用于监测眼用药物的系统和方法与流程

用于监测眼用药物的系统和方法
1.引言
2.本披露总体上涉及一种用于监测/测量眼用药物的受体作用/阻滞和眼内渗透/浓度水平并且基于眼用药物的受体作用/阻滞和眼内渗透/浓度水平来确定最佳治疗方案的系统和方法。更具体地，本披露涉及一种用于监测/测量抗毒蕈碱药物的受体作用/阻滞和眼内渗透/浓度水平并且基于抗毒蕈碱药物的受体作用/阻滞和眼内渗透/浓度水平来确定最佳近视治疗方案的系统和方法。


背景技术：

3.将抗毒蕈碱眼用药物阿托品以浓度为0.5％-1.0％的滴眼剂施加到眼睛是迄今为止发现的预防近视加深最有效的治疗(huang,j.,wen,d.,wang,q.,mcalinden,c.,flitcroft,i.,chen,h.,...qu,j.(2016).efficacy comparison of 16interventions for myopia control in children:a network meta-analysis[用于儿童近视控制16次干预的功效比较：网络元分析].ophthalmology[眼科学],123(4),697-708)。新加坡首次发表于2012年的研究(atom2 study[atom2研究],chia,a.,chua,w.-h.,cheung,y.-b.,wong,w.-l.,lingham,a.,fong,a.和tan,d.(2012).atropine for the treatment of childhood myopia:safety and efficacy of 0.5％,0.1％,and 0.01％doses(atropine for the treatment of myopia 2)[阿托品用于儿童近视的治疗：0.5％，0.1％和0.01％剂量的安全性和功效(阿托品用于近视的治疗2)].ophthalmology[眼科学],119(2),347-354)表明，以滴眼剂的形式施加到眼睛的非常低剂量(即0.01％)的阿托品对于减缓近视加深与标准剂量(1.0％)几乎一样有效。对低剂量阿托品的兴趣在于，标准剂量的阿托品通过对眼睛内肌肉蛋白受体的拮抗作用导致瞳孔扩张和调节(近聚焦)麻痹，这可持续至多达7天。对瞳孔和调节系统的这些影响是阿托品的主要用途，但就近视加深的治疗而言，这些可能被视为限制阿托品在近视控制中的使用的副作用。在0.01％下，对瞳孔大小和调节的副作用极小，并且无疑是大多数受试者容易忍受的(loughman,j.和flitcroft,d.i.(2016).the acceptability and visual impact of 0.01％atropine in a caucasian population[0.01％阿托品在高加索人群中的可接受性和视觉影响].british journal of ophthalmology[英国眼科杂志],100(11),1525-1529)，但在迄今为止最长的低剂量阿托品临床试验(atom2研究)中，这种浓度已被证明可有效减缓近视加深。
[0004]
这引起了人们对使用0.01％阿托品滴眼剂作为预防近视加深的治疗的极大兴趣。关于0.01％阿托品是否真的有效也存在争议，因为一些后续研究(例如，香港的lamp研究，yam,j.c.,jiang,y.,tang,s.m.,law,a.k.p.,chan,j.j.,wong,e.,...pang,c.p.(2019).low-concentration atropine for myopia progression(lamp)study:a randomized,double-blinded,placebo-controlled trial of 0.05％,0.025％,and 0.01％atropine eye drops in myopia control[低浓度阿托品用于近视加深(lamp)研究：近视控制中的0.05％、0.025％和0.01％的阿托品滴眼剂的随机、双盲、安慰剂对照试验].ophthalmology[眼科学],126(1),113-124)发现对眼睛生长的影响很小。这些相同的研究还发现，在最低
剂量下副作用极小，随着阿托品浓度的增加，有效性增加且副作用增加。
[0005]
阿托品制剂的一个挑战在于，阿托品在生理ph水平(即接近7.0)的溶液中不是很稳定。这导致制剂可能不稳定的可能性，并且因此给定制剂的有效性的相对缺乏可能是由于活性药物随着时间推移而损失。此类低剂量的另一个挑战在于，到眼睛(即药物发挥其作用的地方)中的渗透可变性会影响有效性。此外，阿托品和其他抗毒蕈碱类药物受在不同颜色的眼睛中以可变量存在的黑色素限制，并且这会影响到达抗毒蕈碱受体的药物量。这些可变因素意味着在没有副作用的受试者中，到达受体的药物量可能无效。在这种情况下，更高的浓度或更频繁的施加对于确保在眼睛内达到治疗上有效的剂量将是适当的。
[0006]
对于大多数局部药物眼部施加，以及当使用阿托品来扩张瞳孔时，其目的在于实现对最大目标受体阻滞以达到最大效果。在低阿托品剂量(例如，在0.01％至0.1％的范围内)的情况下，实现可接受的低水平的畏光(由瞳孔大小增大引起)和近距离阅读能力丧失(由丧失调节引起)方面的副作用仅需要部分地阻滞所考虑的受体。
[0007]
瞳孔大小和调节均由反馈环路控制，其中到达视网膜的光水平变化或视网膜模糊信号导致眼睛做出反应，该反应用于通过改变瞳孔大小来减少强加的光水平变化或通过改变眼睛的聚焦距离来使视网膜模糊最小化。
[0008]
然而，现有技术仅允许就静态测量和动态测量对眼睛的瞳孔大小和调节水平两者进行测量，因为由于感染风险等，从活眼采集样本来测量眼睛中的药物水平是不可接受的。因此，已知技术可以简单地测量来自瞳孔光和调节控制系统的整体反应，而并不试图确定或估计内部因素，诸如瞳孔和睫状体中的效应肌的运作程度。瞳孔大小可以通过红外瞳孔测量法测量，其中将红外光照射到眼睛中，并且测量通过瞳孔反射回来的光量以确定瞳孔面积并因此确定直径。例如，wo 2011/016029 a2描述了一种用于对个体执行视野测试的常规瞳孔计。瞳孔测量法也可以通过眼前部的高速视频的图像分析来实现。
[0009]
调节也可以使用调节测量装置动态测量，例如使用基于sheiner原理、视网膜镜系统、视网膜图像最佳聚焦或光线偏转原理动态测量的系统。可以使用确定眼睛位置和注视方向的装置(例如，马多克斯翼、角膜缘眼睛跟踪器或视频眼睛跟踪器)来测量调节性集合。调节性集合比(ac/a)可以根据此调节性集合反应与调节性刺激或调节性反应的比率来确定。
[0010]
然而，用于测量瞳孔大小和调节的现有装置仅被配置为用于监测这些与正常功能相关或在疾病存在下的功能，而不是被优化以监测抗毒蕈碱药物的毒蕈碱受体阻滞水平或眼内渗透水平/浓度水平以便确定患者的最佳近视治疗方案。
[0011]
简而言之，当前测量瞳孔大小和调节的技术仅测量两个复杂反馈环路的最终结果，而反馈环路的作用掩盖了在采用诸如抗毒蕈碱药物等药物时需要监测的类型的部分受体阻滞的效应。大多数拮抗药物以竞争方式起作用，即它们的阻滞作用随药物和激动剂(通常可以是生理神经递质)两者的浓度变化。因此，术语“受体阻滞”在此上下文中表示拮抗药物阻滞眼内生理功能的程度，该阻滞进而以更复杂且非线性的方式影响神经瞳孔或在大脑中运作的调节或调节性集合控制系统的运作。此外，由于阿托品对眼睛生长的影响可能需要一年或更长时间来确定，而低剂量阿托品的快速明显副作用仅存在于一小部分受试者中，这就提出了对用于确定有多少阿托品到达眼内的毒蕈碱受体的测量装置和技术的需求。
[0012]
总之，虽然当前的装置和方法测量瞳孔大小和调节，但是它们未被配置为用于提取适当的参数，并且此外，它们无法提取适当的参数来最好地估计由施加诸如阿托品及相关药物等抗毒蕈碱制剂引起的瞳孔或睫状肌中的受体阻滞程度。已知的装置和方法也未适配用于以有利于测量抗毒蕈碱药物的眼内渗透/浓度的方式处理这些参数，并且已知的装置或方法也不能够基于抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平来确定最佳近视治疗方案。
[0013]
因此，一个目的是克服现有技术的至少一些问题。


技术实现要素：

[0014]
根据本发明，提供了一种如所附权利要求中陈述的用于监测患者中的眼用药物的眼内浓度水平的方法和系统，该系统包括：
[0015]
测试装置，该测试装置用于测试对该眼用药物的瞳孔反应或调节反应，所述装置被配置为用于测试该患者以提取关于该瞳孔反应或调节反应的数据，并且该系统被配置为用于：
[0016]
根据所提取的数据估计该药物的该眼内浓度。
[0017]
优选地，通过计算至少一个数据参数值并且与已知数据参数的参考数据库进行比较来估计该眼内浓度。
[0018]
有利地，从该瞳孔或调节反应的开环阶段来计算至少一个数据参数。
[0019]
优选地，该至少一个数据参数包括：瞳孔直径从基线的最大变化、2x潜伏时间处的大小变化、2x潜伏时间处的瞳孔速度、直至2x潜伏时间的平均速度、直到并且包括2x潜伏时间点的峰值速度、以及2lp时的曲线下面积。
[0020]
替代性地或此外，该至少一个数据参数包括调节或调节性集合参数。
[0021]
优选地，通过将该至少一个数据参数与包括治疗前患者基线的参考数据库进行比较来估计由该眼用药物引起的受体阻滞水平。
[0022]
替代性地，通过将该至少一个数据参数与包括规范数据库或参考组数据的参考数据库进行比较来估计由该眼用药物引起的受体阻滞水平。
[0023]
优选地，根据所估计的受体阻滞水平来计算该眼用药物的该眼内浓度水平。
[0024]
有利地，该系统进一步包括：基于该眼用药物的该眼内浓度来确定最佳治疗方案的步骤。合适地，该系统包括：评估所计算的眼内浓度是否在治疗范围内的步骤。
[0025]
另外，该系统包括：确定所计算的眼内浓度与所期望的眼内浓度的比率并且相应地计算剂量或给药频率，并且随后包括：根据需要调整该剂量的步骤。
[0026]
在优选实施例中，该药物是抗毒蕈碱药物。优选地，该抗毒蕈碱药物选自下组，该组由以下各项组成：阿托品、后马托品、环喷托品、托吡卡胺、莨菪碱和东莨菪碱。可选地，该治疗方案是近视治疗方案。
[0027]
在一个实施例中，该测试装置包括瞳孔计。优选地，该瞳孔计包括：
[0028]
刺激/测试腔室；
[0029]
短波长可见光源；以及
[0030]
长波长光源，其中该长波长光源被配置为关于小于或等于眼睛瞳孔反应的潜伏期的持续时间是可激活的。
[0031]
合适地，该瞳孔计包括步进或脉冲功能，以关于小于或等于该眼睛瞳孔反应的潜伏期的持续时间来激活该长波长光源。
[0032]
有利地，该短波长可见光源被配置为用于在监测期间永久地开启。
[0033]
在另一个实施例中，该测试装置包括调节或调节性集合测量装置。
[0034]
优选地，该测试装置包括控制器，该控制器用于控制和记录刺激控制、数据采集、存储和分析功能。有利地，该控制器包括计算机。
[0035]
本发明还扩展到一种监测患者中的眼用药物的眼内浓度水平的方法，该方法包括：用测试装置测试该患者以提取关于瞳孔反应或调节反应的数据，以及根据所提取的数据估计该药物的该眼内浓度。
[0036]
合适地，通过计算至少一个数据参数值并且与已知数据参数的参考数据库进行比较来估计该眼内浓度。
[0037]
优选地，从该瞳孔或调节反应的开环阶段来计算至少一个数据参数。在一个实施例中，该至少一个数据参数包括：瞳孔直径从基线的最大变化、2x潜伏时间处的大小变化、2x潜伏时间处的瞳孔速度、直至2x潜伏时间的平均速度、直到并且包括2x潜伏时间点的峰值速度、以及2lp时的曲线下面积。
[0038]
替代性地，该至少一个数据参数包括调节或调节性集合参数。
[0039]
优选地，通过将该至少一个数据参数与包括治疗前患者基线的参考数据库进行比较来估计由该眼用药物引起的受体阻滞水平。
[0040]
替代性地或此外，通过将该至少一个数据参数与包括规范数据库或参考组数据的参考数据库进行比较来估计由该眼用药物引起的受体阻滞水平。
[0041]
优选地，根据所估计的受体阻滞水平来计算该眼用药物的该眼内浓度水平。
[0042]
合适地，该方法进一步包括：基于该眼用药物的该眼内浓度来确定最佳治疗方案的步骤。
[0043]
有利地，该方法包括：评估所计算的眼内浓度是否在治疗范围内。
[0044]
优选地，该方法包括：确定所计算的眼内浓度与所期望的眼内浓度的比率并且相应地计算剂量或给药频率。
[0045]
合适地，该方法进一步包括：根据需要调整该剂量的步骤。
[0046]
在本发明方法的优选实施例中，该药物是抗毒蕈碱药物。
[0047]
优选地，该抗毒蕈碱药物选自下组，该组由以下各项组成：阿托品、后马托品、环喷托品、托吡卡胺、莨菪碱和东莨菪碱。
[0048]
可选地，该治疗方案是近视治疗方案。
[0049]
在一个实施例中，该方法进一步包括：用滤波器使数据平滑的步骤。
[0050]
在另一个实施例中，本发明进一步包括：根据从患者获得的该数据进行机器学习的步骤。
[0051]
在另一个实施例中，本发明还扩展到一种使用眼用药物治疗患者的计算机实现的方法，该方法包括：
[0052]
用测试装置测试该患者以提取关于瞳孔反应或调节反应的数据，以及
[0053]
基于所提取的数据估计该药物的该眼内浓度以监测该患者中的该眼用药物的眼内浓度水平。
[0054]
合适地，通过计算至少一个数据参数值并且与已知数据参数的参考数据库进行比较来估计该眼内浓度。
[0055]
优选地，从该瞳孔或调节反应的开环阶段来计算至少一个数据参数。在一个实施例中，该至少一个数据参数包括：瞳孔直径从基线的最大变化、2x潜伏时间处的大小变化、2x潜伏时间处的瞳孔速度、直至2x潜伏时间的平均速度、直到并且包括2x潜伏时间点的峰值速度、以及2lp时的曲线下面积。
[0056]
替代性地，该至少一个数据参数包括调节或调节性集合参数。
[0057]
优选地，通过将该至少一个数据参数与包括治疗前患者基线的参考数据库进行比较来估计由该眼用药物引起的受体阻滞水平。
[0058]
替代性地或此外，通过将该至少一个数据参数与包括规范数据库或参考组数据的参考数据库进行比较来估计由该眼用药物引起的受体阻滞水平。
[0059]
优选地，根据所估计的受体阻滞水平来计算该眼用药物的该眼内浓度水平。
[0060]
合适地，该方法进一步包括：基于该眼用药物的该眼内浓度来确定最佳治疗方案的步骤。
[0061]
有利地，该方法包括：评估所计算的眼内浓度是否在治疗范围内。
[0062]
优选地，该方法包括：确定所计算的眼内浓度与所期望的眼内浓度的比率并且相应地计算剂量或给药频率。
[0063]
合适地，该方法进一步包括：根据需要调整该剂量的步骤。
[0064]
在本发明方法的优选实施例中，该药物是抗毒蕈碱药物。
[0065]
优选地，该抗毒蕈碱药物选自下组，该组由以下各项组成：阿托品、后马托品、环喷托品、托吡卡胺、莨菪碱和东莨菪碱。
[0066]
可选地，该治疗方案是近视治疗方案。
[0067]
在一个实施例中，该方法进一步包括：用滤波器使数据平滑的步骤。
[0068]
在另一个实施例中，本发明进一步包括：根据从患者获得的该数据进行机器学习的步骤。
[0069]
本发明还涉及一种用于监测眼用药物的眼内渗透和/或受体作用水平的设备，该设备包括：
[0070]
刺激/测试腔室；
[0071]
被配置为适应光的短波长可见光源；以及
[0072]
作为刺激的长波长光源，其中该长波长光源被配置为关于小于或等于眼睛瞳孔反应的潜伏期的持续时间是可激活的。
[0073]
优选地，该设备进一步包括红外光源。
[0074]
在优选实施例中，该设备包括步进或脉冲功能，该步进或脉冲功能关于小于或等于该眼睛瞳孔反应的潜伏期的持续时间来激活该长波长光源。
[0075]
优选地，该设备包括红外检测器。更优选地，该红外检测器包括相机或光电二极管。
[0076]
有利地，该设备进一步包括分束器，该分束器用于用来自该光源的红外光沿视轴照射视网膜。优选地，该分束器包括半镀银镜。更优选地，该分束器与该红外检测器共对准。
[0077]
优选地，该短波长可见光源发射具有约440nm至约480nm波长的可见光。
[0078]
优选地，该长波长光源发射具有约550nm至约640nm波长的光。
[0079]
合适地，该短波长可见光源被配置为用于在监测期间永久地开启。
[0080]
在一个实施例中，该光源包括发光二极管。
[0081]
优选地，该刺激/测试腔室包括甘兹菲尔德腔室。更优选地，该刺激/测试腔室包括用于限定甘兹菲尔德腔室的高反射涂层。
[0082]
合适地，该刺激/测试腔室包括用于容纳眼睛的眼杯。优选地，该眼杯限定光密封件。
[0083]
在替代性实施例中，该设备包括麦克斯韦成像系统。
[0084]
合适地，将该短波长可见光源和该长波长光源成像到人造瞳孔中。
[0085]
在一个实施例中，该设备是单眼设备。替代性地，该设备是双眼设备。
[0086]
优选地，该设备进一步包括控制器，该控制器用于控制和记录刺激控制、数据采集、存储和分析功能。更优选地，该控制器包括计算机。
[0087]
本发明还扩展到一种监测药物的眼内渗透和/或受体阻滞水平的计算机实现的方法，该方法包括：向眼睛施加短波长可见光和长波长光，其中该长波长光关于小于或等于眼瞳孔反应的潜伏期的持续时间而被施加。
[0088]
优选地，该长波长光由步进或脉冲功能激活。
[0089]
有利地，该长波长光还关于该眼瞳孔反应的潜伏期的约两倍的持续时间而被施加。
[0090]
优选地，该短波长适应光被施加持续至少两分钟。
[0091]
合适地，该长波长光具有约550nm至约640nm的波长。
[0092]
优选地，该短波长可见光首先被激活。更优选地，该短波长可见光在监测期间永久地开启。
[0093]
合适地，该短波长光以200毫秒或更长的脉冲来激活。优选地，该短波长可见光具有约440nm至约480nm的波长，以便光适应某些类别的光受体(视杆细胞和短波长敏感视锥细胞)和其他光敏视网膜细胞(例如，内在光敏视网膜神经节细胞iprgc)。
[0094]
优选地，本发明进一步包括：从视频或光电传感器提取每个时间点的瞳孔直径的步骤。
[0095]
有利地，该方法进一步包括：用滤波器使数据平滑以估计该瞳孔直径的一阶导数的步骤。
[0096]
在一个实施例中，本发明进一步包括：计算以下中的至少一项的步骤：瞳孔直径从基线的最大变化、从长波长刺激光开始的2x潜伏时间(大约400毫秒)处的变化、2x潜伏时间(大约400毫秒)处的瞳孔速度、从时间点(即潜伏期)直至2x潜伏期的平均速度、直到并且包括2x潜伏时间点的峰值速度。
[0097]
优选地，该方法进一步包括：计算从基线到2x潜伏时间点处的瞳孔大小的变化的数值积分。
[0098]
合适地，该方法进一步包括：计算观察到的参数与患者的治疗前基线值、规范年龄匹配数据或参考组数据的比率，以估计受体虹膜内功能阻滞的水平。
[0099]
在优选实施例中，本发明进一步包括：计算所期望的受体阻滞所需的治疗。
[0100]
优选地，该药物是抗毒蕈碱药物。更优选地，该抗毒蕈碱药物选自下组，该组由以
下各项组成：阿托品、后马托品、环喷托品、托吡卡胺、莨菪碱和东莨菪碱。
[0101]
合适地，该方法进一步包括：根据从患者获得的该数据进行机器学习的步骤。
[0102]
优选地，该方法进一步包括：响应于通过监测药物的眼内渗透和/或受体阻滞水平获得的数据而改变药物的浓度或者改变到眼的施加频率的步骤。更优选地，通过调整包含药物的滴眼剂的大小来改变该药物的该浓度。最优选地，滴眼剂包括具有变化粘度的固定浓度滴眼剂。替代性地，通过药物活性成分和安慰剂的动态混合来改变浓度。
[0103]
优选地，由采用滴剂按需递送系统的电动装置执行混合。
[0104]
合适地，该方法进一步包括：用与被测试药物作用于相同受体的高剂量的适合激动剂执行药理学挑战以提供对受体阻滞的直接评估的步骤。
[0105]
在另一个实施例中，本发明还扩展到一种用眼用药物治疗患者的方法，该方法包括采用如上文所限定的设备。
[0106]
本发明还扩展到一种用眼用药物治疗患者的方法，该方法包括采用如上文所限定的监测眼内渗透和/或受体阻滞水平的方法。
[0107]
在治疗方法的优选实施例中，该药物是抗毒蕈碱药物。
[0108]
在另一个实施例中，提供了一种用于监测患者中的眼用药物的眼内浓度水平的系统和计算机实现的方法，该系统包括：
[0109]
测试装置，该测试装置用于测试对眼用药物的瞳孔反应或调节反应，所述装置被配置为用于测试该患者以提取关于瞳孔控制系统或调节控制系统对视觉刺激的反应的数据，其中该系统被配置为用于：
[0110]
基于所提取的数据来确定该眼用药物对虹膜和/或睫状肌组织中眼内受体的作用程度；并且
[0111]
基于所计算的对眼内受体的作用程度来估计药物的眼内浓度。
[0112]
因此，本发明的系统和方法将(瞳孔、调节和/或调节性集合的)眼反应参数测量与优化来根据受体阻滞水平估计眼内药物浓度的算法相结合，例如在滴眼剂中的1％浓度下，可以计算受体处的结合程度应当是多少，并且通过估计观察到的眼内受体结合量，可以计算眼内浓度并且因此计算有效药物渗透。
[0113]
因此，本发明能够识别瞳孔和调节反应的可测量方面(出于本技术的目的，包括调节性集合测量)，这些可测量方面可以估计受体阻滞而不受所涉及的控制系统的反馈性质以及可能影响瞳孔大小和调节两者的其他生理因素的影响。然后可以将这些参数整合到治疗方法、评估和监测计划中，以便确保治疗方法随时间推移提供最佳功效而不管任何受体上调或下调，且副作用极小。
[0114]
因此，本发明有助于在治疗期间以临床上可接受的方式估计活体受试者眼内毒蕈碱受体的受体阻滞百分比。这对儿童的治疗来说特别有益，儿童占需要治疗近视加深的患者中的大多数。
[0115]
本发明有助于在治疗期间随时间推移监测毒蕈碱受体的任何可能上调(由于阿托品的不可逆受体阻滞)和停止治疗时的任何相关联的增强的毒蕈碱反应。这是特别令人感兴趣的，因为已经发现，在停止用高剂量(例如1％)阿托品治疗近视时，近视加深和眼睛生长反弹加速。由本发明的设备和方法提供的受体上调的证据允许缓慢减少治疗以防止在停止治疗时的反弹眼睛生长。因此，本发明还通过一旦已经认为适合停止治疗就识别阿托品
浓度随时间推移的适当减小而有助于避免近视的反弹加深。
[0116]
本发明的系统和方法可用于患者监测，其中患者正在接受任何对控制调节和/或瞳孔大小的毒蕈碱受体有作用的局部制剂的治疗。本发明的装置特别适用于在理想治疗干预只是这类受体的部分阻滞的情况下使用。适用于与本发明一起使用的抗毒蕈碱剂的示例包括低剂量阿托品、后马托品、环喷托品、托吡卡胺、莨菪碱和东莨菪碱的制剂。
[0117]
还提供了一种计算机程序，该计算机程序包括用于使计算机程序执行上述方法的程序指令，该计算机程序可以在记录介质、载波信号或只读存储器上实施。
附图说明
[0118]
现在将参考附图和示例仅通过举例方式来描述本发明，在附图中：
[0119]
图1是瞳孔光反射反馈环路系统的示意性表示；
[0120]
图2是调节和聚散的双交互反馈环路的示意性表示，其中as和vs＝调节和聚散需求，ar和vr＝调节和聚散反应，acg和vcg＝调节和聚散控制器的增益，并且abias和vbias＝调节和聚散的静息或张力性水平，ca＝集合-调节交联的增益，并且ac＝调节-集合交联的增益；
[0121]
图3是动态瞳孔光反应的标准参数1)最大瞳孔直径、2)最小瞳孔直径、3)瞳孔收缩率、4)收缩潜伏期、5)平均收缩速度、6)最大收缩速度的表示；
[0122]
图4是监测/测量抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平并且基于抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平来确定最佳近视治疗方案的系统和方法的第一实施例的流程图；
[0123]
图5是类似于图4的系统和方法但其中采用了规范数据库的本发明的系统和方法的第二实施例的流程图；
[0124]
图6是图4和图5的系统和方法中的对数据执行的数据分析的流程图，其中测量算法估计药物在作用位点处的有效眼内浓度，并且治疗决策算法确定估计剂量与理想剂量的比率并且计算达到治疗浓度的最佳剂量和/或给药频率；
[0125]
图7是临床测量装置/设备的示意性表示，该装置/设备适配用于使用瞳孔光反射的开环操作来监测邻近眼睛(未按比例绘制)设置的局部药物的眼内渗透和受体阻滞水平；
[0126]
图8是其中采用麦克斯韦成像系统的临床测量装置的替代实施例的示意性表示；
[0127]
图9是低剂量阿托品治疗前后瞳孔反应的图；
[0128]
图10是低剂量阿托品治疗前后瞳孔收缩速度的图；
[0129]
图11是集合系统为开环时的调节集合控制模型的示意性表示；
[0130]
图12是不同患者的ac/a比的变化百分比的图；并且
[0131]
图13是针对0.35的目标受体阻滞的剂量调整曲线图。
具体实施方式
[0132]
本发明使得能够识别瞳孔和调节反应的可测量方面，这些可测量方面可以估计受体阻滞而不受所涉及的控制系统的反馈环路以及可能影响瞳孔大小和调节两者的其他生理因素的影响。因此，如下文进一步讨论的，本发明提供了一种用于监测/测量抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平并且基于抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度
水平来确定最佳近视治疗方案的系统和方法。
[0133]
图1示出了具有输入2的原型反馈瞳孔光控制环路系统1的示意性表示，对于瞳孔光反射而言，该输入是在反馈环路1中通过瞳孔直径并且因此面积的变化来控制的光强度。在此系统中需要隔离以估计受体阻滞的活性是设施3，它代表瞳孔括约肌的平滑肌及其毒蕈碱受体。
[0134]
图2示出了调节4和聚散5的双交互反馈环路的示意性图示，其中as和vs＝调节和聚散需求，ar和vr＝调节和聚散反应，acg 6和vcg 7＝调节和聚散控制器的增益，并且abias 8和vbias 9＝调节和聚散的静息或张力性水平，ca 10＝集合-调节交联的增益，并且ac 11＝调节-集合交联的增益。如图所示，由于闭环聚焦系统4与集合环路控制系统5之间针对不同距离处的物体使两只眼睛的轴线对准的相互作用，调节控制系统甚至比瞳孔光反射系统1更复杂。在此系统中，低剂量抗毒蕈碱药用于通过减小睫状肌收缩量、从而导致晶状体形状并且因此调节的变化来改变调节反应。
[0135]
如果瞳孔和睫状体中的平滑肌(其控制调节)的水平处所涉及的受体被完全阻滞(或几乎被完全阻滞)，则观察不到输出反应，如同全剂量阿托品的情况一样。如果只有一定百分比的受体被阻滞，那么驱动反应的刺激将不那么有效且不那么迅速地减弱，并且控制机构将激活更长时间，直到系统实现最大反应。瞳孔和调节控制系统两者的反馈性质意味着最终反应可能仅略微减弱，即使在10％或25％的受体被阻滞的情况下也是如此。
[0136]
如上文所指示，静态瞳孔测量法在给定照明水平下测量瞳孔大小。这存在日变化，并且受到一系列自主和心理因素以及诸如例如咖啡因的饮食摄入等因素的影响。图3是动态瞳孔光反应的标准参数1)最大瞳孔直径、2)最小瞳孔直径、3)瞳孔收缩率、4)收缩潜伏期、5)平均收缩速度、6)最大收缩速度的表示。如图所示，因此描述了用于动态测量瞳孔反应的一系列参数，这些参数衡量瞳孔直径在呈现亮光刺激之后随时间推移的变化。这类动态调节测量在临床实践中很少使用，并且通常仅被视为研究工具。
[0137]
因此，用于测量瞳孔大小和调节的已知系统、装置和方法仅被配置为用于监测这些与正常功能相关或在疾病存在下的功能，而不是监测在抗毒蕈碱药物存在下的毒蕈碱受体阻滞和眼内渗透/浓度水平。因此，这些方法和装置不能帮助基于抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平来确定最佳近视治疗方案。
[0138]
如上文所指示，本发明解决了这些缺陷。
[0139]
图4示出了监测/测量抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平并且基于抗毒蕈碱药物的受体作用和眼内渗透/浓度水平来确定最佳近视治疗方案的系统和方法的第一实施例的流程图。
[0140]
如图所示，在本发明的方法的开始100处，首先使用诸如下文更详细描述的图7和图8的设备12等临床测量装置/设备对患者进行测试101。然后从原始数据中提取受体功能参数102，再然后获得受体功能参数的基线测量值103。基线数据可以包括来自不同眼睛颜色的数据，因为已知眼睛中的色素量影响眼内毒蕈碱局部药物的作用。然后将基线测量值存储在参考数据库104中。然后开始治疗患者105，并且随后用临床测量装置重新测试患者106，并且再次从原始数据提取受体功能参数107。然后获得受体功能参数的测量值108，并且通过将受体功能参数与参考数据库104中的基线数据进行比较来确定受体阻滞以估计眼内药物浓度109。
[0141]
然后执行是否已达到最佳治疗眼内药物水平的评估110。如果已经达到最佳治疗眼内药物水平，则继续治疗111，预约随访(通常在2至6个月内)112以便重新测试106。如果尚未达到最佳治疗眼内药物水平，则根据当前受体阻滞水平计算所需的剂量/频率，以使水平进入最佳范围113(这在图13中更详细地描述)。然后预约随访114(通常在1个月内)以便确定治疗是否需要进一步修改105。
[0142]
图5是类似于图4的系统和方法但其中采用了规范数据库作为参考数据库的本发明的系统和方法的第二实施例的流程图。相同的数字指示相同的部件。更具体地，在本实施例中，在开始或修改治疗105、使用临床测量装置进行测试106、从原始数据提取受体功能参数106并且测量功能参数108之后，采用规范数据库115通过将受体功能参数与规范数据进行比较来确定受体阻滞并且估计眼内药物浓度116。然后查询最佳治疗药物水平110并且如前所述采取后续动作。
[0143]
在本发明的另一个实施例中，可以将受体功能参数与包含参考组数据(即，从参考组获得的试验数据)的参考数据库进行比较。
[0144]
图6示出了本发明的总体系统和方法的操作的流程图，其可以被细分为：第一步骤，该第一步骤由使用临床测量装置进行测试117以提取原始测试数据组成；第二步骤118，其中经由测量算法对数据执行数据分析以估计药物在作用位点处的有效眼内浓度；以及第三步骤119，其中使用治疗决策算法来确定估计剂量与期望/理想剂量的比率并且计算达到治疗浓度的最佳剂量和/或给药频率。
[0145]
更具体地，在开始本发明方法100之后的第一步骤117中，在测试测量装置中设置刺激参数并且激活数据的记录120。测试测量装置可以是瞳孔计、调节测量装置或如本文所述的测量调节性集合的方法。出于本示例的目的，测试测量装置是诸如图7和图8所示的瞳孔计等瞳孔计，并且数据是瞳孔大小数据。从瞳孔计提取原始瞳孔大小数据，然后对数据应用数学平滑滤波器应121。
[0146]
然后对平滑的数据进行第二步骤118，其中从瞳孔反应的开环阶段计算一个或多个期望参数(例如，两倍潜伏期(2lp)处的大小变化、2lp处的速度、直至2lp处的平均速度、2lp处的曲线下面积)122。然后通过将期望开环参数与规范数据、来自患者的治疗前基线或如前所述的参考组数据进行比较来估计受体阻滞的比例123。然后估计药物在作用位点处的有效眼内浓度124，如下文进一步概述。
[0147]
然后在第三步骤119中作出治疗决策。更具体地，如上文所概述，然后查询眼内药物浓度是否在治疗范围内125。如果是这样，则继续进行正常临床监测126。如果不是，则确定估计眼内药物浓度与理想眼内药物浓度的比率，并且计算达到所需治疗浓度所需的剂量或给药频率。然后根据需要相应地调整剂量并且对患者进行重新测试128。
[0148]
方法
[0149]
在本发明的系统和方法中，可以使用受体阻滞水平来确定给定制剂的生物利用率和有效性、依从性并且优化/监测特定患者的治疗方案，现在描述的许多步骤都可以在被配置为用于执行程序指令以执行以下步骤中的一个或多个的软件或处理器模块中执行。因此，本发明的系统和方法形成了监测活眼中的药物水平并且相应地调整治疗以获得最佳结果的系统的基础。
[0150]
如例如图4所示，被认为适合治疗的患者首先通过使用临床测量装置(其可以是如
下文更详细描述的瞳孔计)进行测试101来接受对瞳孔动态和/或调节功能和/或调节性-集合的基线评估。
[0151]
一旦开始治疗，就可以在允许足够时间来进行眼内渗透(最少15分钟)的时间窗口内以及在治疗阶段期间的任何时间执行重复测试。应当在一天中的可比较时间或者在徐徐滴入滴眼剂与测试受体功能之间具有类似时间间隔的情况下执行随访测试。基线瞳孔大小也受环境照明的影响，并且对于所有测量，环境照明应当保持相似水平。
[0152]
对于给定患者，对畏光和调节丧失方面的副作用的耐受性的上限代表就药物浓度或使用频率而言的最大治疗水平。在患者未发现显著副作用(大多数患者对低剂量抗毒蕈碱治疗未发现显著副作用)的情况下，根据动眼神经参数中的一个或多个来评估受体阻滞的程度，这些动眼神经参数可以是瞳孔直径从基线的最大变化、2x潜伏时间(大约400毫秒)处的变化、2x潜伏时间(大约400毫秒)处的瞳孔速度、自时间点(等于潜伏期)直至2x潜伏期的平均速度、以及直到并且包括2x潜伏时间点的峰值速度，参见图6。
[0153]
可以通过开出更高浓度的制剂或增加通常以每天一次给药开始的治疗频率来增加活性药物的浓度。相反，如果患者有症状，对受体阻滞水平的估计允许预测适当治疗减少量。
[0154]
以比例或百分比对受体阻滞的估计(参见图6中的测量步骤122至124)允许合理调整剂量，例如，如果受体阻滞水平低于最佳功效的目标水平且副作用最小，则可以增加浓度，然后重新评估受体阻滞水平。相反，在患者由于制剂对瞳孔大小和/或调节的影响而出现症状的情况下，可以向下调整施加的剂量或频率。
[0155]
可以通过基于药物的浓度与受体结合量之间的非线性关系的模型来最好地估计治疗变化。通常，受体占用率与药物浓度的对数之间存在s形关系。这可以表达为以下等式：
[0156]
[ar]＝[a][rt]/([a]+[ka])
[0157]
其中ar是药物结合的受体量，a是药物浓度，ka＝该药物与该受体的表观解离常数(对于大多数药物，它是充分表征的值，并且针对阿托品作用于人虹膜毒蕈碱受体，测量为0.4-0.7nm)，并且rt＝受体总数。这可以用于估计将从源滴眼剂(例如，0.01％、0.02％或0.05％阿托品)获得的结合受体的量。同一等式可以重新排列，以便然后根据所施加浓度与根据眼内受体结合计算的浓度的比率来估计眼浓度/渗透的量。
[0158]
受体阻滞(表达为从0至1的比例，即百分比阻滞/100)与药物浓度之间的关系可以通过以下关系定义：
[0159]
受体阻滞(b)＝([ar]/[rt])＝[a]/([a]+[ka])
[0160]
和眼内药物浓度＝[ka].b/(1-b)
[0161]
如果观察到的受体阻滞为b，并且受体阻滞的目标比例为b
t
，则所需眼内药物浓度与当前药物浓度比率由下式给出：
[0162]
所需药物浓度与当前药物浓度的比例＝(b
t
(1-b)/(b(1-b
t
))
[0163]
因此，如果达到了0.1(或10％)的估计受体阻滞并且为了在最小副作用下达到最佳功效的目标是0.35(或35％)，则眼睛中的浓度应当增加(0.35x(1-0.1))/(0.1x(1-0.35))＝4.85倍。相反，如果初始治疗达到了导致副作用的受体阻滞的过高水平(例如，0.90或90％)，则应当将适当浓度降低至原始浓度的0.06倍，以达到0.35(35％)的受体阻滞。针对给定类别的患者达到最佳近视控制的具体理想目标可以通过临床试验确定，然后
通过本发明在临床实践中达到。对于给定受体阻滞目标，可以将上述方程绘制成图形形式，以提供物理剂量调整计算器。如图13所示，x轴上的观察到的受体阻滞可用于读取y轴上的适当浓度调整。
[0164]
随后的测量可以确保在此新治疗水平下达到足够的受体阻滞水平，以获得预期治疗效果并消除经历过的副作用。此方法的非常重要的方面在于，可以在治疗开始之后的很短时段内进行这些调整，从而允许尽早优化治疗。传统上，控制近视的治疗功效是在延长时段(通常是多年的治疗)内评估的，并且临床医生可能直到经过很长一段时间之后才意识到所开出的治疗剂量是无效的。这一点很重要，因为近视加深在早期阶段通常很快，并且尽早优化治疗可以促进对近视控制的最大治疗功效。此外，近视加深通常是单向的，并且相关联的眼睛生长无法逆转，因此1至2年后的功效不佳的确定就是无法恢复的1至2年的治疗效果损失。如果在6个月或更长的时段内对近视加深的监测显示患者仍在快速加深，则尽管受体阻滞的水平明显足以使副作用最小化，也可以合理地作出决策：将治疗剂量增加到将预期到副作用的范围，并且用光致变色的、变焦的眼镜管理那些副作用，或者考虑其他形式的治疗。
[0165]
在无个人基线评估的情况下，也可以通过使用如图5描述的各种参数的规范数据来调整治疗。
[0166]
在通常长达数年的长期治疗期间，定期测量将有助于确定受体上调是否潜在地降低制剂的有效性。当在可能已经发生受体上调时的很长一段时间后终止治疗时，可能会出现增强的瞳孔光和调节反应的反应性以及减弱的调节-集合反应。这存在最初治疗旨在减缓的眼睛生长的反弹的风险。在这种情况下，以逐渐降低的浓度或少于每天一次的给药重新开始治疗可以重新建立正常的受体功能水平。然后可以在数周或数月内缓慢减小给药浓度或频率，以防止再次发生这类上调效应。
[0167]
上述方法是基于经估计眼内浓度以及在角膜处施加的剂量将与眼内达到的剂量线性相关的假设，与泪-房水药物转移可以用一级动力学来描述的观察结果一致。对于影响瞳孔大小的药物诸如毛果芸香碱和抗毒蕈碱药物托吡卡胺，这在实验上也被证明是合理的假设(yoshida s和mishima s:a pharmacokinetic analysis of the pupil response to topical pilocarpine and tropicamide[瞳孔对局部毛果芸香碱和托吡卡胺的反应的药代动力学分析].jpn j ophthalmol[日本眼科杂志]19:121,1975)。然而，这种假设可能因受试者而异，并且受诸如虹膜中可为抗毒蕈碱药物提供非受体结合位点的黑色素的量等因素影响。
[0168]
此外，基于在开始使用局部抗毒蕈碱剂治疗前后从患者获得的数据的机器学习可以有助于进一步完善上述算法。可以在不同的测试场地收集包括基本的患者人口统计信息(即，年龄、种族、国家、性别和虹膜色素沉着模式/程度)、治疗史(滴眼剂的活性成分的浓度和使用频率)以及上文描述的各种动眼神经参数随着时间推移的测量值的匿名数据，然后将匿名数据转移到集中式或基于云的计算机系统以用于进一步分析，以便改进治疗方法。
[0169]
可以用多种方式使用此数据：
[0170]
1)提高规范性治疗前数据的准确性，并且允许将给定患者更好地匹配到匹配的可比对照；
[0171]
2)改善根据估计受体阻滞程度调整剂量或治疗方案的算法，以便确保如果需要调
整治疗，则修改后的治疗具有更高的通过单次治疗变化达到所期望的受体阻滞水平的机会；
[0172]
3)一旦已经在许多不同年龄、背景和眼睛颜色的患者中测量了治疗的影响，对给定人口特征组合的最终最佳治疗水平的分析将提供适当的起始治疗参数(例如，就滴剂浓度、滴剂大小和频率而言)的建议。
[0173]
对抗毒蕈碱药物的眼内浓度的调整
[0174]
在本发明的上述系统和方法的指导下，达到不同眼内浓度的最简单方法是改变滴眼剂的活性成分的浓度。由于不同的滴剂浓度通常将需要获得监管批准，因此很可能只有一小部分浓度将是可用的。对于阿托品，当前许可用于眼部使用的剂量范围为1.0％和0.5％。此外，很可能将使得另外的浓度可用：0.01％、0.02％、0.05％和0.1％。诸如阿托品等药物由于受体亲和力非常高而具有长的作用持续时间，效应持续达6-12天。在此基础上，阿托品滴眼剂通常每天只给予一次，但这可能比所需更频繁。这也提供了另一种改变眼内浓度的方法，即改变治疗频率。
[0175]
由于持久性，给予治疗的频率可以低于每天一次，为了连续作用，最低频率为每周一次(或者对于用于防止受体上调的脉冲式治疗方案，更低)，直到一天四次的大约上限，这与患者接受度有关。结合这两种方法在有限范围的滴眼剂浓度下提供了提供更灵活且优化的治疗的一组(matrix)潜在治疗策略。
[0176]
以下在表1中示出跨这些不同选项施加的总相对剂量，其中每天一次0.01％的阿托品是为1.0的参考值。如果初始治疗方案未提供适当的受体阻滞水平以实现可能的近视控制功效和最小副作用两者，诸如下表的表格可以与根据采用本发明装置和方法的瞳孔反应、调节反应和调节性-集合反应的测量值的受体阻滞的估计值一起使用以确定替代治疗方案。
[0177]
表1滴眼剂的浓度
[0178][0179][0180]
采用上文描述的系统和方法，在人类受试者中评估低剂量阿托品(0.01％)和降低
浓度(0.05％)的另一种抗毒蕈碱药物环喷托酯的影响，如以下示例中所概述。
[0181]
示例1：低剂量阿托品前后的瞳孔反应-瞳孔计
[0182]
图9示出了单个受试者在徐徐滴入浓度为0.01％的阿托品稀释制剂之前以及一天之后的动态瞳孔反应。瞳孔大小的基线差异仅为0.6mm，并且这取决于一系列因素，包括情绪状态、光适应和慢速iprgc系统的活性。光反应的最大差异显示大得多的所获得瞳孔收缩量的差异，1.8秒处的峰值差异为1.6mm，然后较缓慢地返回到基线。在这种情况下，受试者使用阿托品时还表现出更快地返回到基线。
[0183]
图10示出了瞳孔大小变化的速度，其中以虚线示出2x潜伏期(大约400毫秒或0.4秒)的时间点。治疗后反应和治疗前反应(分别为v400
post
和v400
pre
)在此时间点的速度差异的比率(在这种情况下为65％)指示受体阻滞的程度，该受体阻滞的程度远大于根据图4所示的基线瞳孔大小的小差异所能想象的受体阻滞的程度。由于抗毒蕈碱药物是受体拮抗剂，受体阻滞的估计水平为1-(v400
post
/400
pre
)，即35％。
[0184]
示例2：具有开环调节集合系统的控制系统-调节性集合
[0185]
图11示出了当通过遮住一只眼睛使集合系统为开环时的调节控制系统。如果睫状体的反应因部分受体阻滞而减弱，则调节反应的反馈性质将增强调节控制中心的反应，并且导致向睫状体发送比正常信号更大的信号。这将部分地补偿导致调节反应部分减弱的受体阻滞。由于在单眼观察中没有视差线索，因此该同一增强内部信号被传输到未在接收控制信号的集合中心。该信号然后被传输到不受阿托品或其他抗毒蕈碱作用影响的内直肌眼外肌，以产生调节集合。测量针对给定调节刺激或反应的眼睛位置变化允许计算称为ac/a比的值。这在受试者之间有所不同，但根据控制理论，低剂量抗毒蕈碱治疗会导致增大的ac/a比。因此，在用低剂量抗毒蕈碱剂治疗前后测量ac/a比提供了用于估计所达到的受体阻滞的程度并且因此估计所使用的抗毒蕈碱滴眼剂制剂的效力和眼渗透的机制。
[0186]
上述增大的ac/a比通过以下方式得到证明：利用环喷托酯从0.25％至0.05％的连续稀释液获得来自12名正常受试者的数据，并且使用在6米和负透镜下的梯度法测量ac/a比(调节与调节集合的比率)。在33cm处，他们保持充分调节以阅读的能力，但观察到ac/a比相对于基线平均增大了173％。这种增大由调节控制系统增强它发送到部分受体阻滞的睫状体的信号以实现可比量的调节引起。因此，这种增大表明1-100/178＝0.42或42％的受体阻滞。
[0187]
与低剂量制剂可能与反应可变性相关联的概念一致，反映由于低的药物扩散梯度和其他问题导致的眼渗透，如图12所示，观察到受试者之间的ac/a比变化的宽泛变异。在这种情况下，ac/a比以米角度/屈光度为单位定义，并且在这些单位中，标准ac/a为大约1.0。
[0188]
关于受体调控，有证据表明这确实适用于毒蕈碱受体。对抑制乙酰胆碱酯酶的神经毒剂导致毒蕈碱受体的过度刺激和随后的长时间下调的动物研究。对大鼠中神经毒剂索曼(甲氟膦酸频那酯)的研究(dabisch等人2007toxicological sciences[毒理科学]100(1),281-289已经表明，瞳孔大小在暴露于毒剂后2天内恢复到基线，但是瞳孔功能的其他方面测量(包括光反射、乙酰胆碱酯酶活性和药理学毒蕈碱受体反应性)在长达10天的时间内没有正常化。
[0189]
图7示出了适用于在上文描述的本发明的系统和方法中使用的瞳孔计12形式的临床测量装置/设备12的示意图，其中瞳孔计12使用瞳孔光反射的开环操作。更具体地，用于
监测眼睛13中的眼用药物的眼内渗透和/或受体反应水平的临床测量装置/设备12总体上由刺激和测试腔室14组成，该刺激和测试腔室设置有用于容纳眼睛13的眼睛开口15。设备12可以是具有一个腔室14的单眼眼睛测试设备12，或者是具有两个腔室14的双眼眼睛测试设备，使得两只眼睛13被包围在单独的腔室14中，并且两个腔室14的轴线之间的距离被调整以匹配瞳距。
[0190]
腔室14的开口15设置有软眼杯16以在眼睛13周围形成光密封并且最大限度地减少来自环境的环境光。如果采用单眼设备12，则应当遮住另一只眼睛。
[0191]
在内部，腔室14设置有白色高反射涂层17以形成微型甘兹菲尔德腔室18。腔室14进一步设置有红外(ir)发射发光二极管(led)形式的第一红外光源19、短波长可见光发射led形式的第二短波长可见光源(约440-480nm)20、以及长波长发光led形式的第三长波长光源(约550-640nm)21。
[0192]
腔室14进一步设置有可以是半镀银镜的分束器22，以确保ir光沿视轴照射视网膜。
[0193]
在外部，设备12设置有ir相机或光电单元/光电二极管23形式的ir检测器23。红外滤光器(未示出)布置在ir相机或光电单元/光电二极管23的前面。
[0194]
该设备由可以是计算机的控制器24控制，该控制器控制并记录刺激控制、数据采集、存储和分析功能。重要的是，设备12具有用于持续小于或等于瞳孔反应的潜伏期的持续时间地激活长波长可见led 21的步进功能25。
[0195]
设备12通过将眼睛13抵靠刺激和测试腔室14中的眼睛开口15放在软眼杯16处来操作。ir发射led 19发射不可见红外光，该不可见红外光被引导到瞳孔中，然后成像回ir相机或光电单元/光电二极管23。相机前面的红外滤光器排除从短波长发射led 20和长波长发射led 21发射的可见光。
[0196]
短波长可见光发射led 20在测试期间永久地开启。这种光通过光适应使视杆细胞和短波长敏感视锥细胞(s-cone)失活，并且为iprgc提供稳定的基线刺激。这使可变先前光适应的影响最小化，并且消除对瞳孔反应的五种光相关输入中的三种(视杆细胞、sws视锥细胞和iprgc)。测试腔室14的反射涂层17确保来自短波长可见光发射led 20的适应光到达眼睛13内的所有视网膜区域以使视杆细胞的光适应最大化。
[0197]
长波长光发射led 21发射长波长光(550-640nm)以优先刺激长波长和中波长敏感视锥细胞。在测试期间，长波长光发射led 21由脉冲功能激活以照射眼睛13持续等于瞳孔光的潜伏期(例如，大约200毫秒)或最长达潜伏期的两倍(400毫秒)的时段。短潜伏期是隔离瞳孔光反射的反馈环路方面和其他更复杂的时间特征的关键特征。测试腔室14的反射涂层17确保来自此led 21的适应光到达眼睛内的所有视网膜区域以使反应最大化。
[0198]
分束器或半镀银镜22确保ir光沿视轴照射视网膜，并且与ir相机或光电单元/光电二极管检测器23共对准以确保整个瞳孔区域被照射以增强视频分析或根据反射ir光的总量进行的瞳孔大小计算。
[0199]
尽管标准瞳孔计目的在于从感觉和运动两方面确定系统的整体反应，但设备12被配置为用于消除许多可变感觉输入、对瞳孔大小的许多非感觉偏差影响以及整个控制系统和反馈环路的许多方面，以便估计导致瞳孔收缩的虹膜括约肌的神经-肌肉界面处的功能水平。
[0200]
图8是本发明的设备12的替代性实施例的示意性表示，该设备中采用了麦克斯韦成像系统。相同的数字指示相同的部件。如图所示，在该设备12中，ap2处的适应和刺激源通过两个透镜(l4和l3)成像到人造瞳孔(ap1)中。然后，此光源通过透镜l2和l1投影到眼睛的瞳孔平面(ap0)中。假设投影孔径大于瞳孔大小，则系统将对光刺激以开环方式操作，因为瞳孔收缩将不改变进入眼睛的光量。为了使瞳孔大小最大化，在此配置中，可以在激活刺激光源之前不久关闭适应光源。在此配置中，脉冲长度对于测量开环功能不是关键的，并且因此如果需要的话，可以增加脉冲长度以获得更稳健的瞳孔反应。
[0201]
设备12是单眼或双眼测试设备12，用于测量瞳孔大小并且以至少20hz且优选地50-100hz的时间分辨率(采样率)记录瞳孔随时间推移的变化。采样率越快，所得的时间分辨率越大。在测试期间，至少30cd/m2的短波长(约440-480nm)适应光20和长波长(至少约550nm到至多650nm)的测试光21工作。如上文所指示，这些能够以具有适当漫射器的发光二极管20、21的形式实现。
[0202]
短波长适应光20用于使通常有助于瞳孔反应的视杆细胞、短波长敏感视锥细胞(s-cone)和iprgc(内在感光视网膜神经节细胞)的影响最小化。虽然是瞳孔反应的正常部分，但在此装置中，这些细胞的输入是无用的，因为iprgc反应非常缓慢且长久，并且视杆细胞贡献对先前光适应非常敏感。视杆细胞适应的可变状态提供了瞳孔光反应变动的重要来源。在黑暗中需要长达30分钟来完全恢复视杆细胞功能，但在短波长适应光中需要2-10分钟，并且视杆细胞可以被有效抑制。因此优选的是，抑制视杆细胞并且测量源自中波长和长波长敏感视锥细胞(m-cone和l-cone)的瞳孔光反应，以消除瞳孔测试的这种感觉可变性来源。m-cone和l-cone驱动的反应通常也比视杆细胞和iprgc驱动的反应更快且更短暂，并且因此可以更好地测量瞳孔肌纤维中受体的活性。长波长测试光21优先刺激中波和长波敏感视锥细胞，并且对任何其余的功能性视杆细胞或iprgc的影响极小。这提供了m-cone和l-cone反应的另外隔离。测试方案包括首先激活适应光20，然后激活长波长测试光21的短脉冲以刺激瞳孔光反应。
[0203]
如上文所讨论，瞳孔光反射的反馈性质使对受体阻滞程度的评估复杂化。为了在反馈环路不影响结果的情况下评估瞳孔光反应，最简单的方法是使长波长测试光21的脉冲的持续时间与瞳孔光反应的潜伏期(大约170-220毫秒)相同。以这种方式，可以在瞳孔开始作出反应之前移除刺激。因此设备12以开环方式操作，完全不受反馈环路影响。在两倍潜伏期(2lp，对应于340-440毫秒)的时间段处，眼睛的瞳孔控制系统将有效地停止对刺激的反应，并且这是确定瞳孔的反应参数以便估计受体阻滞程度的最佳时间。在此2lp时间点，瞳孔大小从基线的变化、此时瞳孔收缩的速度以及刺激开始+潜伏时间和刺激开始+2x潜伏时间的时间间隔期间的瞳孔大小变化的积分。峰值收缩通常将晚于此时间点出现，但由于系统正以开环方式操作，也可以使用此参数。
[0204]
如果使用诸如1秒脉冲等更长的脉冲以确保大的瞳孔反应，则系统以开环方式反应达等于瞳孔光反射的潜伏期两倍的时间段，即340毫秒-440毫秒。瞳孔将在170-220毫秒时开始收缩，但是作为反馈循环的一部分，这种收缩的影响在另一个潜伏期到期之前并不明显，因此阈值为2x潜伏期(2lp)。在此2lp时间点，瞳孔大小从基线的变化、此时瞳孔收缩的速度以及刺激开始+潜伏时间和刺激开始+2x潜伏时间的时间间隔期间的瞳孔大小变化的积分表示瞳孔反应的开环分量。
[0205]
替代性方法是使用图8所示的更复杂的麦克斯韦观察光学系统来通过成像到瞳孔平面中的固定人造瞳孔(该瞳孔小于患者的自然瞳孔)将光传递到眼睛13。在这种情况下，瞳孔反应将不受反馈环路的影响，因为瞳孔收缩不减少进入瞳孔的光量，其条件是瞳孔保持大于所投影瞳孔。
[0206]
装置12或装置-计算机组合根据瞳孔大小随时间推移的测量序列计算瞳孔反应的必要参数。为此，可以单眼或双眼测量瞳孔反应。通过将患者接受治疗时的上述参数(即，2lp时间点时的速度、2lp时的直径变化、以及从时间(t)＝潜伏期至t＝2x潜伏期的瞳孔大小变化的积分)中的一个或多个与同一患者的治疗前反应、或与规范数据库、或与参考进行比较，获得对眼睛前部的毒蕈碱受体的阻滞程度的估计。以例如百分比表达的治疗时参数与基线的比率提供了最简单的度量。考虑到一些测量可变性，若干参数的比率的平均值将提供更高的可靠性，重复的测量的平均值也将如此。
[0207]
设备12的另外的特征是添加了用于测量对刺激聚散度变化的眼调节反应的部件。对于调节的测量，同样的原则也适用，但调节系统具有较慢的300至400ms的初始反应潜伏期。对于估计毒蕈碱阻滞的应用，呈现刺激聚散度的小步进变化(1-2屈光度)优于刺激聚散度的大变化。在该装置内，对调节的刺激理想地由具有足够空间细节以提供良好的聚焦目标的注视目标提供。可以用巴达尔透镜系统对目标进行成像，从而允许通过步进电机快速移动注视目标以实现刺激变化。可与用于确定抗毒蕈碱制剂对瞳孔反应的影响的那些参数相比的调节参数是令人感兴趣的：尤其是在两倍潜伏期(600-800毫秒)时的调节速度变化、变化幅度、以及时间(t)＝潜伏期至t＝2x潜伏期期间的调节变化的积分。为此，可以单眼或双眼测量调节反应。
[0208]
用于刺激调节系统的巴达尔步进电机系统也可以用于单眼观察以刺激调节-集合反应，其中调节-集合通过观察眼保持固定在注视目标上时非观察眼的集合移动来测量。可以通过多种方式测量眼睛位置，包括角膜缘跟踪器或视频分析或相对于瞳孔或角膜缘的角膜反射位置。调节-集合反应可以根据棱镜屈光度数/每屈光度调节刺激变化(经由巴达尔晶状体刺激系统)或每屈光度调节来定义。
[0209]
因此，由设备12执行的测试序列可以总结如下：
[0210]
1)在单眼测试装置中遮住另一只眼睛；
[0211]
2)将观察者的眼睛放在该装置中的适当位置；
[0212]
3)激活长波长适应led 21达至少2分钟；
[0213]
4)从光刺激之前至少1秒开始以高采样率(》25hz)收集视频的连续样本或从瞳孔反射的ir光量以获得基线；
[0214]
5)以200毫秒或更长的脉冲激活刺激短波长led 20；以及
[0215]
6)从视频或光电传感器提取每个时间点的瞳孔直径。
[0216]
然后可以对来自设备的数据进行先前在图4至图6中概述的处理步骤，如下：
[0217]
7)用滤波器使数据平滑以估计在步骤6中提取的数据的一阶导数，即瞳孔大小变化速度；
[0218]
8)计算以下中的至少一者：瞳孔直径从基线的最大变化、2x潜伏时间(大约400毫秒)处的变化、2x潜伏时间(大约400毫秒)处的瞳孔速度、自时间点(即潜伏期)直至2x潜伏期的平均速度、直到并且包括2x潜伏时间点处的峰值速度。计算到2x潜伏时间点时瞳孔大
小从基线的变化的数值积分。
[0219]
9)计算观察到的参数与该患者的治疗前基线值、规范年龄匹配数据或参考组数据的比率，以估计虹膜内毒蕈碱受体的功能阻滞水平。
[0220]
10)根据毒蕈碱受体的功能阻滞水平和药物的受体结合特性来确定药物在受体处的眼内浓度。
[0221]
11)确定当前治疗是否产生药物的治疗眼内浓度。
[0222]
12)如果否，则计算使药物的眼内浓度进入治疗范围所需的剂量调整。
[0223]
装置12可以包含微处理器单元以存储所获得的瞳孔光并且对其提供数值分析，或者连接到通用计算机以用于此目的。装置12也可以作为子部件结合到诸如测量轴向长度、角膜曲率和屈光的那些装置等综合性眼测量装置中，以提供适用于管理临床近视控制的所有方面的单个装置。
[0224]
如上文所指示，图7和图8的装置12仅仅是示例性装置，并且应当注意，本发明的方法和系统中所采用的测试装置12可以是能够测量瞳孔光反应和/或调节和/或调节-集合并且适配用于使可能影响这些反应的感觉因素和反馈控制系统特征最小化的任何临床测量装置。上文描述了这类装置在本发明的系统和方法中的使用。
[0225]
可以采用用于控制治疗方案的更精细方式，以便优化治疗。其他参数包括滴眼剂的大小。由于有限的泪膜大小和眼睛的下穹窿部容纳滴眼剂的能力(6-8微升)，滴剂大小不是非常有效的改变眼睛吸收量的方法。标准滴剂包含大约25-50微升的溶液，并且超出下穹窿所能保持溶液的过量部分从鼻泪管排出或从眼睛掉落。对于标准大小的滴眼剂，粘度通过增加滴剂与眼睛的接触时间而对眼内吸收具有显著影响。因此，也可以使用具有不同粘度的固定浓度滴眼剂来达到不同的眼内浓度。
[0226]
控制浓度的替代性方法包括动态混合活性成分和不含活性成分但其他方面相同的安慰剂制剂，如临床试验中通常使用的那样。0.1％阿托品制剂与安慰剂相结合可以利用将可获得临床试验数据的两种制剂提供宽泛范围的临床相关浓度。
[0227]
通常安慰剂将不作为产品销售，但在这种情况下，安慰剂用作稀释剂，这将已经在监管试验中进行了与活性化合物类似的安全性和耐受性研究。两种制剂的混合可以在分配水平上实现，即通过将两种批准的制剂活性药物和安慰剂以所需比例混合来提供具有所需浓度的瓶来实现，或者在包含活性成分和安慰剂两个储器、释放两种制剂的混合物的分配装置内实现。两者的比率可以通过诸如由不同直径的管进料的递送喷嘴等物理参数来定义。标准化双储器滴眼剂瓶也可以配有一系列不同的递送喷嘴，这些递送喷嘴包含两个相同或不同直径的递送管。例如，此装置可以从两个储器提供流量受控稀释液，对于0.05％，提供1:1稀释液，或者对于0.025％，提供1:3(药物:安慰剂)稀释液，或者对于0.017％，提供1:5稀释液。
[0228]
用于混合的替代性方法可能涉及采用如目前喷墨打印机中使用的滴剂按需递送系统的电动装置。存在两种机构，它们将是适用于温度稳定的药物/安慰剂制剂的热滴剂按需系统，以及适用于温度敏感制剂的压电式滴剂按需系统。将需要两个平行递送系统来将可配置量的活性成分和安慰剂稀释剂递送到眼睛表面。这种递送装置将类似于可配置胰岛素注射装置，其中递送单一制剂。
[0229]
滴剂按需技术可以提供比常规滴眼剂递送装置更小且可配置的体积(例如，8微
升)，但使用与现有泪膜体积(6-8微升)相当的体积提供与大得多的具有相同活性药物浓度的常规滴眼剂类似的药物到眼睛中的吸收，尽管有较少的全身吸收(lanchulev,t.,weinreb,r.,tsai,j.c.,lin,s.和pasquale,l.r.high-precision piezo-ejection ocular microdosing:phase ii study on local and systemic effects of topical phenylephrine[高精度压电喷射眼微剂量给药：局部苯肾上腺素局部和全身作用的ii期研究].therapeutic delivery[治疗递送],2018,9(1),17-27)。因此，为了在眼内达到不同的药物活性水平，微剂量体积应当在1至8微升的范围内。这可以从小范围的批准眼用药物浓度提供定制治疗。
[0230]
与高度敏感的角膜表面相比，结膜表面相对不敏感。因此，这也提供了经由接触装置进行高度受控的药物递送的机制，这些接触装置可以用离子电渗通过结膜表面递送药物，由此药物分子通过电泳和电渗作用跨上皮表面运输。递送浓度取决于制剂的源浓度、递送系统的表面积、施加的持续时间和电势。若干其他现有技术也可以用于递送眼用药物，这些技术包括微流体离子泵。
[0231]
在本发明的装置和方法的替代性应用中，除了仅监测仅低剂量抗毒蕈碱的作用外，还可以执行药理学挑战并且用所描述装置进行测量以提供对受体阻滞的更直接评估。该方法还可以用于校准用本发明的装置测量的动眼神经参数与给定临床人群中的受体阻滞之间的关系。
[0232]
例如，为了评估药理学阻滞程度，测量瞳孔或调节系统对以足以通过高水平的受体结合实现最大生理反应的浓度局部施加的毒蕈碱激动剂的反应。此类剂包括毛果芸香碱和氧代震颤素。这些药物通常将引起强烈的瞳孔收缩(瞳孔缩小)。此作用将与由诸如低剂量阿托品等低剂量毒蕈碱拮抗剂引起的受体阻滞量成比例地减小。低剂量抗毒蕈碱减弱如使用此装置测量的对毒蕈碱激动剂的瞳孔反应和调节反应的程度提供了对受体阻滞的直接估计。
[0233]
参考附图描述的本发明中的实施例包括计算机设备和/或在计算机设备中执行的过程。然而，本发明还扩展到计算机程序，特别是存储在被适配用于将本发明付诸实践的载体上或载体中的计算机程序。程序可以是源代码、目标代码或代码中间源和目标代码的形式，诸如以部分编译的形式或适合用于实施根据本发明的方法的任何其他形式。载体可以包括诸如rom等存储介质，例如记忆棒或硬盘。载体可以是可以经由电缆或光缆或通过无线电或其他方式传输的电信号或光信号。
[0234]
在说明书中，术语“包括(comprise)、包括(comprises)、包括(comprised)和包括(comprising)”或其任何变体以及术语“包含(include)、包含(includes)、包含(included)和包含(including)”或其任何变体被认为是完全可互换的，并且它们应当都被提供尽可能最广泛的解释，并且反之亦然。