技术特征：
1.一种式(i)化合物，其中m、r1、r2、r3、r4及r5如下表1中所指示，或其药学上可接受的盐：表1：
2.如权利要求1的化合物，其选自：(z)-3-((3，3-二丁基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(z)-3-((3-丁基-7-(二甲基氨基)-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(s)-(z)-3-((3-丁基-7-(二甲基氨基)-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(r)-(z)-3-((3-丁基-7-(二甲基氨基)-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(z)-3-((3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(s)-(z)-3-((3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(r)-(z)-3-((3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(e)-3-((3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；(s)-(e)-3-((3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；(r)-(e)-3-((3-丁基-3-乙基-5-(4-氟苯基)-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；
(e)-3-((3-乙基-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-5-苯基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；(z)-3-((3-乙基-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-5-苯基-3-丙基-2，3，4，5-四氢苯并-1，5-硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(s)-(z)-3-((3-乙基-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-5-苯基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(r)-(z)-3-((3-乙基-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-5-苯基-3-丙基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；(e)-3-((3-丁基-7-(二甲基氨基)-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；(s)-(e)-3-((3-丁基-7-(二甲基氨基)-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；(r)-(e)-3-((3-丁基-7-(二甲基氨基)-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；(e)-3-((3-乙基-3-异丙基-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)丙烯酸；及(z)-3-((3-乙基-3-异丙基-7-(甲硫基)-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯-8-基)氧基)-2-氟丙烯酸；或其药学上可接受的盐。3.一种药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1或2的化合物及一或多种药学上可接受的赋形剂。4.如权利要求1或2的化合物，其用作药物。5.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防心血管疾病或脂肪酸代谢障碍或葡萄糖利用障碍，诸如高胆固醇血症；脂肪酸代谢障碍；1型及2型糖尿病；糖尿病的并发症，包括白内障、微血管疾病及大血管疾病、视网膜病变、神经病变、肾病变及伤口愈合延迟、组织缺血、糖尿病足、动脉硬化、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄；糖尿病相关疾病，诸如胰岛素抗性(葡萄糖稳态受损)、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的血液水平升高、肥胖症、血脂异常、包括高三酸甘油酯血症的高脂质血症、代谢综合征(综合征x)、动脉粥样硬化及高血压；及用于增加高密度脂蛋白含量。6.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防胃肠道疾病或障碍，诸如便秘(包括慢性便秘、功能性便秘、慢性特发性便秘(cic)、间歇性/偶发性便秘、因糖尿病继发的便秘、因中风继发的便秘、因慢性肾病继发的便秘、因多发性硬化症继发的便秘、因帕金森氏病继发的便秘、因全身性硬化症继发的便秘、药物诱发的便秘、伴有便秘的肠易激综合征(ibs-c)、混合型肠易激综合征(ibs-m)、小儿功能性便秘及阿片样物质诱发的便秘)；克罗恩氏病；原发性胆汁酸吸收障碍；肠易激综合征(ibs)；炎性肠病(ibd)；回肠炎症；及反流性疾病及其并发症，诸如巴雷特氏食道、胆汁反流性食道炎及胆汁反流性胃炎。7.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防肝脏疾病或障碍，诸如遗传性肝脏代谢障碍；胆汁酸合成的先天性错误；先天性胆管异常；胆道闭锁；葛西术后胆道闭锁；肝移植
术后胆道闭锁；新生儿肝炎；新生儿胆汁淤积；遗传形式的胆汁淤积；脑腱性黄瘤病；次级ba合成缺陷；齐薇格氏综合征；囊肿性纤维化相关肝病；α1-抗胰蛋白酶缺乏症；阿拉杰里综合征(algs)；拜勒综合征；初级胆汁酸(ba)合成缺陷；进行性家族性肝内胆汁淤积(pfic)，包括pfic-1、pfic-2、pfic-3及非特异性pfic、胆汁分流术后pfic及肝移植术后pfic；良性复发性肝内胆汁淤积(bric)，包括bric1、bric2及非特异性bric、胆汁分流术后bric及肝移植术后bric；自身免疫性肝炎；原发性胆汁性肝硬化(pbc)；肝纤维化；非酒精性脂肪肝病(nafld)；非酒精性脂肪性肝炎(nash)；门静脉高血压；胆汁淤积；唐氏综合征胆汁淤积；药物诱发性胆汁淤积；妊娠肝内胆汁淤积(妊娠期黄疸)；肝内胆汁淤积；肝外胆汁淤积；肠胃外营养相关胆汁淤积(pnac)；低磷脂相关胆汁淤积；淋巴水肿胆汁淤积综合征1(lsc1)；原发性硬化性胆管炎(psc)；免疫球蛋白g4相关胆管炎；原发性胆汁性胆管炎；胆石症(胆结石)；胆道结石；胆总管结石；胆石性胰腺炎；卡罗利病；胆管恶性肿瘤；导致胆管树梗阻的恶性肿瘤；胆道狭窄；aids胆管病；缺血性胆管病；胆汁淤积或黄疸引起的瘙痒症；胰腺炎；导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫肝病；肝脏脂肪变性；酒精性肝炎；急性脂肪肝；妊娠脂肪肝；药物诱发性肝炎；铁过载症；先天性胆汁酸合成缺陷1型(bas 1型)；药物诱发性肝损伤(dili)；肝纤维化；先天性肝纤维化；肝硬化；朗格汉斯细胞组织细胞增生症(lch)；新生儿鱼鳞癣硬化性胆管炎(nisch)；红血球生成性原卟啉症(epp)；特发性成人期胆管缺失症(iad)；特发性新生儿肝炎(inh)；非症候型小叶间胆管缺乏(ns pilbd)；北美印第安儿童期肝硬化(naic)；肝结节病；淀粉样变性；坏死性小肠结肠炎；血清胆汁酸引起的毒性，包括血清胆汁酸分布型态异常的心律不整(例如心房纤颤)、与肝硬化相关的心肌病(
″
cholecardia
″
)及与胆汁淤积性肝病相关的骨骼肌萎缩；多囊性肝病；病毒性肝炎(包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎)；肝细胞癌(肝癌)；胆管癌；胆汁酸相关的胃肠道癌症；及由肝脏、胆道及胰脏肿瘤及赘生物引起的胆汁淤积；或用于增强肝脏疾病的皮质类固醇疗法。8.如权利要求1或2的化合物，其用于治疗或预防超吸收综合征(包括无β脂蛋白血症、家族性低β脂蛋白血症(fhbl)、乳糜微粒滞留病(crd)及谷固醇血症)；维生素过多症及骨硬化病；高血压；肾小球高滤过；多囊性肾病(pkd)(包括常染色体显性多囊性肾病(adpkd)及常染色体隐性多囊性肾病(arpkd))；及肾衰竭的瘙痒症；或用于对肝脏疾病或代谢疾病相关肾损伤的保护中。
技术总结
本发明涉及某些如本文所定义的1，5-苯并硫杂氮杂环庚三烯及1，2，5-苯并硫杂二氮杂环庚三烯衍生物。这些化合物为具有顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT)及/或肝脏胆汁酸转运蛋白(LBAT)抑制活性的胆汁酸调节剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗心血管疾病、脂肪酸代谢及葡萄糖利用障碍、胃肠道疾病及肝病中的用途。胃肠道疾病及肝病中的用途。
技术研发人员：P-G.吉尔伯格 I.斯塔克 S.S.库尔卡尼
受保护的技术使用者：阿尔比里奥公司
技术研发日：2020.12.04
技术公布日：2022/7/15