马赛替尼治疗嗜酸性粒细胞性哮喘的用途的制作方法

马赛替尼治疗嗜酸性粒细胞性哮喘的用途
发明领域
1.本发明涉及治疗有需要的受试者的哮喘，尤其涉及治疗嗜酸性粒细胞性哮喘(eosinophilic asthma)。
2.发明背景
3.哮喘是一种气道慢性炎症性疾病，其特征是易变的气流阻塞、气道高反应性和气道炎症。哮喘是一种慢性疾病，哮喘治疗的目的是控制疾病，尤其是减轻症状和减少哮喘发作，从而提高生活质量。
4.嗜酸性粒细胞是一类炎症性粒细胞，参与哮喘的病理生理学。据报道，具有哮喘的受试者的支气管肺泡灌洗液、痰液和/或外周血中的嗜酸性粒细胞数量增加。嗜酸性粒细胞的积聚，尤其是在气道中，可能会在脱颗粒和释放炎症性介质(如嗜酸性粒细胞来源神经毒素、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白、嗜酸性粒细胞过氧化物酶和主要碱性蛋白)后导致气道发炎和变窄。嗜酸性粒细胞性炎症与哮喘严重程度相关，尤其与哮喘发作频率相关。重度哮喘通常与难以控制疾病有关。
5.在许多受试者中，哮喘是一种通过维持药物可以很好控制的疾病，包括例如皮质类固醇，特别是吸入性皮质类固醇和/或支气管扩张剂。然而，在一部分患有哮喘的受试者中，特别是在嗜酸性粒细胞升高的受试者和患有嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者中，哮喘仍然不受这种维持药物的控制。因此，在一些受试者中，哮喘是通常有效的维持药物如皮质类固醇、特别是吸入性皮质类固醇和/或支气管扩张剂难治的。患有难治性哮喘(也称为未控制哮喘)的受试者通常被给予较高剂量的皮质类固醇，尤其是口服皮质类固醇，因此可能变得依赖口服皮质类固醇来实现哮喘控制。然而，口服皮质类固醇会引起严重的副作用，因此应避免长期使用。此外，在一些受试者中，哮喘对口服类皮质激素的反应也很差。
6.因此，仍然需要有效治疗哮喘，尤其是难以用目前可用的维持药物治疗的哮喘，例如在患有嗜酸性粒细胞性炎症的受试者和/或患有嗜酸性粒细胞性哮喘的受试者中。值得注意的是，需要实现控制哮喘的有效治疗，例如通过减少哮喘发作。
7.因此，本发明涉及一种2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼(masitinib)，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有此需要的受试者的哮喘，其中受试者具有升高的嗜酸性粒细胞水平，具体地，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数等于或高于150个细胞/μl，例如基线嗜酸性粒细胞血细胞计数在150个细胞/μl至300个细胞/μl的范围内。


技术实现要素：

8.本发明涉及2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数等于或高于150个细胞/μl。本发明还涉及一种治疗有需要的受试者的哮喘的方法，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数等于或高于150个细胞/μl，所述方法包括向受试者施用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
9.根据一个实施方案，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数范围为150个细胞/μl至300个细胞/μl。根据一个实施方案，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数等于或高于300个细胞/μl，优选高于300个细胞/μl。
10.因此，在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的哮喘的方法，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数范围为150个细胞/μl至300个细胞/μl，其包括向受试者施用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的哮喘的方法，其中受试者的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数等于或高于300个细胞/μl，优选高于300个细胞/μl，所述方法包括向受试者施用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
11.根据一个实施方案，哮喘是具有2型炎症的哮喘，也称为2型哮喘。
12.根据一个实施方案，哮喘是未得到控制的。换言之，根据一个实施方案，哮喘是维持药物如皮质类固醇和/或生物制品难治的。在一个实施方案中，使用吸入性皮质类固醇和/或口服类皮质激素未使哮喘得到控制。换言之，在一个实施方案中，哮喘是吸入性皮质类固醇和/或口服类皮质激素难治的。在一个实施方案中，使用生物制品未使哮喘得到控制。换言之，在一个实施方案中，哮喘是生物制品难治的。
13.在一个实施方案中，根据权利要求1至5中任一项所述用途的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述2-氨基芳基噻唑衍生物具有式(ii)：
[0014][0015]
其中：
[0016]-r1独立地选自氢、卤素、(c
1-c
10
)烷基、(c
3-c
10
)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(c
1-c
10
)烷基；且
[0017]-m为0-5。
[0018]
在一个优选的实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，马赛替尼的药学上可接受的盐或溶剂化物是甲磺酸马赛替尼(masitinib mesilate)。
[0019]
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物为口服施用。
[0020]
根据一个实施方案，以范围为约1mg/kg/天至约12mg/kg/天，优选约3mg/kg/天至约6mg/kg/天的剂量施用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方案中，以约3mg/kg/天、4.5mg/kg/天或6mg/kg/天的剂量施用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一个实施方
案中，在至少4周期间以约3mg/kg/天的初始剂量，然后在至少4周期间以约4.5mg/kg/天的剂量，并在之后以约6mg/kg/天的剂量施用2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，每次剂量增加都进行毒性控制。
[0021]
根据一个实施方案，将2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少另一种药物活性剂一起施用。在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂选自生物制品、皮质类固醇、支气管扩张剂(包括laba)、白三烯调节剂(leukotriene modifier)、急救药物及其任何组合。在实施方案中，至少另一种药物活性剂是选自抗ige剂和抗细胞因子剂如抗il-5剂的生物制品。在一个实施方案中，生物制品是抗il-5剂。根据一个实施方案，至少另一种药物活性剂作为一线治疗施用，而2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为二线治疗施用。
[0022]
定义
[0023]
在本发明中，下列术语具有以下含义：
[0024]-数字前的“约”包括所述数字值的正或负10％或更少。应当理解，术语“约”所指的值本身也是具体且优选地公开的。
[0025]
‑“
哮喘发作(asthma exacerbation)”或“哮喘发作(asthma attack)”或“哮喘发作(asthma episode)”或“哮喘发作(asthma flare-up)”是可互换的表达方式，指的是具有至少一项以下特征的发作：
[0026]
○
哮喘症状的表现和/或进行性恶化(progressive worsening)(也称为恶化(deterioration))；
[0027]
○
肺功能恶化；
[0028]
○
增加急救药物的使用。
[0029]
哮喘症状的例子包括但不限于哮鸣、咳嗽、气短(也称为呼吸困难)和胸闷(chest tightness)。哮喘发作可能需要医院就诊和/或住院。哮喘发作可能是中度或重度的。在一个实施方案中，中度哮喘发作定义为哮喘症状恶化、肺功能恶化和/或急救药物的使用增加，特别是其中所述哮喘症状恶化、肺功能恶化和/或急救药物的使用增加持续至少2天。在一个实施方案中，中度哮喘发作定义为哮喘症状恶化、肺功能恶化和/或急救药物的使用增加，特别是其中所述哮喘症状恶化、肺功能恶化和/或急救药物的使用增加持续至少2天，并且需要改变哮喘治疗(除了增加全身性皮质类固醇剂量或住院治疗)。在一个实施方案中，重度哮喘发作定义为需要住院和/或从稳定剂量的控制药物例如皮质类固醇增加剂量，特别是持续至少3天的哮喘恶化。
[0030]
‑“
哮喘控制”或“哮喘的临床控制”是指使用特别旨在预防或减轻气道炎症、预防或减轻哮喘症状和/或哮喘相关限制以及预防哮喘发作的药物来临床处置哮喘。例如，在哮喘得到控制的受试者中，哮喘诱发很少的限制或不诱发限制，例如对定期锻炼和/或日常活动的限制；诱发很少的睡眠质量损失或不诱发睡眠质量损失，例如夜间醒来，并且不会经常导致急救治疗的需求。这类控制药物也称为维持药物。控制药物可以例如减少气道炎症，或帮助保持气道畅通。控制药物的实例包括但不限于皮质类固醇(特别是吸入性皮质类固醇)、白三烯调节剂、长效β激动剂(laba)、皮质类固醇和laba的组合以及支气管扩张剂，例如茶碱(theophylline)。
[0031]-如本文所用，“基线”是指用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替
尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物开始治疗之前的时间。例如，对于给定的受试者，基线嗜酸性粒细胞血细胞计数是在向受试者施用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物之前的嗜酸性粒细胞血细胞计数。
[0032]-如本文关于吸入性哮喘治疗所用，“bid”是指每天两次。
[0033]
‑“
嗜酸性粒细胞(eosinophil)”(有时也称为嗜酸性细胞(acidophil))是指一种促炎性白细胞(wbc)，更准确地说是粒细胞，其显著特点是多叶核和容易被伊红染色的胞质颗粒化(cytoplasmic granulation)。嗜酸性粒细胞在炎症中并且特别是在气道炎症中起作用。
[0034]
‑“
嗜酸性粒细胞计数(eosinophil count)”是指嗜酸性粒细胞数量的量度。例如，可以测量组织、支气管肺泡灌洗液、痰液或血液中嗜酸性粒细胞的数量。如下文所述，血液中测得的嗜酸性粒细胞的数量称为嗜酸性粒细胞血细胞计数。
[0035]
‑“
嗜酸性粒细胞血细胞计数(eosinophil blood count)”(也称为绝对嗜酸性粒细胞计数)是指血液中为嗜酸性粒细胞的白细胞的数量。用于评估受试者的嗜酸性粒细胞血细胞计数的方法是临床实验室中常规使用的。例如，可以通过计算每100个细胞中嗜酸性粒细胞的数量并将所得百分比乘以白细胞计数(即，白细胞总数)来进行测量。嗜酸性粒细胞血细胞计数通常表示为每μl血液或每mm3血液中的细胞(即嗜酸性粒细胞)数量。
[0036]
‑“
发作率(exacerbation rate)”是指在给定时间段内受试者发生的哮喘发作次数。例如，年度或年发作率是指在一年内受试者发生的哮喘发作的次数。
[0037]-如本文所用，“肺功能”反映气流，其中肺功能降低反映气流受限。在一个实施方案中，可以通过测量用力呼气量(fev)、1秒用力呼气量(fev1)、预计fev1的百分比(如本文所用，其比较具有哮喘的受试者可以呼出的呼气量与没有哮喘的受试者可以呼出的呼气量)、呼气流量峰值(pef)和/或用力肺活量(fvc)评估肺功能并因此评估气流受限。用于评估肺功能并因此评估气流受限的方法是众所周知的并且尤其包括肺量计法。
[0038]
‑“
药学上可接受的赋形剂”或“药学上可接受的载体”是指当施用于哺乳动物，优选人时不产生不利、过敏或其他不良反应的赋形剂或载体。它包括任何和所有溶剂，例如分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂。药学上可接受的赋形剂或载体是指任何类型的无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或制剂助剂。对于人类施用，制剂应符合诸如fda(美国食品和药物管理局)或ema(欧洲药品管理局)的监管机构要求的无菌性、热原性、一般安全性和纯度标准。
[0039]-如本文所用，“急救药物(rescue medication)”是指旨在立即缓解哮喘症状的速效(或快速作用)药物。特别地，如本文所用，急救药物是指旨在缓解哮喘发作的速效(或快速作用)药物。急救药物的实例包括但不限于支气管扩张剂如短效β激动剂和异丙托溴铵(ipratropium)，类皮质激素如口服或静脉内皮质类固醇。
[0040]
‑“
受试者”是指哺乳动物，优选人。根据本发明，受试者是患有哮喘的哺乳动物，优选人。在一个实施方案中，受试者可以是“患者”，即哺乳动物，优选人，其正在等待接受或正在接受医疗护理或曾经/现在/将来是医疗程序的对象，或正在被监测哮喘的发展。在一个实施方案中，受试者是患者，即哺乳动物，优选人，其正在接受医疗护理，特别是维持药物，和/或正在被监测哮喘。
[0041]
‑“
治疗有效量”或“治疗有效剂量”是指如本文所定义的2-氨基芳基噻唑衍生物，
特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量或浓度，其旨在在不引起对需要治疗的受试者的显著的负面或不良副作用的情况下导致以下的至少一种：
[0042]
○
减少哮喘发作，例如减少中度哮喘发作、减少重度哮喘发作和/或减少总体哮喘发作；
[0043]
○
预防或减轻哮喘的一种或多种症状；
[0044]
○
预防或减轻气道炎症；
[0045]
○
预防或减轻肺功能恶化；
[0046]
○
减少对急救药物的需求；
[0047]
○
减少吸入性皮质类固醇和/或长期口服皮质类固醇的所需剂量，从而促进类固醇节约效果；
[0048]
○
防止对增加维持药物的剂量的需求；
[0049]
○
减少医院就诊和/或入院的频率，换句话说，减少住院频率；
[0050]
○
缩短医院就诊和/或住院的时间，换言之，缩短住院时间；和/或
[0051]
○
提高生活质量。
[0052]
根据一个实施方案，治疗有效量或治疗有效剂量是指如本文所定义的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量或浓度，其旨在在对需要治疗的受试者不引起显著的负面或不良副作用的情况下减少哮喘发作，特别是哮喘发作率，例如年哮喘发作率。在一个实施方案中，哮喘发作是中度哮喘发作和/或重度哮喘发作，并且哮喘发作率(分别)是中度哮喘发作率和/或重度哮喘发作率，例如年中度哮喘发作率和/或年重度哮喘发作率。在一个实施方案中，哮喘发作是总体哮喘发作，包括中度和重度哮喘发作二者，并且哮喘发作率是总体哮喘发作率，例如年总体哮喘发作率。
[0053]
‑“
治疗”是指治疗性治疗，预防性治疗，或治疗性治疗和预防性治疗二者，其中目的是预防、减少或减缓(减轻)有需要的受试者的哮喘的一种或多种症状或表现，优选目的是减少哮喘发作，例如中度哮喘发作、重度哮喘发作和/或整体哮喘发作。在一个实施方案中，根据本技术的治疗的目的是导致以下的至少一项：
[0054]
○
减少哮喘发作，例如减少中度哮喘发作、减少重度哮喘发作和/或减少总体哮喘发作；
[0055]
○
预防或减轻哮喘的一种或多种症状；
[0056]
○
预防或减轻气道炎症；
[0057]
○
预防或减轻肺功能恶化；
[0058]
○
减少对急救药物的需求；
[0059]
○
减少吸入性皮质类固醇和/或长期口服皮质类固醇的所需剂量，从而促进类固醇节约效果；
[0060]
○
防止对增加维持药物的剂量的需求；
[0061]
○
减少医院就诊和/或入院的频率，换句话说，减少住院频率；
[0062]
○
缩短医院就诊和/或住院的时间，换言之，缩短住院时间；和/或
[0063]
○
提高生活质量。
[0064]
因此，如果在接受治疗有效量的本文定义的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物后，患有哮喘的受试者受益于以下至少一项，则该
受试者被视为成功“治疗”了：
[0065]
○
减少哮喘发作，特别是哮喘发作率，例如中度哮喘发作率、重度哮喘发作率和/或总体哮喘发作率；
[0066]
○
减轻哮喘的一种或多种症状，例如哮鸣、咳嗽、气短(也称为呼吸困难)和胸闷；
[0067]
○
减轻气道炎症；
[0068]
○
减少对急救药物的需求；
[0069]
○
减少医院就诊和/或入院的频率，换句话说，减少住院频率；
[0070]
○
缩短医院就诊和/或住院的时间，换言之，缩短住院时间；和/或
[0071]
○
提高生活质量。
[0072]
‑“
2型哮喘(type 2asthma)”或“具有2型炎症的哮喘(asthma with type 2inflammation)”是指以产生细胞因子如白细胞介素(il)-4、il-5和il-13为特征的哮喘表型，这些细胞因子通常由适应性免疫系统在识别过敏原时产生。2型炎症通常以嗜酸性粒细胞为特征，并且可能伴有特应性，而非2型炎症通常以嗜中性粒细胞为特征。在患有轻度或中度哮喘的受试者中，当定期正确服用吸入性皮质类固醇(ics)时，2型炎症会迅速改善。在重度哮喘中，2型炎症是高剂量ics相对难治的。重度2型哮喘可能对口服皮质类固醇(ocs)有反应，但其严重的不良反应意味着应寻求替代治疗。如果在受试者服用高剂量ics或每日ocs时发现血液嗜酸性粒细胞≥150/μl，则应考虑难治性2型炎症的可能性[全球哮喘倡议。全球哮喘处置和预防战略，2019年(global initiative for asthma.global strategy for asthma management and prevention，2019)。可从：www.ginasthma.org获得]。
[0073]
‑“
未控制哮喘(uncontrolled asthma)”也称为“难治性哮喘(refractory asthma)”，是指不能通过维持药物，特别是支气管扩张剂和/或类皮质激素，例如吸入性类皮质激素，或者甚至在某些情况下口服类皮质激素控制的哮喘。换言之，在患有未控制哮喘或难治性哮喘的受试者中，维持药物不能实现它们的目的，例如预防或减轻气道炎症、预防或减轻哮喘症状和/或哮喘相关限制以及预防哮喘发作。在一个实施方案中，未控制哮喘定义为存在以下至少一项：活动受限、睡眠质量下降，尤其是夜间醒来，和/或每周至少两次需要急救治疗。
[0074]
发明详述
[0075]
本发明涉及如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中受试者具有升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。
[0076]
根据一个实施方案，嗜酸性粒细胞水平是来自受试者的生物样品中的嗜酸性粒细胞的水平或数量或百分比。生物样品的实例包括但不限于组织样品、血液样品、痰液样品、支气管肺泡灌洗液。在一个实施方案中，嗜酸性粒细胞水平是痰液样品、组织样品如肺组织样品或支气管组织样品、支气管肺泡灌洗液样品或血液样品中的嗜酸性粒细胞的水平或数量或百分比。
[0077]
根据本发明，嗜酸性粒细胞性哮喘(ea)，有时称为重度嗜酸性粒细胞性哮喘(sea)，是指以升高的嗜酸性粒细胞水平为特征的哮喘亚型。因此，本发明的一个目的是如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于治疗有需要的受试者的嗜酸性粒细胞性哮喘(ea)。本发明的另一个目的是如本文所述的2-氨基芳基
persistent asthma)。
[0086]
在一个实施方案中，重度持续性哮喘是指尽管进行了最佳处置，受试者的治疗依从性以及哮喘专科医生在至少6个月的观察期之后对诊断的广泛再评价，但仍然难以控制的哮喘。
[0087]
在一个实施方案中，重度持续性哮喘的特征在于存在日常哮喘症状(例如哮鸣、咳嗽、气短(也称为呼吸困难)和胸闷)、频繁的哮喘发作(例如每年至少2次哮喘发作)、频繁的夜间哮喘症状例如夜间醒来、身体活动受限、fev1或pef≤60％的预计fev1或pef，和/或pef或fev1变异＞30％。
[0088]
根据一个实施方案，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其未得到控制。因此，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有未控制哮喘，特别是未控制重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘。换言之，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其是维持药物难治的。
[0089]
因此，根据一个实施方案，用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物治疗哮喘是二线(或更多线)治疗。
[0090]
在一个实施方案中，维持药物是皮质类固醇。因此，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其用皮质类固醇无法控制。换言之，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其是皮质类固醇难治的。用作治疗哮喘的维持药物的类皮质激素的实例包括但不限于氟替卡松(fluticasone)、布地奈德(budesonide)、莫米松(mometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、倍他米松(betamethasone)和地塞米松(dexamethasone)。
[0091]
在一个实施方案中，在任何时间，如果同时施用两种或更多种皮质类固醇，则所考虑的重叠期期间的皮质类固醇剂量将是所有个体泼尼松等效剂量的总和。
[0092]
本领域技术人员通常知道，使用已发表的类固醇转换因子(剂量等效性(dosage equivalences))将类固醇剂量标准化为泼尼松的通用标准，例如在lefebvre等人，j allergy clin immunol.2015dec；136(6)：1488-1495中。
[0093]
在一个实施方案中，维持药物是吸入性皮质类固醇(ics)。因此，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其用吸入性皮质类固醇(ics)无法控制。换言之，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其是ics难治的。用作治疗哮喘的维持药物的ics的实例包括但不限于氟替卡松、布地奈德、莫米松和倍氯米松。
[0094]
在一个实施方案中，维持药物选自包括以下或由以下组成的组：氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松及其任何组合。
[0095]
在一个实施方案中，如在本技术中使用的，ics还包括类皮质激素和另一种药剂、特别是长效β激动剂(laba)的组合。用作治疗哮喘的维持药物的包括类皮质激素与laba的组合或由其组成的ics的实例包括但不限于氟替卡松和沙美特罗(salmeterol)的组合、布地奈德和福莫特罗(formoterol)的组合以及莫米松和福莫特罗的组合。
[0096]
在一个实施方案中，维持药物选自包含以下或由以下组成的组：氟替卡松和沙美特罗的组合(例如dpi(干粉吸入器)制剂：500/50μg bid(bid是指每天两次)或mdi(定量吸
入器)制剂：460/42μg呼吸激活数字吸入器(breath-activated digital inhaler)(bid)，布地奈德和福莫特罗的组合(例如320/9μg bid)和莫米松和福莫特罗的组合(例如(400/10μg bid)。在一个实施方案中，维持药物是氟替卡松和沙美特罗的组合(例如dpi制剂：500/50μg bid或mdi制剂：460/42μg bid)、布地奈德和福莫特罗的组合(例如320/9μg bid)，或莫米松和福莫特罗的组合(例如(400/10μg bid)，优选施用至少6、9、12、15、18或24个月，更优选施用至少12个月。
[0097]
在一个实施方案中，维持药物是口服皮质类固醇(ocs)。因此，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其用口服皮质类固醇(ocs)无法控制。换言之，在一个实施方案中，如本文所述待治疗的受试者患有哮喘，特别是重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘，其是ocs难治的。用作治疗哮喘的维持药物的ocs的实例包括但不限于泼尼松、泼尼松龙、倍他米松和地塞米松。
[0098]
在一个实施方案中，维持药物选自包括以下或由以下组成的组：泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松及其任何组合。在一个实施方案中，维持药物是泼尼松。在一个实施方案中，维持药物是以至少2.5mg、5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg的每日剂量施用的泼尼松，优选持续至少1、2、3、4、5或6个月。在一个实施方案中，维持药物是以至少5mg的每日剂量施用的泼尼松，优选持续至少3个月。在一个实施方案中，维持药物是以至少7.5mg的每日剂量施用的泼尼松，优选持续至少3个月。在一个实施方案中，维持药物是以至少15mg的每日剂量施用的泼尼松，优选持续至少3个月。
[0099]
根据一个实施方案，将如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于如本文所述的待治疗的受试者允许减少受试者摄入的如上文所述的吸入性皮质类固醇和/或长期口服皮质类固醇；也就是说，施用如本文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，促进了类固醇节约效果。
[0100]
维持药物的其他实例可以包括但不限于生物制品、支气管扩张剂和白三烯调节剂。本文列出了生物制品、支气管扩张剂和白三烯调节剂的非限制性实例。
[0101]
在一个实施方案中，维持药物是生物制品。在一个实施方案中，维持药物是选自包括以下或由以下组成的组的生物制品：度匹鲁单抗(dupilumab)、美泊利珠单抗(mepolizumab)、瑞替珠单抗(reslizumab)、贝那利珠单抗(benralizumab)及其任何混合物。
[0102]
在一个实施方案中，需要治疗的受试者是男性。在另一个实施方案中，需要治疗的受试者是女性。根据一个实施方案，需要治疗的受试者是成年人。根据本发明，成年人是年龄高于18、19、20或21岁的受试者。在一个实施方案中，需要治疗的受试者大于20、25或30岁。根据一个实施方案，需要治疗的受试者是儿童。根据本发明，儿童是年龄低于21、20、19或18岁的受试者。
[0103]
在一个实施方案中，受试者是患者，即，正在接受医疗护理，特别是维持药物治疗，和/或被监测哮喘的人。在一个实施方案中，受试者是患者，即，正在接受医疗护理，特别是维持药物治疗，并被监测哮喘的人。
[0104]
在一个实施方案中，受试者患有如上文所述的重度哮喘。
[0105]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线
时)，受试者正在接受类皮质激素(吸入性类皮质激素(ics)、ics与长效β激动剂(laba)的组合，或口服类皮质激素(ocs))。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者正在以至少5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg或20mg，优选至少7.5mg的最小日剂量接受ocs，例如泼尼松。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者正在以至少100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、800μg、1,000μg或1,200μg的最小日剂量接受ics。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者正在接受ics与laba的组合，例如氟替卡松和沙美特罗的组合(例如dpi(干粉吸入器)制剂：500/50μg bid(bid是指每天两次)或mdi(定量吸入器)制剂：460/42μg呼吸激活数字吸入器(bid)，布地奈德和福莫特罗的组合(例如320/9μg bid)，或莫米松和福莫特罗的组合(例如(400/10μgbid)。
[0106]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者一直在接受类皮质激素(ics、ics与laba的组合或ocs)，持续了至少1、2、3、4、5或6个月，优选至少3个月。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者一直在以至少5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg或20mg，优选至少7.5mg的最小日剂量接受ocs，例如泼尼松，持续了至少1、2、3、4、5或6个月，优选至少3个月。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者一直在以至少100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、800μg、1,000μg或1,200μg的最小日剂量接受ics，持续了至少1、2、3、4、5或6个月，优选至少3个月。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前，受试者一直在接受ics与laba的组合，例如氟替卡松和沙美特罗的组合(例如dpi制剂：500/50μg bid或mdi制剂：460/42μg呼吸激活数字吸入器(bid)，布地奈德和福莫特罗的组合(例如320/9μg bid)，或莫米松和福莫特罗的组合(例如(400/10μg bid)，持续了至少3、6、9、12、15、18或24个月，优选至少12个月。
[0107]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的一年中，受试者接受过类皮质激素(ics、ics与laba的组合或ocs)，持续至少一个周期，所述周期具有至少7、14、21、28天或35天，优选至少21天。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的一年中，受试者以至少5mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg或20mg，优选至少7.5mg的最小日剂量接受过ocs，例如泼尼松，持续至少一个周期，所述周期具有至少7、14、21、28或35天，优选至少21天。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的一年中，受试者以至少100μg、200μg、300μg、400μg、500μg、600μg、800μg、1,000μg或1,200μg的最小日剂量接受过ics，持续至少一个周期，所述周期具有至少7、14、21、28或35天，优选至少21天。
[0108]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者正在接受、一直在接受或接受过大于约500mg、1000mg或1500mg的年化累积皮质类固醇剂量的类皮质激素。
[0109]
如本文所用，年化累积皮质类固醇剂量是指患有哮喘的受试者在一年(即12个月)的连续时间段内接受的皮质类固醇的总剂量。在一个实施方案中，年化累积皮质类固醇剂量是累积泼尼松等效皮质类固醇剂量。实际上，如上所述，在一个实施方案中，如果伴随施用两种或更多种皮质类固醇，则所考虑的重叠期期间的皮质类固醇剂量是所有个体泼尼松等效剂量的总和。
[0110]
通过相应地调整剂量，年化累积皮质类固醇剂量也可以在不同时间段内表示。在一个实施方案中，累积皮质类固醇剂量是从病史(例如从病历和患者/护理人员历史回忆)通过对所考虑时间段(例如，一年)的每一天施用的皮质类固醇的每日剂量求和而回顾性确定的。
[0111]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者正在接受、一直在接受或接受过大于约500mg、1000mg或1500mg的年化累积全身性皮质类固醇剂量的全身性皮质类固醇。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者正在接受、一直在接受或接受过大于约500mg、1000mg或1500mg的年化累积泼尼松等效全身性皮质类固醇剂量的全身性皮质类固醇。在一个实施方案中，全身性皮质类固醇包括口服皮质类固醇和静脉内皮质类固醇。因此，在一个实施方案中，全身性皮质类固醇不包括吸入性皮质类固醇。
[0112]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者正在接受、一直在接受或接受过大于约500mg、1000mg或1500mg的年化累积ocs剂量的ocs。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者正在接受、一直在接受或接受过大于约500mg、1000mg或1500mg的年化累积泼尼松等效ocs剂量的ocs。
[0113]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者正在接受维持药物，例如生物制品、支气管扩张剂和白三烯调节剂。本文列出了生物制品、支气管扩张剂和白三烯调节剂的非限制性实例。
[0114]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者一直在接受维持药物，例如生物制品、支气管扩张剂和白三烯调节剂。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的一年中，受试者接受过维持药物，例如生物制品、支气管扩张剂和白三烯调节剂。
[0115]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者的fev1在预计正常值的35％(包括)至80％(不包括)的范围内。因此，在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前(即，在基线时)，受试者的fev1为≥35％至＜80％。
[0116]
在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的3、6、9、12、15、18或24个月，优选12个月内，受试者已有至少两次哮喘发作。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的3、6、9、12、15、18或24个月，优选12个月内，受试者已有至少两次哮喘发作，包括至少一次重度哮喘发作。在一个实施方案中，在用本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物治疗之前的3、6、9、12、15、18或24个月，优选12个月内，受试者已有至少两次重度哮喘发作。
[0117]
在一个实施方案中，待根据本发明治疗的受试者，特别是具有如上文所定义的升高的嗜酸性粒细胞水平的受试者，是患有2型哮喘的受试者，即患有表现为2型炎症的哮喘的受试者。
[0118]
在本发明中，2-氨基芳基噻唑衍生物是指特征在于在2位(即杂环氮原子和硫原子之间)存在被仲胺或叔胺取代的噻唑基的化合物，其中胺的氮原子被至少一个芳基取代。
[0119]
根据一个实施方案，芳基被芳基酰胺基团(即-nh-co-芳基)取代。
[0120]
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物具有下式(i)：
[0121][0122]
其中：
[0123]-r1和r2独立地选自氢、卤素、(c
1-c
10
)烷基、(c
3-c
10
)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(c
1-c
10
)烷基；
[0124]-m为0-5；
[0125]-n为0-4；
[0126]-r3是下列之一：
[0127]
(i)芳基(例如苯基)，该芳基任选地被一个或多个取代基例如卤素、(c
1-c
10
)烷基、三氟甲基、氰基和烷氧基取代；
[0128]
(ii)杂芳基(例如2、3或4-吡啶基)，该杂芳基任选地被一个或多个取代基例如卤素、(c
1-c
10
)烷基、三氟甲基和烷氧基取代；
[0129]
(iii)五元环芳族杂环基团(例如，2-噻吩基、3噻吩基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)，该芳族杂环基团任选地被一个或多个取代基例如卤素、(c
1-c
10
)烷基、三氟甲基和烷氧基取代。
[0130]
在一个实施方案中，式(i)的r1和r2独立地选自氢、卤素、(c
1-c
10
)烷基、(c
3-c
10
)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氰基、二烷基氨基和增溶基团。
[0131]
因此，在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是如上所述的式(i)的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0132]
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物具有下式(ii)：
[0133][0134]
其中：
[0135]-r1独立地选自氢、卤素、(c
1-c
10
)烷基、(c
3-c
10
)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、增溶基团和被增溶基团取代的(c
1-c
10
)烷基；且
[0136]-m为0-5。
[0137]
在一个实施方案中，式(i)的r1独立地选自氢、卤素、(c
1-c
10
)烷基、(c
3-c
10
)环烷基、三氟甲基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和增溶基团。
[0138]
在一个实施方案中，式(i)的r1是增溶基团。在一个实施方案中，式(i)的r1是被增溶基团取代的(c
1-c
10
)烷基。
[0139]
在一个实施方案中，式(i)的r1是(c1-c10)烷基-(c2-c11)杂环烷基-(c1-c10)烷基-。在一个实施方案中，式(i)的r1是(c
1-c4)烷基-(c
2-c
11
)杂环烷基-(c
1-c
10
)烷基-，优选(c
1-c2)烷基-(c
2-c
11
)杂环烷基-(c
1-c
10)
烷基-。在一个实施方案中，式(i)的r1是(c
1-c
10
)烷基-(c
2-c
11
)杂环烷基-(c
1-c4)烷基-，优选(c
1-c
10
)烷基-(c
2-c
11
)杂环烷基-(c
1-c2)烷基-。在一个实施方案中，式(i)的r1是(c
1-c
10
)烷基-(c
2-c6)杂环烷基-(c
1-c
10
)烷基-，优选(c
1-c
10
)烷基-(c4)杂环烷基-(c
1-c
10
)烷基-。在一个实施方案中，式(i)的r1是(c
1-c4)烷基-(c
2-c6)杂环烷基-(c
1-c4)烷基-，优选(c
1-c2)烷基-(c4)杂环烷基-(c
1-c2)烷基-。在一个实施方案中，式(i)的r1是(c
1-c4)烷基-哌嗪基-(c
1-c4)烷基-，优选(c
1-c2)烷基-哌嗪基-(c
1-c2)烷基-。在一个实施方案中，式(i)的r1是甲基哌嗪基-(c
1-c2)烷基-，优选甲基哌嗪基-甲基-，更优选4-甲基哌嗪基-甲基-。
[0140]
因此，在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是如上所述的式(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0141]
如本文所用，术语“芳基”是指具有单个芳环(即苯基)或稠合在一起的(例如萘基)或共价连接的多个芳环的多不饱和芳族烃基，通常包含5至12个原子；优选6至10个，其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包括与其稠合的一到两个另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文列举的碳环系统的部分氢化衍生物。合适的芳基的实例包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奠基和萘基，以及苯并稠合的碳环部分，例如5，6，7，8-四氢萘基。芳基可以是未被取代的或被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基是单环，其中该环包含6个碳原子，本文称为“(c6)芳基”。
[0142]
如本文所用，术语“烷基”是指具有1-10个碳原子、优选1-6个碳原子的饱和直链或支链非环状烃。代表性的饱和直链烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。饱和支链烷基包括但不限于异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基、3，3-二乙基己基。本发明化合物中包括的烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0143]
如本文所用，术语“烷氧基”是指通过氧原子与另一部分连接的烷基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基。烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0144]
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至10个碳原子的饱和环状烷基。代表性的环烷基包括环丙基、1-甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基。环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。
[0145]
如本文所用，术语“卤素”是指-f、-cl、-br或-i。
[0146]
如本文所用，术语“杂芳基”是指包含碳原子环成员和一个或多个杂原子环成员(例如氧、硫或氮)的单环或多环杂芳环。通常，杂芳基具有1至约5个杂原子环成员和1至约14个碳原子环成员。代表性的杂芳基包括但不限于吡啶基、1-氧代-吡啶基、呋喃基、苯并[1，3]二氧杂环戊烯基(benzo[1，3]dioxolyl)、苯并[1，4]二氧杂环己烯基(benzo[1，4]dioxinyl)、噻吩基、吡咯基、恶唑基、咪唑基、噻唑基、异恶唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻二唑基、异喹啉基、吲唑基、苯并恶唑基、苯并呋喃基、吲哚嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并恶二唑基、吲哚基、四氢吲哚基、氮杂吲哚基、咪唑并吡啶基、喹唑啉基、嘌呤基、吡咯并[2，3]嘧啶基、吡唑并[3，4]嘧啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基和苯并(b)噻吩基。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。杂芳基可以任选地被一个或多个取代基取代。此外，氮或硫杂原子环成员可以被氧化。在一个实施方案中，杂芳环选自5-8元单环杂芳基环。杂芳环或杂芳基环与另一基团的连接点可以在杂芳环或杂芳基环的碳原子或杂原子处。
[0147]
如本文所用，术语“杂环”统指杂环烷基和杂芳基。
[0148]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自o、n或s的杂原子并且具有2-11个碳原子的单环或多环基团，其可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的。杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、乙内酰脲基(hydantoinyl)、戊内酰胺基(valerolactamyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡啶基(tetrahydropyrindinyl)、四氢嘧啶基、四氢噻喃砜(tetrahydrothiopyranyl sulfone)、四氢噻喃亚砜(tetrahydrothiopyranyl sulfoxide)、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环(1，3-dioxolane)、四氢呋喃基、二氢呋喃基-2-酮、四氢噻吩基和四氢-1，1-二氧代噻吩基。通常，单环杂环烷基具有3至7个成员。优选的3至7元单环杂环烷基是具有5或6个环原子的那些。杂原子可以被本领域普通技术人员已知的保护基团取代，例如，氮上的氢可以被叔丁氧羰基取代。此外，杂环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代。另外，杂环与其他基团的连接点可以是在杂环的的碳原子或杂原子处。在该定义中仅考虑此类取代的杂环基团的稳定异构体。
[0149]
如本文所用，术语“取代基”或“取代的”是指化合物或基团上的氢基团被任何所需基团取代，所述基团在未保护形式或当使用保护基团保护时对反应条件基本稳定。优选的取代基的实例包括但不限于卤素(氯、碘、溴或氟)；烷基；烯基；炔基；羟基；烷氧基；硝基；硫醇；硫醚；亚胺；氰基；酰胺；膦酸根(phosphonato)；膦；羧基；硫代羰基；磺酰基；磺胺；酮；醛；酯；氧(-o)；卤代烷基(例如，三氟甲基)；环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或杂环烷基，其可以是单环或稠合或非稠合多环(例如，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)、单环或稠合或非稠合多环芳基或杂芳基
(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；co2ch3；conh2；och2conh2；nh2；so2nh2；ochf2；cf3；ocf3；并且这样的部分也可以任选地被稠环结构或桥例如-och2o-取代。这些取代基可以任选地被选自这些基团的取代基进一步取代。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指选自由以下组成的组的取代基：烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、卤代烷基、-c(o)nr
11r12
、-nr
13
c(o)r
14
、卤素、-or
13
、氰基、硝基、卤代烷氧基、-c(o)r
13
、-nr
11r12
、-sr
13
、-c(o)or
13
、-oc(o)r
13
、-nr
13
c(o)nr
11r12
、-oc(o)nr
11r12
、-nr
13
c(o)or
14
、-s(o)rr
13
、-nr
13
s(o)rr
14
、-os(o)rr
14
、s(o)rnr
11r12
、-o、-s和-nr
13
，其中r为1或2；r
11
和r
12
对于每次出现独立地是h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基，任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基；或r
11
和r
12
与它们所连接的氮一起是任选取代的杂环烷基或任选取代的杂芳基；并且r
13
和r
14
对于每次出现独立地是h、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烯基、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂芳基烷基。在某些实施方案中，术语“取代基”或形容词“取代的”是指增溶基团。
[0150]
如本文所用，术语“增溶基团”是指可以基本上离子化并且使化合物能够溶于所需溶剂例如水或含水溶剂中的任何基团(“水-增溶基团”)。此外，增溶基团可以是增加化合物或复合物的亲脂性的基团。在一个实施方案中，增溶基团选自被一个或多个杂原子例如n、o、s取代的烷基基团，每个杂原子任选被独立地被烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、氰基取代的烷基基团取代；或被环杂烷基或杂芳基取代的烷基基团；或磷酸酯/盐；或硫酸酯/盐；或羧酸。在一个实施方案中，增溶基团是以下之一：
[0151]-烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其包含至少一个氮或氧杂原子和/或该基团被至少一个氨基或氧代基团取代(包括但不限于2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基、4-哌啶酮基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢吡喃基、吗啉基、1，3-二氧戊环、四氢呋喃基和二氢呋喃基-2-酮)；
[0152]-氨基，其可以是饱和环状氨基(包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基所组成的基团取代(包括但不限于甲基哌啶基、甲基哌嗪基和甲基吡咯烷基)；
[0153]-如下所示的结构a)至i)之一，其中波浪线和箭头线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(i)或(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点：
[0154][0155]
在一个实施方案中，增溶基团是以下之一：
[0156]-烷基、环烷基、芳基、杂芳基，其包含至少一个氮或氧杂原子，或者该基团被至少一个氨基或氧代基团取代；
[0157]-氨基，其可以是饱和环状氨基，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基组成的基团取代；
[0158]-上述结构a)至i)之一，其中波浪线和箭头线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(i)或(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点。
[0159]
在一个实施方案中，增溶基团是饱和环状氨基(包括但不限于哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基)，其可以被由烷基、烷氧基羰基、卤素、卤代烷基、羟烷基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、单烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基组成的基团取代(包括但不限于甲基-哌啶基、甲基-哌嗪基和甲基-吡咯烷基)。
[0160]
在一个实施方案中，增溶基团是如上所示的结构c)，其中波浪线对应于与本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物(例如式(i)或(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的核心结构的连接点。
[0161]
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指游离酸或游离碱的盐，其不是生物学上不希望的并且通常通过使游离碱与合适的有机或无机酸反应或通过使游离酸与合适的有机或无机碱反应而制备。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、羟苯酰苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/氢盐、磷酸盐/二氢盐、磷酸盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐(xinofoate)。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、吗啉、
4-(2-羟基乙基)吗啉和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。
[0162]
在一个实施方案中，药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐，例如与无机酸，例如盐酸、硫酸或磷酸，或与合适的有机羧酸或磺酸，例如脂肪族一元或二元羧酸，例如三氟乙酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、羟基马来酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或草酸，或氨基酸，例如精氨酸或赖氨酸，芳族羧酸，例如苯甲酸、2-苯氧基-苯甲酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、水杨酸、4-氨基水杨酸，芳族-脂肪族羧酸，例如扁桃酸或肉桂酸，杂芳族羧酸，例如烟酸或异烟酸，脂肪族磺酸，例如甲烷-、乙烷-或2-羟基乙烷-磺酸，特别是甲磺酸，或芳族磺酸，例如苯-、对甲苯-或萘-2-磺酸形成的药学上可接受的酸加成盐。
[0163]
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物的药学上可接受的盐是甲磺酸盐。
[0164]
除非另有说明，本文使用的术语“甲磺酸盐(mesilate)”是指甲磺酸与指定的药物物质(例如式(i)或(ii)的2-氨基芳基噻唑衍生物)的盐。使用甲磺酸盐(mesilate)而不是甲磺酸盐(mesylate)符合who发布的innm(国际非专利名称修订本(international nonproprietary names modified))(例如，世界卫生组织(2006年2月)。国际非专利名称修订本。inn工作文件05.167/3.who)。
[0165]
如本文所用，“药学上可接受的溶剂化物”是指包含本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物和化学计量或亚化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。术语“水合物”是指当所述溶剂为水时。
[0166]
在一个具体实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是马赛替尼或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0167]
马赛替尼的化学名称是4-(4-甲基-哌嗪-1基甲基]-n-[4-甲基-3-(4-(吡啶-3-基噻唑-2-基氨基)苯基]苯甲酰胺-cas号790299-79-5：
[0168][0169]
马赛替尼首次描述于us 7,423,055和ep 1 525 200 b1中。
[0170]
在一个实施方案中，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物或其药学上可接受的盐或溶剂化物是甲磺酸马赛替尼。因此，在一个实施方案中，如上文所述的马赛替尼的药学上可接受的盐是甲磺酸马赛替尼。如上所述，换句话说，马赛替尼的药学上可接受的盐是马赛替尼的甲磺酸盐。
[0171]
wo 2008/098949中给出了甲磺酸马赛替尼合成的详细程序。
[0172]
在一个实施方案中，“甲磺酸马赛替尼”是指马赛替尼的口服生物可利用甲磺酸盐-cas 1048007-93-7(msoh)；c
28h30
n6os.ch3so3h；mw594.76：
[0173][0174]
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以治疗有效剂量施用。
[0175]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以范围为约1至约12mg/kg/天(每天每千克体重的mg数)的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以范围为约1.5至约7.5mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以范围为约3至约12mg/kg/天、优选约3至约6mg/kg/天的剂量施用。
[0176]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg/天的剂量施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约1.5、3、4.5、6、7.5、9、10.5或12mg/kg/天的剂量施用。
[0177]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将以约3、4.5或6mg/kg/天的剂量施用。
[0178]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以以约1.5mg/kg/天的增量增加剂量以达到约7.5mg/kg/天、更优选约4.5或约6mg/kg/天的最大值。对每次剂量增加都进行毒性控制，不存在任何毒性事件才允许剂量增加发生。
[0179]
在一个实施方案中，2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量增加发生在初始剂量施用后至少4周后和初始剂量施用后26周前的任何时间点；例如在初始剂量施用后的4周、8周、12周、16周、20周或24周。对每次剂量增加都进行毒性控制，包括但不限于：研究性治疗的以恒定剂量的前4周治疗期，没有报告疑似重度不良事件，没有疑似不良事件导致治疗中断，以及在剂量增加时没有疑似不良事件正在进行，无论其严重程度如何。
[0180]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在6周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后在此后以约4.5mg/kg/天的剂量施用。在另一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在12周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后在此后以约4.5mg/kg/天的剂量施用。
[0181]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在至少4周期间以约3mg/kg/天的初始剂量施用，然后在至少4周期间以约4.5mg/kg/天的剂量施用，且在此后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都要进行毒性控制。在另一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在至少6周期间以约4.5mg/kg/天的
初始剂量施用，且在此后以约6mg/kg/天的剂量施用，对每次剂量增加都进行毒性控制。
[0182]
根据一个实施方案，本文中指出的任何剂量是指活性成分本身的量，而不是其药学上可接受的盐或溶剂化物形式。因此，本发明的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼的药学上可接受的盐或溶剂化物的组成变化不会影响施用的剂量。
[0183]
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以口服、静脉内、肠胃外、局部、经吸入(特别是经吸入喷雾)、直肠、经鼻或经颊施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将被口服施用。
[0184]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将至少每天一次，优选每天两次施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将被长期施用，例如持续至少1、2、3、6、9或12个月。
[0185]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，是适于口服施用的形式。适用于口服施用的形式的实例包括但不限于液体、糊剂或固体组合物，且更具体地是片剂、丸剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液和悬浮液。
[0186]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，优选马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为片剂施用，优选作为100mg或200mg片剂。
[0187]
根据一个实施方案，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将与至少另一种药物活性剂一起施用。
[0188]
根据本发明，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，可以与所述至少另一种药物活性剂同时、分开或依次施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将与所述至少另一种药物活性剂组合施用，优选在组合制剂、药物组合物或药物中。
[0189]
如本发明所述，可以施用于患有哮喘的受试者的其他药物活性剂的实例包括但不限于生物制品，例如抗ige剂和抗细胞因子剂、皮质类固醇、支气管扩张剂(包括长效β激动剂(laba))、急救药物及其任何组合。在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂选自包括以下或由以下组成的组：生物制品、皮质类固醇、支气管扩张剂(包括laba)、急救药物及其任何组合。
[0190]
在一个实施方案中，所述至少另一种药物活性剂是生物制品。如本文所用，“生物药物(“a biologic drug”)”或简称“生物制品(“a biologic”)”是由活生物体产生或包含活生物体组分的复合物(compound)。因此，生物制品的实例包括抗体、重组蛋白、细胞、血液成分。
[0191]
在一个实施方案中，生物制品选自抗ige剂和抗细胞因子剂，例如抗il-5剂。在一个实施方案中，生物制品是选自抗ige抗体和抗细胞因子抗体如抗il-5抗体的抗体。
[0192]
在一个实施方案中，生物制品是抗ige剂。抗ige剂的实例包括但不限于单克隆抗体奥马珠单抗(omalizumab)。在一个实施方案中，抗ige剂是奥马珠单抗。
[0193]
在一个实施方案中，生物制品是抗细胞因子剂，优选抗细胞因子抗体。抗细胞因子
剂的实例包括但不限于度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗和贝那利珠单抗。在一个实施方案中，抗细胞因子剂选自包括以下或由以下组成的组：度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗及其任何混合物。
[0194]
在一个实施方案中，抗细胞因子剂是抗il-5剂。因此，在一个实施方案中，生物制品是抗il-5剂。抗il-5剂是靶向il-5(白细胞介素5)或其受体(il-5r)的单克隆抗体。抗il-5剂的实例包括但不限于美泊利珠单抗、瑞替珠单抗和贝那利珠单抗。在一个实施方案中，抗il-5剂选自包括以下或由以下组成的组：美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗及其任何混合物。
[0195]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是选自包括以下的组或由以下组成的组的生物制品：奥马珠单抗、度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗及其任何混合物。在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是选自包括以下的组或由以下组成的组的生物制品：度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗及其任何混合物。在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是选自包括以下的组或由以下组成的组的生物制品：美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗及其任何混合物。
[0196]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是皮质类固醇。皮质类固醇是施用以用于减少气道炎症的抗炎化合物。皮质类固醇的实例包括但不限于氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松和地塞米松。
[0197]
在一个实施方案中，皮质类固醇是吸入性皮质类固醇和/或口服类皮质激素。在一个实施方案中，皮质类固醇选自包括以下或由以下组成的组：氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松及其任何混合物。
[0198]
在一个实施方案中，皮质类固醇是吸入性皮质类固醇(ics)。ics的实例包括但不限于氟替卡松、布地奈德、莫米松和倍氯米松。在一个实施方案中，ics选自包括以下或由以下组成的组：氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松及其任何混合物。
[0199]
在一个实施方案中，皮质类固醇是口服皮质类固醇(ocs)。ocs的实例包括但不限于泼尼松龙、倍他米松和地塞米松。在一个实施方案中，ocs选自包括以下或由以下组成的组：泼尼松龙、倍他米松、地塞米松及其任何混合物。
[0200]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是支气管扩张剂。支气管扩张剂通过使气道周围的肌肉松弛来帮助保持气道畅通。支气管扩张剂的实例包括但不限于茶碱和如本文所述的laba。在一个实施方案中，支气管扩张剂选自包括如本文所述的laba和茶碱的组或由其组成的组。
[0201]
在一个实施方案中，支气管扩张剂是laba。因此，在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是laba。施用laba以打开变窄的气道并防止哮喘发作。laba(也称为长效β-2激动剂或长效β-2肾上腺素能受体激动剂)的实例包括但不限于沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗(arformoterol)和维兰特罗(vilanterol)。
[0202]
在一个实施方案中，laba选自包括以下或由以下组成的组：沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、维兰特罗及其任何混合物。在一个实施方案中，laba选自包括以下或由以下组成的组：沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗及其任何混合物。
[0203]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是支气管扩张剂，其选自包括以下或由以下组成的组：茶碱、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、维兰特罗及其任何混合物。
[0204]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是皮质类固醇和laba的组合。在一个实施方案中，laba与皮质类固醇一起施用，特别是与吸入性皮质类固醇一起施用。laba和吸入性皮质类固醇的组合的实例包括但不限于氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合、氟替卡松和维兰特罗的组合。在一个实施方案中，laba和吸入性皮质类固醇的组合选自包括以下或由以下组成的组：氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合、氟替卡松和维兰特罗的组合以及其任何混合物。
[0205]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是白三烯调节剂。施用白三烯调节剂以帮助缓解哮喘症状。白三烯调节剂的实例包括但不限于孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirlukast)和齐留通(zileuton)。在一个实施方案中，白三烯调节剂选自包括以下或由以下组成的组：孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通及其任何混合物。
[0206]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是急救药物。在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂是如上所述的药剂和如下文所述的急救药物。
[0207]
可根据需要施用急救药物，以便在哮喘发作期间快速、短期缓解症状。急救药物的实例包括但不限于支气管扩张剂如短效β激动剂和异丙托溴铵(ipratropium)，类皮质激素如口服或静脉内皮质类固醇。
[0208]
短效β激动剂(也称为短效β-2激动剂)的实例包括但不限于沙丁胺醇(albuterol)(也称为沙丁胺醇(salbutamol)和左旋沙丁胺醇(levalbuterol)。口服或静脉内皮质类固醇的实例包括但不限于泼尼松和甲基泼尼松龙。
[0209]
在一个实施方案中，急救药物选自包括以下或由其以下的组：沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、异丙托溴铵、泼尼松、甲基泼尼松龙及其任何混合物。
[0210]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂选自包括以下或由以下组成的组：奥马珠单抗、度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、氟替卡松、布地奈德、莫米松、倍氯米松、泼尼松、泼尼松龙、倍他米松、地塞米松、茶碱、沙美特罗、福莫特罗、阿福特罗、维兰特罗、氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合、氟替卡松和维兰特罗的组合、孟鲁司特、扎鲁司特、齐留通、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇及其任何混合物。在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂选自包括以下或由以下组成的组：奥马珠单抗、度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、氟替卡松、布地奈德、莫米松、泼尼松、泼尼松龙、氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合、茶碱、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇及其任何混合物。
[0211]
在一个实施方案中，至少另一种药物活性剂选自包括以下或由以下组成的组：奥马珠单抗、度匹鲁单抗、美泊利珠单抗、瑞替珠单抗、贝那利珠单抗、泼尼松、泼尼松龙、氟替卡松和沙美特罗的组合、布地奈德和福莫特罗的组合、莫米松和福莫特罗的组合，及其任何混合物。
[0212]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为一线治疗施用。
[0213]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在用如上文所述的至少另一种药物活性剂治疗之后和/或与之伴随施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替
尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在用如上文所述的生物制品治疗之后和/或与之伴随施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将在用上文所述的抗il-5剂治疗之后和/或与之伴随施用。
[0214]
在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为二线治疗施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为二线治疗在一线治疗之后和/或与一线治疗伴随施用。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为二线治疗在一线治疗之后和/或与一线治疗伴随施用，所述一线治疗包括施用如上文所述的至少另一种药物活性剂。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为二线治疗在一线治疗之后和/或与一线治疗伴随施用，所述一线治疗包括施用如上文所述的生物制品。在一个实施方案中，如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，将作为二线治疗在一线治疗之后和/或与一线治疗伴随施用，所述一线治疗包括施用如上文所述的抗il-5剂。
[0215]
本发明的另一个目的是一种治疗有需要的受试者的哮喘的方法，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平，所述方法包括向所述受试者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0216]
本发明涉及一种治疗有需要的受试者的哮喘，特别是如上文所述的重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘的方法，其中所述受试者具有等于或高于150个细胞/μl的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数，所述方法包括向所述受试者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0217]
本发明还涉及治疗有需要的受试者的哮喘，尤其是上文所述的重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘的方法，其中所述受试者具有范围为150个细胞/μl至300个细胞/μl的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数，其包括向所述受试者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0218]
本发明还涉及治疗有需要的受试者的哮喘，特别是如上文所述的重度和/或嗜酸性粒细胞性哮喘的方法，其中所述受试者具有等于或高于300个细胞/μl、优选高于300个细胞/μl的基线嗜酸性粒细胞血细胞计数，所述方法包括向所述受试者施用如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0219]
在一个实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用如上文所述的治疗有效剂量的如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0220]
在一个实施方案中，本发明的方法包括向受试者施用如上所述的至少另一种药物活性剂。
[0221]
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋
形剂，其用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。本发明还涉及一种药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平，所述药物组合物包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0222]
在一个实施方案中，本发明的药物组合物用于与如上所述的至少另一种药物活性剂组合使用。
[0223]
本发明的另一个目的是一种药物组合物，其包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。本发明还涉及一种药物组合物，其用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平，所述药物组合物包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0224]
在一个实施方案中，本发明涉及一种药物组合物，其包含如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，尤其是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂，其与如上文所述的至少另一种药物活性剂组合，用于治疗有需要的受试者的哮喘，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。
[0225]
本发明的另一个目的是如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗有需要的受试者的如上文所述的哮喘的药物中的用途，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。
[0226]
在一个实施方案中，本发明涉及如上文所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备用于治疗有需要的受试者的如上所述的哮喘的药物中的用途，所述药物与如上文所述的至少另一种药物活性剂组合，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。
[0227]
在一个实施方案中，本发明涉及如上所述的2-氨基芳基噻唑衍生物，特别是马赛替尼，或其药学上可接受的盐或溶剂化物与如上文所述的至少另一种药物活性剂的组合在制备用于治疗有需要的受试者的哮喘的药物中的用途，其中所述受试者具有如上文所述的升高的嗜酸性粒细胞水平，特别是升高的基线嗜酸性粒细胞水平。
实施例
[0228]
本发明通过以下实施例进一步说明。
[0229]
实施例：
[0230]
进行了一项前瞻性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2-平行组的3期研究，以比较6mg/kg/天的马赛替尼与安慰剂在治疗用口服皮质类固醇治疗的患有重度持续性哮喘的受
试者中的疗效和安全性。所述临床试验(编号ab07015)以eudract号：2010-020803-63和clinicaltrials.gov标识号：nct01449162注册。
[0231]
方法
[0232]
患者
[0233]
患者被随机分为两组，马赛替尼与安慰剂的随机比例为2∶1，这两组分别为：
[0234]-第1组：接受6mg/kg/天马赛替尼的患者；
[0235]-第2组：接受安慰剂的患者。
[0236]
主要纳入标准是：
[0237]-患者患有重度哮喘，并且在筛选访视前已经用7.5mg泼尼松的最小每日剂量或等效的口服皮质类固醇治疗至少3个月；
[0238]-患者在常规哮喘药物治疗中无显著变化，在筛查访视前至少4周无重度哮喘发作；
[0239]-患者至少1年不吸烟且之前的烟草消费量＜10包/年；
[0240]-患者在筛查访视前有≥1年的哮喘病史，其还符合以下标准：
[0241]
○
在短效β-2-激动剂后至少6小时或长效β-2-激动剂(laba)后至少12-小时显示基线fev1≥35至＜80％的预计正常值，
[0242]
○
筛选访视前1年内至少两次哮喘发作，包括根据方案定义的一次重度哮喘发作，
[0243]
○
在筛查访视前一周内出现定义为两项或多项以下特征的未控制
[0244]
哮喘(哮喘控制问卷(acq)项目)：
[0245]
■
每周出现多于两次的白天症状，
[0246]
■
任何活动受限症状，
[0247]
■
任何夜间症状/醒来，
[0248]
■
每周需要多于两次的缓解/急救治疗。
[0249]
主要排除标准是：
[0250]-患者患有哮喘以外的活动性肺病(例如慢性支气管炎)；
[0251]-哮喘患者仍暴露于过敏原或影响哮喘控制的触发因素；和/或
[0252]-患者筛查访视前4周内有急性感染性鼻窦炎或呼吸道感染的病史。
[0253]
研究设计和治疗管理
[0254]
该研究由以下阶段组成：
[0255]-导入期：
[0256]
满足纳入/排除标准的患者进入导入期，该导入期由两周、单盲、安慰剂导入期组成。该导入期作为参考期，评价患者的状况，包括症状、急救药物的需求和治疗依从性。
[0257]
为了符合随机化条件，每位患者必须在2-周的导入期内证明：良好的研究治疗(即安慰剂)依从性(≥80％)；每日平均症状评分≥2；并且没有哮喘发作(中度或重度)。
[0258]-初始治疗期(w0-w36)：
[0259]
在36周的治疗期期间，患者接受固定剂量6mg/kg/天的马赛替尼或其匹配的安慰剂。
[0260]-口服皮质类固醇断药期(w36-w44)：
[0261]
在第36周接受＞15mg/天泼尼松治疗的那些患者进入8周随访口服皮质类固醇节
约期。在此期间，初始口服皮质类固醇剂量每周减少25％，直到发生哮喘恶化。一旦患者经历哮喘恶化，研究人员就会以前一周的剂量重新引入皮质类固醇。然后没有进一步减少皮质类固醇剂量。
[0262]-延展期：
[0263]
在第36周，对于泼尼松≤15mg/天的患者，或在第44周，对于泼尼松＞15mg/天的患者，如果研究者在医学上判断为合适，则可以直接进入治疗延展期。
[0264]
如表1所示，登记的受试者接受总日剂量为6mg/kg的马赛替尼或匹配的安慰剂，在用餐期间服用。
[0265]
表1：根据患者体重(6mg/kg/天)施用的研究治疗剂量(mg)
[0266][0267]
允许的伴随哮喘治疗是：
[0268]-长效β-激动剂(洗脱要求：每次研究访视前12小时)；
[0269]-短效β受体激动剂(沙丁胺醇)作为急救药物，由申办者报销(洗脱要求：每次研究访视前6小时)；
[0270]-稳定剂量的吸入性皮质类固醇；
[0271]-在治疗前36周期间的稳定剂量的口服皮质类固醇。
[0272]
疗效分析
[0273]
根据研究ab07015的统计分析计划(1.0版，日期为2019年10月18日)，总体可评估人群定义为：“全分析集(fas)中的所有重度哮喘患者在筛选前已接受大于5mg泼尼松的每日最低剂量或等效的口服皮质类固醇治疗至少3个月。”[0274]
全分析集(fas)定义为排除以下患者的所有经随机化的患者：
[0275]
a)来自严重违反良好临床实践(gcp)的地点的患者；
[0276]
b)未接受研究产品治疗的患者；
[0277]
c)存在随机化错误的患者(在两个不同地点随机化两次)；
[0278]
d)在筛选和基线时没有参考口服皮质类固醇(ocs)剂量的患者。
[0279]
根据基线嗜酸性粒细胞血细胞计数对重度哮喘患者的队列分类进行亚组分析。
[0280]
主要疗效终点定义为在完全暴露(主要期+延展期/断药期)时根据可用的人-时间(至治疗结束的时间)调整的重度哮喘发作率。
[0281]
通过应用泊松回归(对数链接函数和泊松分布)模型分析重度哮喘发作率。
[0282]
在研究ab07015结束时对主要分析应用了全局截止值，定义为最后一次随机化后36周。
[0283]
次要疗效终点包括：
[0284]-第36周时的重度哮喘发作率；
[0285]-首次重度哮喘发作的时间；
[0286]-在第36周和总体研究中经历至少一次重度哮喘发作的患者百分比；
[0287]-在第36周和总体研究中的总体(重度和中度)哮喘发作率；
[0288]-首次哮喘发作(重度或中度)的时间；
[0289]-在第36周和总体研究中经历至少一次重度或中度哮喘发作的患者百分比；
[0290]-第36周时的哮喘控制问卷(acq)评分；
[0291]-第36周时的哮喘生活质量问卷(aqlq)；
[0292]-第36周时的一秒用力呼气量(fev1)；
[0293]-第36周时的用力肺活量(fvc)；
[0294]-第36周时基线后口服皮质类固醇剂量的变化。
[0295]
结果
[0296]
共有419名患者被随机分配到研究ab07015中。全分析集(fas)包括402名患者；马赛替尼治疗组有269名患者，安慰剂组有133名患者。主要终点分析的可评估人群(即，重度哮喘患者在筛选前已经接受大于5mg泼尼松的每日最小剂量或等效的口服皮质类固醇治疗至少3个月)包括355名患者；马赛替尼治疗组有240名患者，安慰剂组有115名患者。其中，共有268名患者具有等于或高于150个细胞/μl的升高的血液嗜酸性粒细胞水平；马赛替尼治疗组有181名患者，安慰剂组有87名患者。
[0297]
对于总体人群和所有亚组之间，治疗组之间的平均药物暴露(马赛替尼或安慰剂)匹配良好(即，大约1∶1)。马赛替尼与安慰剂的随机化比率分别为2∶1，总体研究暴露(以年计)也约为2∶1；例如，在主要分析人群中分别为273年对132.5年，而在具有等于或高于150个细胞/μl的升高的血液嗜酸性粒细胞水平的队列中，分别为198.6年对97.8年。
[0298]
由于嗜酸性粒细胞性炎症与哮喘严重程度相关，因此根据血液嗜酸性粒细胞水平进行亚组分析是有意义的。下表2显示了在各种血液嗜酸性粒细胞水平定义的队列及其补充队列(根据主要疗效分析人群)中，马赛替尼相对于安慰剂的治疗效果(需要类固醇治疗的哮喘发作率比)的结果。使用泊松回归对治疗组(马赛替尼、安慰剂)分析哮喘发作率，作为主要关注变量(协变量)。
[0299]
在血液嗜酸性粒细胞等于或高于150个细胞/μl的队列中(马赛替尼和安慰剂治疗组分别为181对87名患者)，接受马赛替尼的患者的发作率为每年0.34次重度发作，相比之下，接受安慰剂治疗的患者为每年0.48次重度发作。相应的哮喘发作率比为0.66，其相当于接受马赛替尼的患者相对于接受安慰剂治疗的患者的重度发作减少(改善)33％。相比之下，补充队列，即血液嗜酸性粒细胞低于150个细胞/μl的亚组(马赛替尼和安慰剂治疗组分别为59对28名患者)显示发作率没有明显差异，分别为每年0.36次对0.37次重度发作。相应的哮喘发作率比为0.97，其相当于接受马赛替尼的患者相对于接受安慰剂治疗的患者的重度发作减少3％。
[0300]
进一步的分析探索了2型炎症性重度哮喘表型的亚组。在血液嗜酸性粒细胞范围为150至300个细胞/μl的队列中(马赛替尼治疗组和安慰剂治疗组分别为89对35名患者)，接受马赛替尼的患者的发作率为每年0.38次重度发作，相比之下，接受安慰剂治疗的患者为每年0.53次重度发作。相应的哮喘发作率比为0.72，其相当于接受马赛替尼的患者相对
于接受安慰剂治疗的患者的重度发作减少(改善)28％。同样，在血液嗜酸性粒细胞等于或高于300个细胞/μl的队列中(马赛替尼和安慰剂治疗组分别为95对52名患者)，接受马赛替尼的患者的发作率为每年0.29次重度发作，相比之下，接受安慰剂治疗的患者为每年0.50次重度发作。相应的哮喘发作率比为0.59，其相当于接受马赛替尼的患者相对于接受安慰剂治疗的患者的重度发作减少(改善)41％。相比之下，上述血液嗜酸性粒细胞低于150个细胞/μl的亚组在发作率方面没有明显差异。
[0301]
从这些结果可以得出结论，马赛替尼有益于嗜酸性粒细胞水平升高的重度哮喘患者，其对应于患有2型炎症的哮喘患者。值得注意的是，马赛替尼对所述2型炎症性重度哮喘表型，包括很难治疗的嗜酸性粒细胞范围为150至300个细胞/μl的亚组，产生了明显的治疗效果。
[0302]