.84min，99.8％ee
[0142]
mpl-296b：保留时间2.98min，87.7％ee
[0143]
实例11，mpl-303
[0144]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0145][0146]
向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(32.78mg，173.23umol，1.2eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(30mg，144.36umol，1eq，hcl)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加edci(83.02mg，433.08umol，3eq)和hobt(58.52mg，433.08umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(87.65mg，866.15umol，120.56ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lc-ms指示检测到所期望的质量。将反应混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：75％-100％b，经11min)纯化。将产物通过制备型sfc(berger mg ii，柱：daicel chiralpak as(250mm*30mm，10um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh；b：co2，梯度：等度25％b，流速：60ml/min)进一步纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(13.3mg，38.83umol，26.90％产率，100％纯度)。
[0147]
lcms m/z:343.1[m+1]
+
[0148]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.31(s,1h),8.20(d,j＝8.2hz,1h),7.12(s,1h),7.01(s,1h),6.65(s,1h),4.04(br d,j＝5.8hz,1h),2.45(br s,1h),2.43(s,3h),2.33(s,3h),1.77-1.51(m,8h),0.81-0.64(m,4h),0.08
‑‑
0.04(m,6h)。
[0149]
实例12，mpl-317
[0150]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0151][0152]
在搅拌的情况下向4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酸(2.30g，12.13mmol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(2.40g，13.34mmol，1.1eq，hcl盐)于dmf(10ml)中的溶液中添加hobt(4.92g，36.39mmol，3eq)和edci(6.98g，36.39mmol，3eq)于dmf(20ml)中的溶液，随后添加tea(6.14g，60.65mmol，8.44ml，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。lcms示出起始材料被完全消耗。将残余物倒入到nahco3溶液(饱和nahco3:h2o＝2:1，270ml)中，形成沉淀物。将混合物在25℃下搅拌10min，然后过滤。将滤饼用水(20ml
×
5)洗涤并收集，然后在25℃下用水(50ml)研磨持续30min并过滤。将收集的滤饼用水(20ml
×
3)洗涤，然后在25℃下用ch3cn(50ml)研磨持续30min，然后过滤。将滤饼用ch3cn(20ml
×
3)洗涤并收集。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(3.960g，12.56mmol，86.31％产率，99.78％纯度)。
[0153]
lcms(esi)m/z 315.2[m+h]
+
[0154]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.30(s,1h),8.12(d,j＝8.2hz,1h),7.11(s,1h),
0.89(m,4h)-0.12-0.16(m,6h)。
[0166]
实例15，mpl-326
[0167]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0168][0169]
向4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，168.26umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(28.83mg，168.26umol，1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(96.77mg，504.79umol，3eq)和hobt(68.21mg，504.79umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(85.13mg，841.32umol，117.10ul，5eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lcms示出检测到所期望的产物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：78％-100％b，经11min)纯化。将来自prep-hplc的产物通过制备型sfc(sepiatec prep sfc 100，柱：daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm，5um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的ipa；b：co2，梯度：等度15％b)进一步纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(13.4mg，29.35umol，17.44％产率，98.656％纯度)。
[0170]
lcms(esi),m/z 451.1[m+h]
+
；1h nmr(400mhz,dmso-d6))δ＝0.24-0.23(m,6h)0.58-0.91(m,4h)1.65(br s,8h)4.07(br s,1h)7.50(br s,1h)7.65(s,1h)8.02(s,1h)8.71(br d,j＝7.82hz,1h)12.58(br s,1h)。
[0171]
实例16，mpl-327
[0172]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0173][0174]
向4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，100.96umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(16.73mg，100.96umol，1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(58.06mg，302.87umol，3eq)和hobt(40.92mg，302.87umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(51.08mg，504.79umol，70.26ul，5eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lcms示出检测到所期望的产物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：66％-94％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(17.1mg，41.79umol，41.39％产率，99.81％纯度)。
[0175]
lcms(esi),m/z 409.0[m+h]
+
[0176]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.43(br s,1h)8.54(br d,j＝7.32hz,1h)7.85(br s,1h)7.49(br s,1h)7.33(br s,1h)3.89(br d,j＝5.19hz,1h)1.89(br s,1h)1.20-1.35
(m,1h)0.96(br dd,j＝13.66,6.03hz,1h)0.64(br dd,j＝14.19,6.56hz,1h)0.49(br t,j＝12.74hz,1h)0.30-0.41(m,1h)0.00(s,6h)。
[0177]
实例17，mpl-334
[0178]
路线
[0179][0180]
步骤1：4,6-二氯-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0181][0182]
将(3,5-二氯苯基)肼(1g，4.68mmol，1eq，hcl盐)和2-氧代丁酸甲酯(543.88mg，4.68mmol，1eq)于etoh(5ml)中的溶液在减压下蒸发。添加etoh(4.5ml)和h2so4(12m，0.5ml，98％纯度，1.28eq)，并将混合物在80℃下搅拌24小时。lcms示出起始材料被完全消耗。使反应冷却到室温，并使其在乙酸乙酯(100ml)与水(200ml)之间分配。将水相用乙酸乙酯(100ml)萃取。
[0183]
将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，过滤并在真空下浓缩。获得呈棕色固体形式的4,6-二氯-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(1.2g，粗制物)，其在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。记录1h nmr。
[0184]
步骤2：4,6-二氯-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0185][0186]
向4,6-二氯-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(1.2g，4.41mmol，1eq)于thf(12ml)和h2o(12ml)中的溶液中添加lioh.h2o(740.19mg，17.64mmol，4eq)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。lcms示出检测到所期望的产物。将混合物在真空下浓缩，并用hcl水溶液(6m)将所得残余物的ph调节至4，然后过滤。将滤饼在25℃下用水(30ml)洗涤持续30min并过滤。将滤饼收集并用石油醚(20ml)洗涤。获得呈黄色固体形式的4,6-二氯-3-甲基-1h-吲哚-2-甲
酸(740mg，2.88mmol，65.32％产率，95％纯度)。
[0187]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.298(br,s,1h),11.855(s,1h),7.365(s,1h),7.134(s,1h),2.764(s,3h)。
[0188]
步骤3：4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0189][0190]
向4,6-二氯-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(100mg，409.71umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(88.38mg，491.65umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(3ml)中的溶液中添加hobt(83.04mg，614.57umol，1.5eq)和edci(117.81mg，614.57umol，1.5eq)于dmf(3ml)中的溶液，随后添加tea(207.29mg，2.05mmol，285.13ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌30min。lcms示出检测到所期望的产物。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度85％-100％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(25.7mg，69.58umol，16.98％产率，100％纯度)。
[0191]
lcms(esi)m/z 369.1[m+h]
+
[0192]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.64(s,1h),7.94(br d,j＝7.8hz,1h),7.37(d,j＝1.7hz,1h),7.10(d,j＝1.7hz,1h),3.71(dt,j＝7.9,10.7hz,1h),2.65(s,3h),2.01(br d,j＝10.0hz,2h),1.66-1.56(m,2h),0.78(br d,j＝14.7hz,2h),0.60(dt,j＝4.6,13.8hz,2h),0.07(s,6h)。
[0193]
实例18，mpl-335
[0194]
路线
[0195][0196]
步骤1：4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0197][0198]
将(3,5-二氟苯基)肼(1g，5.54mmol，1eq，hcl盐)和2-氧代丁酸甲酯(643.00mg，5.54mmol，1eq)于etoh(2ml)中的溶液在减压下蒸发。添加etoh(4.5ml)和h2so4(12m，0.5ml，98％纯度，1.08eq)，并将混合物在80℃下搅拌12小时。lcms示出起始材料被完全消耗。将残余物倒入到水(15ml)中并搅拌。将水相用乙酸乙酯(10ml
×
3)萃取。将合并的有机相用盐水(10ml
×
2)洗涤，用无水na2so4干燥，并且过滤并在真空下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化。获得呈白色固体形式的4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(680mg，2.79mmol，50.31％产率，98％纯度)。记录1h nmr。
[0199]
步骤2：4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0200][0201]
向4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(680mg，2.84mmol，1eq)于thf(7ml)和h2o(7ml)中的溶液中添加lioh.h2o(715.71mg，17.06mmol，6eq)。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。lcms示出起始材料被完全消耗。将溶液在真空下浓缩。将hcl水溶液(6m)添加到残余物中直到ph达到4。将混合物过滤并收集滤饼。将粗产物通过在25℃下从水(30ml)中重结晶持续30min来纯化，然后通过在25℃下从石油醚(20ml)中重结晶持续30min来进一步纯化。获得呈白色固体形式的4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(500mg，2.37mmol，83.30％产率，100％纯度)。记录1h nmr。
[0202]
步骤3：n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0203][0204]
向4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(100mg，473.56umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(102.15mg，568.28umol，1.2hcl)于dmf(2ml)中的溶液中添加hobt(95.98mg，710.35umol，1.5eq)和edci(136.17mg，710.35umol，1.5eq)于dmf(3ml)中的溶液，随后添加tea(239.60mg，2.37mmol，329.57ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌5小时。lcms示出检测到所期望的产物。将反应混合物在真空下浓缩。将残余物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：acn；梯度：70％-97％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二
buli(在正己烷中2.5m，25.54ml，2.5eq)。将混合物在-78℃下搅拌30min。然后，在-78℃下添加i2(7.78g，30.65mmol，6.17ml，1.2eq)于thf(20ml)中的溶液，并搅拌30min。tlc示出起始材料仍然存在并且形成了一个新斑点。将混合物用饱和nh4cl(200ml)猝灭。将水相用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物n-[2-碘代-3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(4.4g，9.52mmol，31.06％产率，95％纯度)。
[0217]
步骤3：n-[3,5-双(三氟甲基)-2-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺的合成
[0218][0219]
在n2下向n-[2-碘代-3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(4.4g，10.02mmol，1eq)和乙炔基(三甲基)硅烷(9.84g，100.20mmol，13.88ml，10eq)于thf(60ml)和tea(14.54g，143.69mmol，20ml，14.34eq)中的溶液中添加pd(pph3)2cl2(703.28mg，1.00mmol，0.1eq)和cui(190.83mg，1.00mmol，0.1eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。tlc示出所期望的产物。将混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈棕色液体形式的化合物n-[3,5-双(三氟甲基)-2-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(2.8g，6.50mmol，64.84％产率，95％纯度)。获得呈棕色液体形式的化合物n-[2-乙炔基-3,5-双(三氟甲基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(500mg，1.41mmol，14.06％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0220]
步骤4：4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚的合成
[0221][0222]
在n2下向n-[3,5-双(三氟甲基)-2-(2-三甲基硅基乙炔基)苯基]-2,2-二甲基-丙酰胺(2.8g，6.84mmol，1eq)于thf(28ml)中的溶液中添加tbaf(在thf中1m，20.52ml，3eq)。将混合物在80℃下搅拌12小时。tlc示出起始材料被消耗。将混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色液体形式的化合物4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚(1.7g，6.38mmol，93.29％产率，95％纯度)。记录1hnmr。
[0223]
步骤5：1-(对甲苯磺酰基)-4,6-双(三氟甲基)吲哚的合成
[0224][0225]
在0℃下在搅拌的情况下经30min向4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚(1g，3.95mmol，
1eq)于thf(10ml)中的溶液中添加nah(237.00mg，5.93mmol，60％纯度，1.5eq)，随后添加toscl(903.74mg，4.74mmol，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌30min。tlc示出起始材料被消耗。将混合物倒入饱和nh4cl(20ml)中并用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物1-(对甲苯磺酰基)-4,6-双(三氟甲基)吲哚(600mg，1.40mmol，35.42％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0226]
步骤6：1-(对甲苯磺酰基)-4,6-双(三氟甲基)吲哚-2-甲酸甲酯的合成
[0227][0228]
在-60℃下在n2下向1-(对甲苯磺酰基)-4,6-双(三氟甲基)吲哚(600mg，1.47mmol，1eq)于thf(10ml)中的溶液中逐滴添加lda(2m，1.10ml，1.5eq)。将混合物在-60℃下搅拌30min。然后在-60℃下在搅拌的情况下经30min向所述溶液中逐滴添加氯甲酸甲酯(694.55mg，7.35mmol，569.31ul，5eq)(0.860g)。tlc示出起始材料被消耗。将混合物倒入饱和nh4cl(30ml)中并用etoac(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体形式的化合物1-(对甲苯磺酰基)-4,6-双(三氟甲基)吲哚-2-甲酸甲酯(300mg，644.65umol，产率43.85％)。记录1h nmr。
[0229]
步骤7：4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯的合成
[0230][0231]
将1-(对甲苯磺酰基)-4,6-双(三氟甲基)吲哚-2-甲酸甲酯(300mg，644.65umol，1eq)和tbaf(在thf中1m，773.59ul，1.2eq)于thf(5ml)中的溶液在30℃下搅拌2小时。tlc示出起始材料被消耗。将混合物在减压下浓缩以去除thf。将残余物倒入到水(10ml)中，超声处理持续30min。将悬浮液过滤。将滤饼用水(10ml)洗涤并收集。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(100mg，321.36umol，49.85％产率，100％纯度)。
[0232]1h nmr(500mhz,cdcl3)δ＝9.47(br,s,1h),7.95(s,1h),7.71(s,1h),7.45(s,1h),4.01(s,3h)。
[0233]
步骤8：4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯的合成
[0234][0235]
向4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(100mg，321.36umol，1eq)于thf
(2.5ml)中的溶液中添加lioh.h2o(134.84mg，3.21mmol，10eq)于h2o(2.5ml)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌12小时。tlc示出起始材料被消耗。将混合物在减压下浓缩以去除thf。用hcl水溶液(6m)将水溶液的ph调节至2，然后过滤以收集固体。
[0236]
获得呈白色固体形式的化合物4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(90mg，粗制物)。将粗产物在不纯化的情况下用于下一步骤。
[0237]
步骤9：n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0238][0239]
向4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，100.96umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(21.78mg，121.15umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加edci(58.06mg，302.87umol，3eq)和hobt(40.93mg，302.87umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(51.08mg，504.79umol，70.26ul，5eq)。将混合物在30℃下搅拌1小时。lcms示出检测到所期望的产物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：70％-100％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(24.1mg，57.05umol，56.51％产率，100％纯度)。
[0240]
lcms(esi),m/z 423.1[m+h]
+
[0241]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.51(s,1h)8.57(d,j＝8.24hz,1h)7.93(s,1h)7.57(s,1h)7.41(s,1h)3.57-3.72(m,1h)1.86-2.01(m,2h)1.44-1.62(m,2h)0.68(br d,j＝14.50hz,2h)0.53(td,j＝14.27,4.73hz,2h)-0.12-0.05(m,6h)。
[0242]
实例20，mpl-337
[0243]
路线
[0244][0245]
步骤1：(z)-2-叠氮基-3-(2-溴-4-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯的合成
[0246]
[0247]
将nah(602.82mg，15.07mmol，60％纯度，3eq)在n2下分批添加到etoh(10ml)中。将混合物在20℃下搅拌直至形成澄清溶液，然后冷却到-10℃。然后逐滴添加2-溴-4-甲基-苯甲醛(1g，5.02mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(1.95g，15.07mmol，2.12ml，3eq)于thf(10ml)中的溶液。将反应混合物在-10℃～0℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示反应物被消耗，并形成一个主要新斑点。将反应用饱和nh4cl(30ml)猝灭，然后用etoac(20ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色油状物形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-(2-溴-4-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(404mg，1.30mmol，25.93％产率)。
[0248]
步骤2：4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0249][0250]
将(z)-2-叠氮基-3-(2-溴-4-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(404mg，1.30mmol，1eq)于二甲苯(2ml)中的混合物在140℃下搅拌30min。lcms指示检测到所期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-7％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(117mg，393.96umol，30.24％产率，95％纯度)。
[0251]
lcms(esi)m/z:283.9[m+h]
+
[0252]
记录1h nmr。
[0253]
步骤3：4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0254][0255]
向4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(117mg，414.70umol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加lioh.h2o(104.41mg，2.49mmol，6eq)于h2o(2ml)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌12小时。lcms指示检测到所期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。用hcl水溶液(1n)将水性残余物的ph调节至3-4，然后过滤。将滤饼用石油醚(15ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈白色固体形式的化合物4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(73mg，258.58umol，62.35％产率，90％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤中。
[0256]
lcms(esi)m/z:255.9[m+h]
+
[0257]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝13.11(br s,1h),12.01(br s,1h),7.27-7.06(m,2h),6.92(d,j＝1.2hz,1h),2.39(s,3h)。
[0258]
步骤4：4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0259][0260]
向4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(73mg，287.31umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(61.98mg，344.77umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(165.23mg，861.93umol，3eq)和hobt(116.47mg，861.93umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(174.44mg，1.72mmol，239.94ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms指示检测到所期望的质量。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：75％-100％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(32.3mg，85.14umol，29.63％产率，100％纯度)。
[0261]
lcms(esi)m/z:381.0[m+h]
+
[0262]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.76(br s,1h),8.35(br d,j＝8.1hz,1h),7.20(s,1h),7.12(br d,j＝10.1hz,2h),3.71(br d,j＝8.7hz,1h),2.37(s,3h),1.98(br d,j＝10.2hz,2h),1.66-1.51(m,2h),0.77(br d,j＝14.3hz,2h),0.61(dt,j＝4.0,14.0hz,2h),0.13-0.04(m,6h)。
[0263]
实例21，mpl-338
[0264]
路线
[0265][0266]
步骤1：(z)-2-叠氮基-3-(4-溴-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯的合成
[0267][0268]
将nah(1.81g，45.22mmol，60％纯度，3eq)分批添加到etoh(20ml)中。将混合物在30℃下搅拌直至形成澄清溶液，然后冷却到-10℃。逐滴添加4-溴-2-甲基-苯甲醛(3g，
15.07mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(5.84g，45.22mmol，6.35ml，3eq)于etoh(20ml)中的溶液。将反应混合物在-10℃～0℃下搅拌2小时。tlc示出检测到一个新斑点。将反应用饱和nh4cl(30ml)猝灭，然后用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(50ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色固体形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-(4-溴-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(4g，粗制物)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0269]
步骤2：6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0270][0271]
将含(z)-2-叠氮基-3-(4-溴-2-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(4g，12.90mmol，1eq)的二甲苯(10ml)在150℃下搅拌20min。然后将混合物冷却到室温，过滤收集滤饼。获得呈黄色固体形式的化合物6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(990mg，3.33mmol，25.85％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0272]
步骤3：6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0273][0274]
向6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，354.44umol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加lioh.h2o(59.49mg，1.42mmol，4eq)于h2o(2ml)中的溶液。将混合物在80℃下搅拌12小时。tlc指示反应物被完全消耗并且形成一个新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf。用hcl水溶液(6m)将水性残余物的ph调节至2，然后过滤。将滤饼在减压下干燥。获得呈白色固体形式的化合物6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(88mg，329.03umol，92.83％产率，95％纯度)。记录1h nmr。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0275]
步骤4：6-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0276][0277]
在25℃下向6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(88mg，346.35umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(74.71mg，415.62umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(140.40mg，1.04mmol，3eq)和edci(199.19mg，1.04mmol，3eq)于dmf(2ml)中的溶液，随后添
加tea(175.23mg，1.73mmol，241.04ul，5eq)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。lcms示出检测到所期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：70％-95％b，经11min)纯化。
[0278]
获得呈白色固体形式的化合物6-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(72.7mg，191.64umol，55.33％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z 379.0[m+h]
+
[0279]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝9.55(br s,1h),7.47(s,1h),7.07(s,1h),6.78(d,j＝1.5hz,1h),6.05(br d,j＝7.9hz,1h),4.04-3.84(m,1h),2.62-2.46(m,3h),2.22(td,j＝3.8,9.4hz,2h),1.67-1.57(m,2h),0.89-0.68(m,4h),0.09(d,j＝17.4hz,6h)。
[0280]
实例22，mpl-339
[0281]
路线
[0282][0283]
步骤1：(z)-2-叠氮基-3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯的合成
[0284][0285]
将nah(1.58g，39.52mmol，60％纯度，5eq)分批添加到etoh(30ml)中。将混合物搅拌直至形成澄清溶液，然后冷却到-10℃。在低于0℃的温度下逐滴添加2-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(2g，7.90mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(5.10g，39.52mmol，5.55ml，5eq)的混合物。将混合物在0℃下搅拌2小时。lcms示出所期望的质量。tlc(石油醚:etoac＝20:1)指示起始材料被完全消耗。将混合物倒入到冰冷却的饱和nh4cl(100ml)中并用etoac(100ml
×
2)萃取。将合并的有机层用na2so4干燥，过滤并浓缩以得到残余物，将所述残余物通过快速硅胶色谱法(0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅黄色油状物形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(1.2g，1.98mmol，25.02％产率，60％纯度)。记录1h nmr。
[0286]
步骤2：4-溴-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0287][0288]
将(z)-2-叠氮基-3-[2-溴-4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(1.2g，3.30mmol，1eq)于二甲苯(10ml)中的溶液在150℃下搅拌并回流持续0.5小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)示出反应混杂。将反应溶液逐渐冷却到10℃。将反应混合物通过快速硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅黄色固体形式的化合物4-溴-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(110mg，261.82umol，7.94％产率，80％纯度)。记录1h nmr。
[0289]
步骤3：4-溴-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0290][0291]
向4-溴-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(110mg，327.28umol，1eq)于etoh(1ml)中的溶液中添加lioh(47.03mg，1.96mmol，6eq)于h2o(1ml)中的溶液。将混合物在60℃下搅拌12小时。lcms示出反应物4被完全消耗。tlc(石油醚:etoac＝5:1)示出了基线上的一个斑点。将反应混合物在减压下浓缩。将所得残余物用水(5ml)稀释，并且用hcl(在水中6m)将ph调节到3。将固体通过过滤收集，并用水(5ml)洗涤。获得呈浅黄色固体形式的化合物4-溴-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(65mg，200.45umol，61.25％产率，95％纯度)。
[0292]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.54(br s,1h),7.76(s,1h),7.58(s,1h),7.00(s,1h)。
[0293]
步骤4：4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0294][0295]
向4-溴-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(60mg，194.77umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(42.01mg，233.72umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(74.68mg，389.54umol，2eq)和hobt(52.64mg，389.54umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(78.83mg，779.08umol，108.44ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lcms示出反应物5被完全消耗并示出一个具有所期望的质量的主峰。将混合物用meoh(1.5ml)稀释直至形成透明溶液并通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：75％-100％b，经11min)纯化。
[0296]
获得呈白色固体形式的化合物4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(29mg，66.52umol，34.15％产率，99.4％纯度)。
[0297]
lcms(esi)m/z 433.1[m+h]
+
[0298]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.32(s,1h),8.50(d,j＝8.2hz,1h),7.66(s,1h),
7.46(s,1h),7.25(s,1h),3.69-3.58(m,1h),1.95-1.84(m,2h),1.60-1.45(m,2h),0.69(br d,j＝14.5hz,2h),0.53(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.00(s,3h),-0.06(s,3h)。
[0299]
实例23，mpl-340
[0300]
路线
[0301][0302]
步骤1：6-氰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0303][0304]
向6-溴-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(100mg，354.44umol，1eq)于dmf(5ml)中的混合物中添加zn(cn)2(62.43mg，531.66umol，33.75ul，1.5eq)。用n2吹扫混合物，然后在n2下添加pd(pph3)4(81.92mg，70.89umol，0.2eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。lcms示出检测到所期望的化合物。将混合物过滤。将滤饼用etoac(10ml
×
2)洗涤。将合并的滤液用etoac(20ml)稀释并用含3％licl的水(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用盐水(20ml
×
3)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体形式的化合物6-氰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg，162.98umol，45.98％产率，93％纯度)。记录1h nmr。
[0305]
步骤2：6-氰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0306][0307]
向6-氰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(40mg，175.25umol，1eq)于thf(1ml)中的溶液中添加lioh.h2o(44.12mg，1.05mmol，6eq)于h2o(1ml)中的溶液。
[0308]
将混合物在25℃下搅拌12小时。tlc示出一个具有更高极性的主要新斑点。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf，然后用hcl(在水中6m)将ph调节至2并过滤。将滤饼在减压下干燥。获得呈白色固体形式的化合物6-氰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，134.87umol，76.96％产率，90％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0309]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.49-13.27(m,1h),12.32(s,1h),7.71(s,1h),7.24(s,1h),7.21(s,1h),2.56-2.53(m,3h)
[0310]
步骤3：6-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0311][0312]
在搅拌的情况下向6-氰基-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，149.86umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(29.63mg，164.84umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(60.75mg，449.57umol，3eq)和edci(86.18mg，449.57umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，并且随后添加tea(75.82mg，749.28umol，104.29ul，5eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lcms示出检测到所期望的化合物。将混合物通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：60％-90％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物6-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(37.1mg，113.99umol，76.06％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z 326.0[m+h]
+
[0313]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.05(s,1h),8.44(d,j＝8.2hz,1h),7.68(s,1h),7.32(d,j＝1.2hz,1h),7.17(s,1h),3.80-3.65(m,1h),2.52(s,3h),2.05-1.93(m,2h),1.67-1.52(m,2h),0.78(br d,j＝14.5hz,2h),0.62(dt,j＝4.7,14.1hz,2h),0.12-0.00(m,6h)。
[0314]
实例24，mpl-344
[0315]
路线
[0316][0317]
步骤1：4-氰基-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0318][0319]
将4-溴-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(357mg，1.27mmol，1eq)和zn(cn)2(237.74mg，2.02mmol，128.51ul，1.6eq)于dmf(3ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，然后添加pd(pph3)4(292.44mg，253.07umol，0.2eq)。在n2气氛下在100℃下将混合物搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示反应物1被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合
物过滤以获得滤液。将残余物用乙酸乙酯(30ml)稀释并用h2o(30ml
×
2)和含3％licl的水(30ml
×
2)洗涤。将合并的有机层用盐水(30ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4-氰基-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(84mg，349.62umol，27.63％产率，95％纯度)。
[0320]
步骤2：4-氰基-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0321][0322]
向4-氰基-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(84mg，368.02umol，1eq)于thf(2ml)中的溶液中添加lioh.h2o(92.66mg，2.21mmol，6eq)于h2o(2ml)中的溶液。
[0323]
将混合物在30℃下搅拌12小时。lcms示出所期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf，然后用hcl(在水中6n)将ph调节至3-4并过滤。将滤饼用石油醚(15ml)洗涤，并在减压下干燥。获得呈白色固体形式的化合物4-氰基-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(57mg，256.25umol，69.63％产率，90％纯度)。将粗产物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0324]
lcms(esi)m/z:201.1[m+h]
+
[0325]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝13.32(br s,1h),12.30(s,1h),7.56(s,1h),7.50(s,1h),7.06(d,j＝1.1hz,1h),2.44(s,3h)。
[0326]
步骤3：4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0327][0328]
向4-氰基-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(57mg，284.73umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(48.96mg，341.67umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(163.75mg，854.18umol，3eq)和hobt(115.42mg，854.18umol，3eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(172.87mg，1.71mmol，237.78ul，6eq)。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。lcms指示检测到所期望的质量。将反应混合物过滤以获得滤液，将所述滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150*30mm*4um；流动相：a：含0.05％hcl的水，b：ch3cn，梯度：62％-82％b，经9min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(12.3mg，37.79umol，13.27％产率，100％纯度)。
[0329]
lcms(esi)m/z:326.1[m+h]
+
[0330]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.04(s,1h),8.43(d,j＝8.2hz,1h),7.53(s,1h),7.43(s,1h),7.35(d,j＝1.4hz,1h),3.77-3.67(m,1h),2.42(s,3h),2.04-1.95(m,2h),1.65-1.54(m,2h),0.78(br d,j＝14.5hz,2h),0.61(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.09(s,3h),0.03(s,3h)。
[0331]
实例25，mpl-360
[0332]
路线
[0333][0334]
步骤1：4-三甲基硅基丁-3-炔-2-酮的合成
[0335][0336]
将alcl3(3.91g，29.34mmol，1.60ml，1eq)悬浮在dcm(30ml)中，并在冰浴中冷却。将三甲基(2-三甲基硅基乙炔基)硅烷(5g，29.34mmol，6.65ml，1eq)和乙酰氯(2.30g，29.34mmol，2.09ml，1eq)于dcm(60ml)中的溶液在40min内从加料漏斗中逐滴添加到悬浮液中。将深棕红色溶液在0℃下搅拌30min。然后去除冰浴。将混合物在15℃下搅拌50min。tlc示出检测到所期望的产物。将反应冷却到0℃并通过缓慢添加含1n hcl的水(75ml)来猝灭。将酸性溶液用dcm(2
×
150ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤并在减压下浓缩。获得呈棕色液体形式的化合物4-三甲基硅基丁-3-炔-2-酮(4g，27.09mmol，92.33％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0337]
步骤2：4-三甲基硅基丁-2-酮的合成
[0338][0339]
在n2下向4-三甲基硅基丁-3-炔-2-酮(1g，7.13mmol，1eq)于戊烷(10ml)的溶液中添加pd/c(0.1g，93.97umol，10％纯度，1.32e-2eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用h2吹扫若干次。将混合物在h2(15psi)下在10℃下搅拌12小时。1h nmr示出检测到所期望的产物。将反应混合物过滤。将滤饼用meoh(10ml)洗涤。将滤液合并。获得呈黄色液体形式的含化合物4-三甲基硅基丁-2-酮(1.03g，粗制物)的meoh和戊烷，其直接用于下一步骤。
[0340]
步骤3：4-三甲基硅基丁-2-胺的合成
[0341][0342]
将nh3.meoh(7m，10.20ml，5eq)添加到来自先前步骤的4-三甲基硅基丁-2-酮(2.06g，14.28mmol，1eq)于meoh和戊烷中的溶液中。将混合物在15℃下搅拌2小时。然后添加nabh(oac)3(6.05g，28.55mmol，2eq)。将混合物在15℃下搅拌2小时。tlc示出形成了一个新斑点。将混合物用冰水(20ml)猝灭，并且在减压下浓缩以去除有机溶剂。将水溶液用dcm和meoh的混合溶剂(10:1，20ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并过滤。将含hcl的meoh(4m，20ml)添加到滤液中并在减压下浓缩以去除溶剂。将所得残余物在超声处理的情况下用etoac(20ml)研磨持续30min。获得呈白色固体形式的化合物4-三甲基硅基丁-2-胺(400mg，2.09mmol，14.64％产率，95％纯度，hcl)。
[0343]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝-0.07-0.09(m,9h),0.41-0.56(m,2h),1.16-1.18(m,3h),1.35-1.50(m,1h),1.53-1.68(m,1h),2.51(br s,4h),3.03(sxt,j＝6.47hz,1h),8.03(br s,3h)
[0344]
步骤4：4,6-二氯-n-(1-甲基-3-三甲基硅基-丙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0345][0346]
向4,6-二氯-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，217.35umol，1eq)和4-三甲基硅基丁-2-胺(37.90mg，260.82umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(0.5ml)中的溶液中添加edci(62.50mg，326.02umol，1.5eq)和hobt(44.05mg，326.02umol，1.5eq)于dmf(0.5ml)中的溶液，随后添加tea(131.96mg，1.30mmol，181.51ul，6eq)。将混合物在20℃下搅拌1小时。lcms示出检测到所期望的产物。将混合物过滤并将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：80％-100％b，经11min)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4,6-二氯-n-(1-甲基-3-三甲基硅基-丙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(38.7mg，107.11umol，49.28％产率，98.9％纯度)。
[0347]
lcms(esi),m/z 357.1[m+h]
+
[0348]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 0.00(s,9h)0.37-0.63(m,2h)1.17(d,j＝6.56hz,3h)1.36-1.65(m,2h)3.96(dt,j＝14.08,7.08hz,1h)7.24(d,j＝1.37hz,1h)7.32(s,1h)7.42(s,1h)8.39(d,j＝8.39hz,1h)12.07(br s,1h)。
[0349]
实例26，mpl-383
[0350]
路线
[0351][0352]
步骤1：4-氟-2-异丙氧基-苯甲醛的合成
[0353][0354]
向4-氟-2-羟基-苯甲醛(2g，14.27mmol，1eq)于dmf(20ml)中的溶液中添加k2co3(3.95g，28.55mmol，2eq)和2-溴丙烷(3.51g，28.55mmol，2.68ml，2eq)。将混合物在100℃下搅拌12小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)指示形成了新斑点。将混合物倒入到水和etoac的混合物(100ml)中。分离水层和有机层。将水层用etoac(2
×
50ml)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥，然后过滤并浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-3％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4-氟-2-异丙氧基-苯甲醛(2.23g，11.62mmol，81.42％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0355]
步骤2：(z)-2-叠氮基-3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯的合成
[0356][0357]
将nah(1.51g，37.87mmol，60％纯度，3eq)在n2下分批添加到etoh(10ml)中。将混合物在20℃下搅拌直至形成澄清溶液，然后冷却到-10℃。然后逐滴添加4-氟-2-异丙氧基-苯甲醛(2.3g，12.62mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(4.89g，37.87mmol，5.32ml，3eq)于thf(20ml)中的溶液。将反应混合物在-10℃～0℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)指示化合物3被完全消耗并形成一个新斑点。将反应用hcl(在水中1n，60ml)猝灭，然后用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层用盐水(30ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱法(sio2，0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(2.4g，4.09mmol，32.41％产率，50％纯度)，所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0358]
步骤3：6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0359][0360]
将(z)-2-叠氮基-3-(4-氟-2-异丙氧基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(945.66mg，3.22mmol，1eq)于二甲苯(5ml)中的溶液在150℃下搅拌30min。lcms示出所期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除溶剂。将残余物通过柱色谱法(sio2，0-2％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈白色固体形式的化合物6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(602mg，2.16mmol，66.86％产率，95％纯度)。
[0361]
lcms(esi)m/z:266.1[m+h]
+
[0362]
记录1h nmr。
[0363]
步骤4：6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0364][0365]
向6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(600mg，2.26mmol，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(569.47mg，13.57mmol，6eq)于h2o(3ml)中的溶液。将混合物在80℃下加热12小时。lcms示出所期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩以去除thf，然后用hcl(在水中6n)将ph调节至3-4并过滤。将滤饼用石油醚(30ml)洗涤并在减压下干燥。获得呈白色固体形式的化合物6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酸(480mg，1.92mmol，84.99％产率，95％纯度)，所述化合物在不进一步纯化的情况下用于下一步骤。
[0366]
lcms(esi)m/z:238.1[m+h]
+
[0367]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.84(br s,1h),11.79(br s,1h),6.98(d,j＝1.5hz,1h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),6.48(dd,j＝1.7,12.2hz,1h),4.74(spt,j＝6.0hz,1h),1.33(d,j＝6.1hz,6h)。
[0368]
步骤5：n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0369][0370]
向6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，210.77umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂
环己烷-4-胺(45.47mg，252.92umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加edci(121.21mg，632.31umol，3eq)和hobt(85.44mg，632.31umol，3eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(127.96mg，1.26mmol，176.02ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lcms示出所期望的质量。将反应混合物过滤以获得滤液，将所述滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：62％-92％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺(47.1mg，129.93umol，61.64％产率，100％纯度)。lcms(esi)m/z:363.1[m+h]
+
[0371]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.52(s,1h),8.19(d,j＝8.2hz,1h),7.19(d,j＝1.8hz,1h),6.68(dd,j＝1.4,9.5hz,1h),6.44(dd,j＝1.8,12.3hz,1h),4.75(spt,j＝6.0hz,1h),3.73-3.61(m,1h),2.01-1.90(m,2h),1.63-1.51(m,2h),1.33(d,j＝6.0hz,6h),0.76(br d,j＝14.6hz,2h),0.59(dt,j＝4.7,14.2hz,2h),0.12
‑‑
0.02(m,6h)。
[0372]
实例27，mpl-384
[0373]
路线
[0374][0375]
步骤1：4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛的合成
[0376][0377]
向4-氟-2-羟基-苯甲醛(0.5g，3.57mmol，1eq)于dmf(6ml)中的溶液中添加k2co3(1.48g，10.71mmol，3eq)，随后添加1-溴-2-甲氧基-乙烷(744.00mg，5.35mmol，502.70ul，1.5eq)。将混合物在60℃下搅拌24小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)指示反应物1被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物倒入到水(50ml)中并用etoac(20ml
×
3)萃取。将合并的有机层用licl(在水中3％，20ml
×
2)洗涤，用na2so4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过快速硅胶色谱法(0-25％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈无色油状物形式的化合物4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(695mg，3.33mmol，93.35％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0378]
步骤2：(z)-2-叠氮基-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯酸乙酯的合成
[0379][0380]
将etoh(10ml)置于配备有温度计的用n2吹扫的干燥良好的三颈烧瓶中，并分批添加nah(701.28mg，17.53mmol，60％纯度，5eq)。将混合物搅拌直至形成澄清溶液为止。然后将混合物冷却至-10℃，在低于0℃的温度下逐滴添加4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛(695mg，3.51mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(2.26g，17.53mmol，2.46ml，5eq)于thf(2ml)中的溶液。将反应溶液在0℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)指示形成了一个新斑点。将混合物倒入到饱和nh4cl(30ml)中，然后用etoac(15ml
×
2)萃取。将合并的有机层通过na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩以得到残余物，将所述残余物通过快速硅胶色谱法(0-15％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈浅黄色固体形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(720mg，2.21mmol，63.06％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0381]
步骤3：6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0382][0383]
将(z)-2-叠氮基-3-[4-氟-2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]丙-2-烯酸乙酯(720mg，2.33mmol，1eq)于二甲苯(10ml)中的溶液在150℃下加热持续20min。tlc(石油醚:etoac＝5:1)示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将反应混合物逐渐冷却到20℃，然后过滤。将滤饼用二甲苯(5ml
×
2)洗涤并收集。获得呈白色固体形式的化合物6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(400mg，1.35mmol，58.03％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0384]
步骤4：6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0385][0386]
向6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(400mg，1.42mmol，1eq)于etoh(3ml)中的溶液中添加naoh(3m，2.85ml，6.01eq)(aq.)。将混合物在80℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)示出起始材料被完全消耗并形成一个新斑点。将混合物在减压下浓缩以去除etoh，然后添加hcl(在水中3n)以将ph调节至4。通过过滤收集产物。获得呈白色固体形式的化合物6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酸(290mg，1.09mmol，76.51％产率，95％纯度)。
[0387]1h nmr(400mhz,dmso-d6)＝12.90(br s,1h),11.85(br s,1h),7.01(d,j＝1.5hz,1h),6.73(d,j＝9.5hz,1h),6.50(dd,j＝1.9,12.1hz,1h),4.29-4.19(m,2h),3.74(dd,j＝
3.7,5.3hz,2h),3.36(s,3h)。
[0388]
步骤5：n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0389][0390]
向6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酸(70mg，276.43umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(59.63mg，331.72umol，1.2eq，hcl)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(105.99mg，552.87umol，2eq)和hobt(74.70mg，552.87umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(111.89mg，1.11mmol，153.90ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lcms示出反应物7被完全消耗并且检测到一个具有所期望的质量的主峰。将混合物过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：phenomenex luna c18 100*40mm*3um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：52％-82％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(71.3mg，187.54umol，67.84％产率，99.56％纯度)。
[0391]
lcms(esi)m/z 379.3[m+h]
+
[0392]1h nmr(400mhz,dmso-d6)＝11.48(d,j＝1.5hz,1h),8.14(d,j＝8.3hz,1h),7.15(d,j＝1.8hz,1h),6.63(dd,j＝1.4,9.6hz,1h),6.37(dd,j＝1.9,12.1hz,1h),4.17-4.08(m,2h),3.67-3.55(m,3h),3.26(br s,3h),1.94-1.82(m,2h),1.56-1.42(m,2h),0.68(br d,j＝14.5hz,2h),0.51(dt,j＝4.8,14.1hz,2h),0.02
‑‑
0.08(m,6h)。
[0393]
实例28，mpl-399、mpl-399a和mpl-399b
[0394]
4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺、(r)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺和(s)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0395][0396]
向4,6-二氯-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，130.41umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(23.77mg，143.45umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(50.00mg，260.82umol，2eq)和hobt(35.24mg，260.82umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(52.78mg，521.63umol，72.60ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lc-ms示出一个具有所期望的质量的主峰。将混合物用meoh(2ml)稀释并过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：70％-100％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(24.3mg，69.92umol，53.62％产率，98.213％纯度)。
[0397]
lcms(esi)m/z 340.9[m+h]
+
[0398]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.86(br s,1h),8.33(d,j＝7.6hz,1h),7.23(d,j＝0.7hz,1h),7.11(s,1h),7.04(d,j＝1.7hz,1h),3.93-3.79(m,1h),1.90-1.80(m,1h),1.26(dq,j＝7.2,12.2hz,1h),0.98-0.89(m,1h),0.69-0.58(m,1h),0.48(dd,j＝11.4,14.1hz,1h),0.41-0.29(m,1h),0.00(s,6h)。
[0399]
稍后将同一反应在347.75umol标度下进行。将外消旋mpl-399通过sfc(berger mgii，柱：飞诺美-纤维素-2(phenomenex-cellulose-2)(250mm*30mm，5um)；流动相：a：含0.1％nh3h2o的etoh；b co2，梯度：等度15％b，流速：60ml/min)进一步纯化以得到两个峰(两个对映异构体)，即(r)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺和(s)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺。
[0400]
峰1(mpl-399a)：30.2mg，88.48umol，25.44％产率，100％纯度。
[0401]
lcms(esi)m/z 341.1[m+h]
+
[0402]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.03(br s,1h),8.50(d,j＝7.8hz,1h),7.44-7.38(m,1h),7.29(s,1h),7.22(d,j＝1.7hz,1h),4.10-3.97(m,1h),2.09-1.99(m,1h),1.44(dq,j＝7.1,12.1hz,1h),1.16-1.06(m,1h),0.86-0.76(m,1h),0.66(dd,j＝11.3,14.2hz,1h),0.59-0.47(m,1h),0.18(s,6h)。
[0403]
峰2(mpl-399b)：31.8mg，91.31umol，26.26％产率，98％纯度。
[0404]
lcms(esi)m/z 341.1[m+h]
+
；1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝12.03(s,1h),8.50(d,j＝7.8hz,1h),7.41(d,j＝0.8hz,1h),7.29(d,j＝1.5hz,1h),7.22(d,j＝1.7hz,1h),4.10-3.97(m,1h),2.09-1.99(m,1h),1.44(dq,j＝7.2,12.2hz,1h),1.17-1.06(m,1h),0.81(dd,j＝6.5,14.0hz,1h),0.66(dd,j＝11.3,14.2hz,1h),0.53(ddd,j＝7.9,12.7,14.5hz,1h),0.22-0.13(m,6h)。
[0405]
将mpl-399a和mpl-399b也通过分析型sfc进行分析。
[0406]
条件：
[0407]
仪器：具有pda检测器的waters upcc
[0408]
柱：纤维素2 150mm
×
4.6mm，5um粒度。
[0409]
流动相：a：co2，b：含0.05％dea的ipa
[0410]
梯度：在5min内5％到40％b并将40％b保持2.5min，然后5％b进行2.5min。
[0411]
流速：2.5ml/min。
[0412]
柱温度：35℃
[0413]
abpr：1500psi
[0414]
mpl-399a：保留时间，4.13min；100％ee；mpl-399b：保留时间，4.35min；89.4％ee
[0415]
实例29，mpl-400
[0416]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0417][0418]
向4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酸(30mg，152.18umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-胺(27.74mg，167.40umol，1.1eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加edci(58.34mg，
304.36umol，2eq)和hobt(41.12mg，304.36umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(61.60mg，608.71umol，84.73ul，4eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。lc-ms示出反应物1被完全消耗并且检测到一个具有所期望的质量的主峰。将混合物用meoh(2ml)稀释并过滤以去除不溶解物质。将滤液通过prep-hplc(柱：ymc-actus triart c18 150*30mm*5um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn，梯度：62％-92％b，经11min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺(33.2mg，106.75umol，70.15％产率，99.158％纯度)。
[0419]
lcms(esi)m/z 309.0[m+h]
+
[0420]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.76(br s,1h),8.17(br d,j＝7.6hz,1h),7.08(d,j＝1.2hz,1h),6.84(dd,j＝1.3,9.4hz,1h),6.69(dt,j＝2.1,10.5hz,1h),3.85(dq,j＝6.6,11.7hz,1h),1.92-1.81(m,1h),1.26(dq,j＝7.2,12.1hz,1h),0.98-0.87(m,1h),0.68-0.58(m,1h),0.47(dd,j＝11.2,14.2hz,1h),0.41-0.30(m,1h),0.00(d,j＝1.0hz,6h)。
[0421]
实例30，mpl-385
[0422]
路线
[0423][0424]
步骤1：(z)-2-叠氮基-3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯的合成
[0425][0426]
在0℃下将nah(3.95g，98.81mmol，60％纯度，5eq)添加到meoh(30ml)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后添加4-溴-2-(三氟甲基)苯甲醛(5g，19.76mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(12.76g，98.81mmol，13.87ml，5eq)于thf(20ml)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。tlc示出一个具有较低极性的主要新斑点。将反应混合物在0℃下用饱和nh4cl(50ml)猝灭，然后用etoac(50ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色油状物形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(6.9g，粗制物)。
[0427]
步骤2：6-溴-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯的合成
[0428][0429]
将(z)-2-叠氮基-3-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯酸甲酯(6.9g，
[0430]
19.71mmol，1eq)于二甲苯(20ml)中的混合物脱气并用n2吹扫3次，并且然后在n2气氛下在150℃下将混合物搅拌1小时。tlc示出一个具有更高极性的主要新斑点。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液通过快速硅胶色谱法(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物6-溴-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(230mg，678.41umol，3.44％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0431]
步骤3：6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯的合成
[0432][0433]
向6-溴-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(230mg，714.11umol，1eq)和甲基硼酸(128.24mg，2.14mmol，3eq)于二噁烷(10ml)和h2o(0.1ml)中的溶液中添加pd(dppf)cl2(104.50mg，142.82umol，0.2eq)和k2co3(296.09mg，2.14mmol，3eq)。将混合物在n2下在110℃下搅拌12小时。lc-ms指示检测到所期望的质量。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化。
[0434]
获得呈白色固体形式的化合物6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(120mg，443.22umol，62.07％产率，95％纯度)。
[0435]
lcms(esi)m/z:258.0[m+h]
+
[0436]1h nmr(500mhz,methanol-d4)δ＝7.51(s,1h),7.30(s,1h),7.20(d,j＝1.5hz,1h),3.96(s,3h)。
[0437]
步骤4：6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0438][0439]
向6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸甲酯(120mg，466.55umol，1eq)于thf(3ml)中的溶液中添加lioh.h2o(156.62mg，3.73mmol，8eq)于h2o(3ml)中的溶液。将混合物在30℃下搅拌5小时。lc-ms指示检测到所期望的质量。将反应混合物用20ml的h2o稀释并用含3m hcl的水将ph调节至4，然后用etoac ml(30ml
×
2)萃取。将合并的有机层经na2so4干燥并然后过滤并在减压下浓缩。获得呈黄色固体形式的化合物6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(90mg，296.08umol，63.46％产率，80％纯度)。将粗产物在不纯化的情况下用于下一步骤。
[0440]
lcms(esi)m/z:244.1[m+h]
+
[0441]
步骤5：n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲
酰胺的合成
[0442][0443]
向6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(90mg，370.09umol，1eq)、1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(66.53mg，370.09umol，1eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加hobt(150.02mg，1.11mmol，3eq)和edci(212.84mg，1.11mmol，3eq)以及tea(224.70mg，2.22mmol，309.07ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。lc-ms指示检测到所期望的质量。将反应混合物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18 150
×
30mm
×
4um；流动相：a：含0.05％hcl的水，b：ch3cn；梯度：69％-89％b，经9min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(23.1mg，61.30umol，16.56％产率，97.78％纯度)。
[0444]
lcms(esi)m/z:369.1[m+h]
+
[0445]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ＝7.43(s,1h),7.19(s,2h),3.74(br t,j＝11.5hz,1h),2.14-2.02(m,2h),1.71-1.55(m,2h),0.86-0.74(m,2h),0.72-0.59(m,2h),0.08(s,3h),0.00(s,3h)。
[0446]
实例31，mpl-386
[0447]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0448][0449]
向6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，205.61umol，1.42eq)、1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-胺(30mg，144.36umol，1eq，hcl盐)于dmf(2ml)中的溶液中添加hobt(58.52mg，433.08，3eq)和edci(83.02mg，433.08umol，3eq)以及tea(87.65mg，866.15umol，120.56ul，6eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。lc-ms指示检测到所期望的质量。将反应混合物用h2o(30ml)稀释，并用etoac ml(30ml
×
3)萃取。将合并的有机层用饱和nahco3(30ml
×
2)和5％licl(30ml
×
2)洗涤，经na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过prep-hplc(柱：phenomenex synergi c18150
×
30mm
×
4um；流动相：a：含0.05％hcl的水，b：ch3cn，梯度：78％-98％b，经9min)纯化。将从prep-hplc分离的产物通过sfc(sepiatec prep sfc 100，柱：daicel chiralpak ad-h(250mm*30mm，5um)；流动相：含0.1％nh3h2o的ipa，b：co2；等度25％b；流速：60ml/min)进一步纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(7.7mg，19.40umol，15.39％产率，99.923％纯度)。
[0450]
lcms(esi)m/z:397.1[m+h]
+
[0451]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ＝7.49(s,1h),7.24(br s,2h),4.21(br s,1h),2.49(s,3h),1.90-1.66(m,8h),0.82(br s,4h),0.04(d,j＝6.3hz,6h)。
[0452]
实例32，mpl-470
[0453]
路线
[0454][0455]
步骤1：(z)-2-叠氮基-3-(2-氟-4-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯的合成
[0456][0457]
将nah(434.30mg，10.86mmol，60％纯度，5eq)分批添加到etoh(8ml)中。将混合物搅拌直至形成澄清溶液，然后冷却到-10℃。在低于0℃的温度下逐滴添加2-氟-4-甲基-苯甲醛(300mg，2.17mmol，1eq)和2-叠氮乙酸乙酯(1.40g，10.86mmol，1.52ml，5eq)于etoh(2ml)中的溶液，将混合物在-10℃～0℃下搅拌3小时。tlc(石油醚:etoac＝5:1)示出起始材料被完全消耗，形成了一个新斑点。将混合物倒入到饱和nh4cl(30ml)中，然后用etoac(25ml)萃取。将有机层用盐水(10ml)洗涤，通过na2so4干燥，然后过滤并在减压下浓缩。将残余物通过快速硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色油状物形式的化合物(z)-2-叠氮基-3-(2-氟-4-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(400mg，1.52mmol，70.20％产率，95％纯度)。记录1h nmr。
[0458]
步骤2：4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯的合成
[0459][0460]
将(z)-2-叠氮基-3-(2-氟-4-甲基-苯基)丙-2-烯酸乙酯(700mg，2.81mmol，1eq)于二甲苯(14ml)中的溶液在150℃下搅拌10min。tlc(石油醚:etoac＝10:1)指示反应物3被完全消耗，形成了若干个新斑点。将溶液冷却至25℃，在5小时之后存在沉淀物，所述沉淀物通过过滤进行收集。将滤饼用石油醚(5ml)洗涤，然后通过快速硅胶色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(152mg，652.72umol，23.24％产率，95％纯度)。收集1h nmr。
[0461]
步骤3：4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸的合成
[0462][0463]
向4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸乙酯(150mg，678.04umol，1eq)于etoh(7.5ml)中的溶液中添加naoh(在水中3m，7.5ml，33.18eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时。tlc(石油醚:etoac＝10:1)指示反应物4被完全消耗并形成一个具有更高极性的主要新斑点。在减压下去除etoh。用hcl(在水中6n)将所得混合物酸化至ph为约5。通过过滤收集悬浮液。将滤饼用水(5ml)洗涤并通过冻干器干燥。获得呈白色固体形式的化合物4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(90mg，442.61umol，65.28％产率，95％纯度)。
[0464]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.99-11.89(m,1h),7.07-7.01(m,2h),6.70(d,j＝11.3hz,1h),2.39(s,3h)。
[0465]
步骤4：n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0466][0467]
向4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酸(45mg，232.95umol，1eq)和1,1-二甲基硅杂环己烷-4-胺(50.25mg，279.54umol，1.2eq，hcl盐)于dmf(1ml)中的溶液中添加hobt(62.95mg，465.90umol，2eq)和edci(89.31mg，465.90umol，2eq)于dmf(1ml)中的溶液，随后添加tea(94.29mg，931.80umol，129.69ul，4eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。lc-ms示出反应物5被完全消耗并且检测到一个具有所期望的质量的主峰。将混合物过滤。将滤液通过prep-hplc(phenomenex luna c18 100*40mm*3um；流动相：a：含0.225％甲酸的水，b：ch3cn；梯度：65％-95％b，经15min)纯化。获得呈白色固体形式的化合物n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺(55.6mg，174.59umol，74.95％产率，100％纯度)。
[0468]
lcms(esi)m/z 319.3[m+h]
+
[0469]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ＝11.69(br s,1h),8.24(d,j＝8.1hz,1h),7.17(d,j＝1.5hz,1h),7.04(s,1h),6.65(d,j＝11.4hz,1h),3.78-3.65(m,1h),2.37(s,3h),2.05-1.92(m,2h),1.66-1.52(m,2h),0.83-0.72(m,2h),0.61(dt,j＝4.8,14.1hz,2h),0.12-0.00(m,6h)。
[0470]
实例33，mpl-256
[0471]
4,6-二氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0472]
[0473]
向4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，253.63umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(49.35mg，304.36umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(55.81mg，304.36umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。tlc(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)示出存在少量起始材料。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。将沉淀物通过过滤收集并通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化。获得呈白色固体形式的化合物4,6-二氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(47mg，128.08umol，50.50％产率，98.781％纯度)。
[0474]
lcms(esi)m/z 363.1[m+h]
+
[0475]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ＝11.94(br s,1h),8.30(br d,j＝8.1hz,1h),7.25(s,1h),7.01(br d,j＝9.0hz,1h),6.87(br t,j＝10.2hz,1h),3.76-3.67(m,1h),2.00(br d,j＝8.9hz,2h),1.70-1.51(m,6h),1.38(br s,2h),0.90(br d,j＝14.6hz,2h),0.72-0.67(m,2h),0.63-0.54(m,4h)。
[0476]
实例34，mpl-257
[0477]
4,6-二氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的合成
[0478][0479]
向4,6-二氯-1h-吲哚-2-甲酸(50mg，217.35umol，1eq)于dmf(1.5ml)中的溶液中添加cdi(42.29mg，260.82umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌0.5小时。然后添加6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-胺(47.82mg，260.82umol，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌11.5小时。tlc(石油醚:etoac＝1:1，rf＝0.5)示出存在少量起始材料和一个具有较高极性的主要新斑点。将反应逐滴添加到h2o(20ml)中。将沉淀物通过过滤收集，然后通过柱色谱法(sio2，石油醚:乙酸乙酯＝1:0到1:1))纯化。获得呈黄色固体形式的化合物4,6-二氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(10mg，24.91umol，11.46％产率，98.49％纯度)。
[0480]
lcms(esi)m/z 395.0[m+h]
+
[0481]1h nmr(500mhz,氯仿-d)δ＝10.18(br s,1h),7.41(s,1h),7.16(s,1h),6.86(br s,1h),6.13(br d,j＝8.2hz,1h),3.95(br d,j＝9.6hz,1h),2.21(br s,2h),1.68(br d,j＝6.4hz,6h),1.42(br s,2h),0.93(br d,j＝14.6hz,2h),0.77-0.69(m,4h),0.64(br s,2h)。
[0482]
实例35
[0483]
nitd-304和nitd-349对mtb的药物敏感和耐多药临床分离株均示出强大的活性，并被rao等人(2013)确定为主要候选物。然而，申请人观察到在使用nitd-304和nitd-349两者的情况下在狗中校正qt(qtc)显著延长，即使其herg ic
50
值中的每个均大于50μm(表1和图1)。qtc延长与心血管病症相关联(beinart 2014)。有发现nitd-304和nitd-349均抑制hkcnq1通道(表2)。申请人发现，如在表3中描绘的mpl-203和mpl-204等在胺部分内具有硅原子的化合物不抑制hkcnq1通道。
[0484]
表1：
[0485][0486]
*qt延长可能是由于多通道效应引起的
[0487][0488]
表2：五个离子通道的体外评估
[0489][0490]
nitd-349和nitd-304示出强大的hkcnq1抑制作用。
[0491]
表3：环烷基取代的影响
[0492][0493]
二甲基硅杂环己基对心脏通道表现出显著影响。
[0494]
实例36
[0495]
抗结核病药物的mic(最低抑制浓度)测定。每种化合物对m.tb h37rv的抗结核病活性通过绿色荧光蛋白报告基因测定(collins 1998)来进行测量。简而言之，将所述化合物最初溶解在二甲亚砜(dmso)中，并在dmso中进行两倍稀释。将等量的每份化合物溶液稀释液添加到微板中的7h9肉汤中。将在middlebrook 7h9培养基中生长的2
×
105cfu/ml的mtb h37rv-gfp初始接种物暴露于所述化合物中持续10天。在fluostar optima微板荧光计(德国bmg labtech公司(bmg labtech,germany))中测量荧光，并且将mic定义为与仅细菌孔的荧光相比，抑制90％荧光的最低化合物浓度。cfu＝集落形成单位。表4的第1列和第3列示出了本发明的代表性化合物的抗结核分枝杆菌活性。collins 1997中所描述的程序用于
生成第1列中所示出的数据。cho 2007中所描述的程序用于生成第3列中所示出的数据。
[0496]
falzari 2005中所描述的程序用于生成表4的第2列中所示出的数据。
[0497]
表4的第5列示出了本发明的代表性化合物的抗脓肿分枝杆菌(mycobacterium abscessus)活性。franz 2017中所描述的程序用于生成表4的第5列中所示出的数据。
[0498]
表4
[0499]
versus bactec 460system for high-throughput screening of compounds against mycobacterium tuberculosis and mycobacterium avium)”.《抗菌剂与化学疗法》,第41卷,第5期,1997年5月,第1004-09页。
[0508]
falzari,kanakeshwari等人“大环内酯物衍生物抗结核分枝杆菌的体外和体内活性(in vitro and in vivo activities of macrolide derivatives against mycobacterium tuberculosis)”.《抗菌剂与化学疗法》,第49卷,第4期,2005年4月,第1447-54页.公共医学(pubmed),doi:10.1128/aac.49.4.1447-1454.2005。
[0509]
franz,nicholas d.等人“具有泛抗分枝杆菌活性的吲哚-2-甲酰胺的设计、合成和评估(design,synthesis and evaluation of indole-2-carboxamides with pan anti-mycobacterial activity)”.《生物有机化学与医药化学(bioorganic&medicinal chemistry)》,第25卷,第14期,15 2017,第3746-55页.公共医学,doi:10.1016/j.bmc.2017.05.015。
[0510]
kondreddi,ravinder reddy等人“吲哚-2-甲酰胺：一类有前途的抗结核病药剂的设计、合成和生物学评价(design,synthesis,and biological evaluation of indole-2-carboxamides:apromising class of antituberculosis agents)”.《医药化学杂志(journal of medicinal chemistry)》,第56卷,第21期,2013年11月,第8849-59页.公共医学,doi:10.1021/jm4012774。
[0511]
rao srinivasa p.s.等人“吲哚甲酰胺是用于治疗耐多药结核病的临床前候选物(indolcarboxamide is a preclinical candidate for treating multidrug-resistant tuberculosis)”.《科学转化医学(science translational medicine)》,第5卷,第214期,2013年12月,第214ra168页.公共医学,doi:10.1126/scitranslmed.3007355。
[0512]
stec,jozef等人“基于吲哚-2-甲酰胺的mmpl3抑制剂在结核病感染的动物模型中表现出卓越的抗结核活性(indole-2-carboxamide-based mmpl3 inhibitors show exceptional antitubercular activity in an animal model of tuberculosis infection)”.《医药化学杂志》,第59卷,第13期,2016年7月,第6232-47页.美国化学会出版物(acs publications),doi:10.1021/acs.jmedchem.6b00415。
[0513]
应当理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。
[0514]
本发明将由以下编号的段落进一步描述，但不限于所述段落：
[0515]
1.一种式(i)的化合物：
[0516][0517]
其中：
[0518]
r1是氢、低级烷基或卤素；并且
[0519]
r2是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、低级烷氧基、-och2ch2och3或甲酰胺；并且
[0520]
r3是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、低级烷氧基、-och2ch2och3或甲酰胺；并且
[0521]
r4是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基、-och2ch2och3、-(o(ch2)
mm
)
nn-吗啉基、哌啶基、甲酰胺、((c
1-c4)烷基)nh-或(苯基)nh-，其中mm是1或2并且nn是0或1；或者
[0522]
r3和r4与其所连接到的芳香族碳原子一起形成稠合的1,3-二氧杂环戊烯；并且
[0523]
r5是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺；并且
[0524]
r6是
[0525]
并且
[0526]
m是1、2或3，
[0527]
n是1、2、3或4；或者
[0528]
r6是并且m是1或2；
[0529]
或其药学上可接受的盐。
[0530]
2.根据段落1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢或甲基或其药学上可接受的盐。
[0531]
3.根据段落2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r1是氢。
[0532]
4.根据段落1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。
[0533]
5.根据段落4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r2是甲基、卤素、氰基或甲氧基。
[0534]
6.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。
[0535]
7.根据段落1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢、甲基或甲氧基。
[0536]
8.根据段落7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r3是氢。
[0537]
9.根据段落1到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。
[0538]
10.根据段落9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是甲基或卤素。
[0539]
11.根据段落1到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基、甲氧基、
[0540]-(o(ch2)
mm
)
nn-吗啉基、哌啶基、((c
1-c4)烷基)nh-或(苯基)nh-，其中mm是1或2并且nn是0或1。
[0541]
12.根据段落1到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r4是氢、低级烷基、卤基、氰基、三氟甲基、卤代-低级烷基、二卤代-低级烷基、烷氧基或甲酰胺。
[0542]
13.根据段落1到12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是氢、甲基、卤素、氰基、三氟甲基或甲氧基。
[0543]
14.根据段落13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r5是氢。
[0544]
15.根据段落1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是
[0545]
16.根据段落1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6是
[0546]
17.根据段落1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r6nh是：
[0547]
18.一种根据段落1所述的化合物，其是：
[0548]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0549]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0550]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0551]
4,6-二氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0552]
4,6-二氯-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0553]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0554]
4,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0555]
4,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0556]
乙基n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0557]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0558]
n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0559]
n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0560]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0561]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0562]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0563]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0564]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0565]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0566]
4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0567]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0568]
甲基n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0569]
4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0570]
6-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0571]
4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0572]
6-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0573]
4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0574]
4,6-二氯-n-(1-甲基-3-三甲基硅基-丙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0575]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-异丙氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0576]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0577]
4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0578]
(r)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0579]
(s)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0580]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0581]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0582]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0583]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0584]
4,6-二氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；或者
[0585]
4,6-二氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0586]
或其药学上可接受的盐。
[0587]
19.一种根据段落1所述的化合物，其是：
[0588]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-甲氧基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0589]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0590]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0591]
4,6-二氟-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0592]
4,6-二氯-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0593]
4,6-二甲基-n-(5-硅杂螺[4.5]癸烷-8-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0594]
4,6-二甲基-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0595]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0596]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0597]
n-[(3r)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0598]
n-[(3s)-1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基]-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0599]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-二甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0600]
n-(1,1-二甲基硅杂环庚烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0601]
n-(1,1-二甲基硅杂环辛烷-5-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0602]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0603]
4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-3-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0604]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4,6-双(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0605]
4-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0606]
6-溴-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0607]
6-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0608]
4-氰基-n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0609]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-氟-4-(2-甲氧基乙氧基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0610]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-6-甲基-4-(三氟甲基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0611]
4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0612]
(r)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0613]
(s)-4,6-二氯-n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0614]
n-(1,1-二甲基硅杂环戊烷-3-基)-4,6-二氟-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0615]
n-(1,1-二甲基硅杂环己烷-4-基)-4-氟-6-甲基-1h-吲哚-2-甲酰胺；
[0616]
4,6-二氟-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺；或者
[0617]
4,6-二氯-n-(6-硅杂螺[5.5]十一烷-3-基)-1h-吲哚-2-甲酰胺。
[0618]
20.一种药物组合物，其包含根据段落1到19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体和/或添加剂。
[0619]
21.根据段落20所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种另外的抗感染剂。
[0620]
22.根据段落21所述的药物组合物，其中所述另外的抗感染剂是利福平、利福布汀、利福喷丁、异烟肼、乙胺丁醇、卡那霉素、阿米卡星、卷曲霉素、氯苯吩嗪、环丝氨酸、对氨基水杨酸、利奈唑胺、苏特唑胺、贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼、莫西沙星或左氧氟沙星或其组合。
[0621]
23.一种治疗分枝杆菌感染的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据段落1到19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的步骤。
[0622]
24.根据段落23所述的方法，其中所述分枝杆菌感染由以下引起：结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌(mycobacterium avium)、堪萨斯分枝杆菌(mycobacterium kansasii)、脓肿分枝杆菌或龟分枝杆菌(mycobacterium chelonae)。
[0623]
25.根据段落23所述的方法，其中所述分枝杆菌感染是由结核分枝杆菌引起的。
[0624]
26.根据段落23到25中任一项所述的方法，其中所述患者患有结核病(tb)、耐多药结核病(mdr-tb)、准广泛耐药结核病(pre-xdr-tb)或广泛耐药结核病(xdr-tb)。
[0625]
应当理解，本发明不限于上文所描述的本发明的特定实施例，因为可以对特定实施例作出变化且其仍落入所附权利要求书的范围内。