一种格列吡嗪控释片及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种格列吡嗪控释片剂及其制备方法。


背景技术：

2.格列吡嗪为第二代磺脲类口服降血糖药。主要是促进胰岛β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌。还有增强胰岛素作用，从而有效地降低血糖浓度和糖基化血红蛋白；并可改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率；还可抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解，因而对血管病变可能有一定的防治作用。1984年，pfizer的商品名药品glucotrol首次上市，包含了多种规格。此外，美国还有多家公司的格列吡嗪药品上市，例如，含量规格以5mg、10mg最为常见。另外，在1994年，原研公司pfizer相继上市了商品名为glucotrol xl的控释片。
3.控释片由围绕渗透活性药物核心的半透膜组成。核心本身分为两层：包含药物的“活性”层和包含药理惰性(但具有渗透活性)成分的“助推”层。当来自胃肠道的水进入片剂时，渗透层中的压力会增加，并对药物层“助推”，进而通过活性层中经过药物通道以零级速率释放。通常，在服用格列吡嗪控释片后，会在24小时内以恒定的速率释放药物活性成分。药物进入胃肠腔的控制速率与ph值或胃肠道蠕动无关，主要取决于双层核心内容物与胃肠道液体之间是否存在渗透梯度。只要渗透梯度保持恒定，药物输送就基本恒定。
4.格列吡嗪化学名为1
‑
环己基
‑3‑
{4
‑
[2
‑
(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
酰胺)
‑
乙基]苯磺酰}脲，熔，格列吡嗪是一种白色无味粉末，pka为5.9。不溶于水和醇，但溶于0.1n naoh，易溶于二甲基甲酰胺。分子式c
21
h
27
n5o4s，分子量445.55，其结构式为：
[0005][0006]
格列吡嗪在胃肠道的吸收是均匀。接受单次口服剂量的2型糖尿病患者中格列吡嗪的绝对生物利用度为100％。口服速释片吸收快且完全，服后30分钟即血糖下降，1～2小时血药浓度达高峰，作用持续时间约10小时。t1/2约3小时。口服控释片头2～3小时血药浓度逐渐增加，服药后6～12小时内达最大浓度。连续服用后，血药浓度维持在24小时内，比速释片每天给药两次峰
‑
谷波动小，一般给药5天后可达稳态浓度。格列吡嗪的90％由肝脏代谢。代谢物无活性，97％在24小时内经尿排出。无明显蓄积，低血糖副作用较氯磺丙脲和优降糖少。因此，需要提供一种药物递送系统，该系统在胃肠道中具有更长的滞留时间并且用作体内贮存器，该体内贮存器在延长药物滞留时间内以均匀或无限接近均匀的速率释放药
物，使得药物能够维持甚至改善以能够提供所需血药浓度的格列吡嗪的释放速率，维持人体的血糖浓度。
[0007]
目前上市的格列吡嗪控释片由pfizer开发的glucotrol xl，其处方中具有水溶性聚合物环氧乙烷(peo)作为基质材料，其载体与水具有很好的混溶特性。但是由于peo的熔点较低，仅为63℃
‑
67℃，其热稳定性较差，不利于规模化生产的制备以及存储，如制粒过程中干燥温度不宜超过40℃，溶剂干燥比较的困难，若干燥比较完全，就会使得干燥时间延长；另外，片剂的存储温度不宜过高，过高会使得peo的理化性质发生相应的变化，进而影响控释片的释放行为；在压片过程中，由于压片的转速较高，冲模之间的摩擦产生大量的热，使得压片温度达到50℃作用，过程中就会发生粘冲，因此，在过程中需对设备进行控温。因此，迫切需要解决这个问题。其次，目前上市的glucotrol xl所用的包衣溶媒含有丙酮，由于丙酮为三类毒性溶剂，若不加以控制将会对患者健康造成危害，因此对残留溶剂的控制势在必行。另外，由于制备的渗透泵片需进行双层双色压片，在进行制粒的活成中，其中的着色剂无法被固化，在压片的过程中容易造成双色片混色，一方面影响制剂产品的质量，另一方面还会对激光打孔造成一定的干扰。
[0008]
目前，本领域为了提供能够提供一种以一定的控释速率进入胃肠道并以能够控制活性成分释放的方式进行药物的释放的剂型，人们为了开发出满足需求的剂型已经作出了很多的尝试。
[0009]
cn110368372a中公布了一种双室渗透泵型格列吡嗪控释片及工业化生产方法。由药物层、推进层、刚性半透膜、释药小孔和防潮层组成；药物层以聚乙二醇6000为载体，采用热熔法进行制粒，不使用有机溶媒，低功率激光画圆打孔制备双室渗透泵型格列吡嗪控释片。缺点是：激光穿孔设备十分的昂贵，制造成本较高，且在批量生产过程受到激光光速照射的周期时间的限制，激光强度的衰减，很容易造成批间差异，质量不稳定。
[0010]
cn104414992b中公布了一种格列吡嗪渗透泵控释片，其由内至外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣，该控释片内外包括：由药物层和推动层组成的双层片芯，不溶性半透膜，其在所述药物层侧具有释药孔，以及任选的防潮薄膜衣。其缺点是：需借助激光打孔，制造的成本较高，大量生产速度会受到一定的限制，另外还需要控制在药层测的半透膜衣表面激光穿孔，进一步增加了制剂过程的复杂程度。
[0011]
cn103565774b中公布了一种格列吡嗪控释组合物，由双层片芯和半透膜控释包衣膜组成，双层片芯由含药层及助推层组成，组合物含药层、助推层使用水混悬液制粒。本发明还涉及一种格列吡嗪控释组合物的制备方法，包括含药层制粒、助推层制粒、双层片芯制备、包衣和打孔，其中含药层及助推层使用水混悬液制粒。本发明制备的格列吡嗪控释组合物颗粒分布均匀、压片成片效果好、含量均匀，有机溶剂残留率低，溶出效果好，制备方法简单易行，有利于工业化应用。其缺点是：需借助激光打孔，制造的成本较高，且产品质量受激光强度衰减的影响较大。
[0012]
以上提供的相关的制备工艺，虽然在一定程度上有利于提高产品的存储周期和实现工业化的生产，但是，这种些工艺过程对于格列吡嗪控药物的控释片剂来说，改良型药物通道使用的激光穿孔设备十分的昂贵，制造成本较高，且在批量生产过程受到激光光速照射的周期时间的限制，激光强度的衰减，很容易造成批间差异，质量不稳定。


技术实现要素：

[0013]
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种可以将具有适中玻璃转化温度的基质用于格列吡嗪固体分散体的制备，通过与其他辅料进行混合，然后置于具有浅凹痕的模具中压片，包半透膜衣，以实现格列吡嗪控释片的持续释放，具有可接受的溶出曲线，无需激光打孔起到控释效果。
[0014]
发明人想到在控释片的壁中预设结构薄弱部位，压力累积到一定程度，使得预设部位处发生应力断裂。一旦形成释药通道，就会使得压力释放，随后以渗透压泵释放药物。在短时间之后，达到稳态条件，并且以基本恒定的速率将活性剂组合物从原位形成的通道中释放出来。
[0015]
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
[0016]
一种格列吡嗪药物的控释片及其制备方法，包括如下步骤：
[0017]
一种格列吡嗪药物的控释片，包括格列吡嗪和具有适中玻璃转化温度的水溶性基质。
[0018]
发明人在研究中发现，具有适中玻璃转化温度水溶性基质的选择对于格列吡嗪药物的控释片的制备至关重要。本发明的具有适中玻璃转化温度水溶性基质制剂包含以下成分：
[0019]
(a)本发明所述控释制剂中，包含格列吡嗪活性剂，其占片剂的8
‑
10％，以干重计；
[0020]
优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，单位剂量形式包含格列吡嗪活性成分为5至10mg。
[0021]
再进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，单位剂量形式包含硝格列吡嗪活性成分为5mg。
[0022]
(b)本发明所述缓释制剂中，包含一种或多种药剂学上可接受的直接可压缩的缓释基质：
[0023]
优选地，所述格列吡嗪药物的缓释片中，可接受的直接可压缩的缓释基质为聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮卡波普、羟乙基纤维素、乙基纤维素、海藻酸盐中的一种或多种，但不限于这些。
[0024]
进一步优选地，所述格列吡嗪药物的缓释片中，直接可压缩的缓释基质选自聚环氧乙烷、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素中的一种或多种。
[0025]
再进一步优选地，所述聚环氧乙烷的数均分子量约为100,000至约7,000,000，粒径约为150至800μm，堆密度约为1.10至1.45g/ml，粘度约为7,500至10,000cp(在20℃的2％w/v溶液中测定)；羟丙基纤维素，其数均分子量约为80,000至1,150,000，粒径约为170至约600μm，堆密度约为2.0至8.0g/ml，粘度约为280至4,000cp(在20℃的2％w/v溶液中测定)；羟乙基纤维素，其数均分子量约为75,000至约1,500,000，粒径约为50至250μm，堆密度为约0.3至0.8g/ml，粘度为约3500至5500cp(在20℃的2％w/v溶液中测定)；乙基纤维素，其粒度约为1至10μm，堆密度为约0.1至0.8g/ml，粘度约为5至15cp(在20℃的2％w/v溶液中测定)。
[0026]
(c)本发明所述控释制剂中，包含一种或多种药剂学上可接受的具有适中玻璃转化温度水溶性基质：
[0027]
优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，可接受的具有适中玻璃转化温度水溶性
基质为聚乙烯吡咯烷酮(pvp)、乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物(pvpva)、羟丙甲纤维素(hpmc)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(hpmcas)、聚甲基丙烯酸酯、聚乙二醇
‑
醋酸乙烯酯
‑
乙烯己内酰胺接枝共聚物(soluplus)中的一种或多种，但不限于这些。
[0028]
进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，具有适中玻璃转化温度水溶性基质选自聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。
[0029]
再进一步优选地，所述聚乙烯吡咯烷酮(pvp)，型号优选povidone k30，其玻璃转化温度(tg)为168℃，在进行固体分散体制备的过程中必须加入增塑剂，另外其具有引湿性，易研磨和清洗。
[0030]
再进一步优选地，所述具有适中玻璃转化温度水溶性控释基质，其可以使用任何的固体分散体技术且无需添加任何的表面活性剂或增塑剂，且可以使得该活性剂在能够以稳定的无定型的形式存在于该制剂中，且不存在非晶形式逆转的风险。本发明专利优选聚乙烯吡咯烷酮。
[0031]
(d)本发明所述控释制剂中，包含一种或多种药剂学上可接受的粘合剂：
[0032]
优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，可接受的粘合剂为阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉中的一种或多种，但不限于这些。
[0033]
进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，药剂学上可接受的粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0034]
再进一步优选地，所述羟丙基甲基纤维素的数均分子量约为400,000至约1,200,000，粘度约为7,500
‑
14,000cp(在20℃的2％w/v溶液中测定)；聚乙烯吡咯烷酮，其数均分子量约为4,000至1,300,000，k值约为10.2至约32。
[0035]
(e)本发明所述控释制剂中，所述助推层中含有具有渗透压活性的高分子，所诉的具有渗透压活性的高分子具有一定的吸水膨胀作用：
[0036]
优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，适宜的药学上可接受的渗透压活性高分子，包含聚甲基丙烯酸羟烷酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氧化乙烯、n
‑
乙烯内酰胺、淀粉分支共聚物、多糖、阴离子和阳离子水胶中的一种或多种。
[0037]
进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，所述渗透压活性的高分子优选聚乙烯吡咯烷酮。
[0038]
(f)本发明所述控释制剂中，包含药剂学上可接受的润滑剂：
[0039]
本发明中所用的术语“润滑剂”包括降低摩擦力、热以及磨损的润滑剂。适宜的润滑剂包含硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、棕榈酸、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、硬脂酸铝、硬脂酸锌、硬脂酸钠、硬脂酸钙以及硬脂酸。
[0040]
进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，药用润滑剂优选硬脂酸镁、硬脂富马酸钠以及硬脂酸钙中的一种或多种。
[0041]
(g)本发明所述格列吡嗪药物的控释片中，包含药剂学上可接受的渗透压促进剂：
[0042]
优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，适宜的药学上可接受的渗透压促进剂包含盐类(氯化钠、氯化钾、氯化镁、硫酸钾、硫酸钠或硫酸镁)、酸类(抗坏血酸或酒石酸)以及糖类(甘露醇、山梨醇、木糖醇或葡萄糖)中的一种或多种。
[0043]
进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，药学上可接受的渗透压促进剂优
选氯化钠、氯化钾以及硫酸钾中的一种或多种。
[0044]
再进一步优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，药用渗透压促进剂优选氯化钠。
[0045]
(h)本发明所述格列吡嗪药物的控释片中，包含药剂学上可接受的半透膜的成分如下：
[0046]
优选地，所述格列吡嗪药物的控释片中，适宜的药学上可接受的半透膜材料包含醋酸纤维素、乙基纤维素、丙烯酸纤维素、琼脂乙酸酯、戊糖三乙酸、纤维素乙酸酯乙基氨基甲酸酯、纤维素乙酸酯苯二甲酸酯、纤维素乙酸酯甲基氨基甲酯、纤维素乙酸酯甲基磺酸酯、纤维素乙酸酯丁基磺酸酯、纤维素乙酸酯丙酸酯等中的一种或多种。
[0047]
(i)本发明所述格列吡嗪药物的控释片中，包含药剂学上可接受的致孔剂，为羟丙纤维素或聚乙二醇中的一种或多种。
[0048]
适宜的格列吡嗪控释片的制备工艺过程包括：将格列吡嗪活性成分、具有适中玻璃转化温度水溶性基质组分混合在一起进行热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，然后将直接可压缩的缓释基质、渗透压促进剂、润滑剂加入到制备的固体分散体中，混合，制备成含药层；将渗透压促进剂、渗透压活性高分子混合，再加入润滑剂制备成助推层；含药层和助推层分别加粘合剂制粒，将含药层和助推层总混颗粒分别倒入料斗中，采用铸有浅凹痕的压片机压片，先压含药层，后压助推层，浅凹痕位于含药层表面，然后进行包半透膜衣。
[0049]
本发明通过热熔挤出技术平台，在处方中加入具有适当玻璃转化温度的水溶性基质来解决上述问题，不需加入有机试剂，直接将处方量的水溶性基质与活性成分进行混合，然后直接挤出制备固体分散体，然后粉碎处理，将其与其他含药层辅料进行混合，置于具有浅凹痕的模具中压片，采用此模具压制的片剂核心具有能够产生药物通道。然后对压制的片剂进行半透膜衣的包覆，在进行包覆半透膜衣时，片剂核心具有浅凹痕的位置被半透膜衣包覆，但此处的半透膜衣相对较薄，因此，在预设的浅凹痕位置将产生最弱点，由于半透膜衣是一具有环境液体通透性而药物分子无法通过的膜，因而使得膜衣内外产生压差，进而将环境的液体引入到片芯产生内压，压力累积，直到足以激活壁的浅凹痕处，就会形成与外界环境相通的药物通道。
[0050]
本发明的另一个优势在于，这种将格列吡嗪制备成固体分散体的工艺，一方面使得难溶性药物的溶解性得到提高，同时还有效的避免了peo辅料在生产工艺过程以及存储过程中产生的诸多问题，更重要的是，本发明在保证衣膜性质的前提下，提供一种在体内形成渗透压泵控释系统药物通道的方法，且所述药物通道产生于剂型本身的设计，随后将会以零级的释放速率进行药物的释放，这样可以大量的降低生产成本。更为令人惊讶的是，本发明可以根据需要来控制药物通道在体内形成的时间，进入更加精准的调控药物在体内释放的起止时间，满足在特定时间内的给药需求。
附图说明
[0051]
图1是实施例1
‑
8制备格列吡嗪控释片的溶出曲线。
具体实施方式
[0052]
下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提
下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0053]
实施例1
[0054]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0055]
1)含药层
[0056]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0057]
2)助推层
[0058]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0059]
3)压片
[0060]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0061]
4)控释膜衣包覆
[0062]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表1。
[0063]
表1 格列吡嗪控释片处方组成
[0064][0065]
实施例2
[0066]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0067]
1)含药层
[0068]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0069]
2)助推层
[0070]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0071]
3)压片
[0072]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0073]
4)控释膜衣包覆
[0074]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表2。
[0075]
表2 格列吡嗪控释片处方组成
[0076][0077][0078]
实施例3
[0079]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0080]
1)含药层
[0081]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0082]
2)助推层
[0083]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混
合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0084]
3)压片
[0085]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0086]
4)控释膜衣包覆
[0087]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表3。
[0088]
表3 格列吡嗪控释片处方组成
[0089][0090][0091]
实施例4
[0092]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0093]
1)含药层
[0094]
将处方量的乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v
型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0095]
2)助推层
[0096]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0097]
3)压片
[0098]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0099]
4)控释膜衣包覆
[0100]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表4。
[0101]
表4 格列吡嗪控释片处方组成
[0102][0103]
实施例5
[0104]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0105]
1)含药层
[0106]
将处方量的乙烯吡咯烷酮
‑
醋酸乙烯酯共聚物和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0107]
2)助推层
[0108]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0109]
3)压片
[0110]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0111]
4)控释膜衣包覆
[0112]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表5。
[0113]
表5 格列吡嗪控释片处方组成
[0114][0115][0116]
实施例6
[0117]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0118]
1)含药层
[0119]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进
行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0120]
2)助推层
[0121]
将处方量的n
‑
乙烯内酰胺以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0122]
3)压片
[0123]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0124]
4)控释膜衣包覆
[0125]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表6。
[0126]
表6 格列吡嗪控释片处方组成
[0127][0128]
实施例7
[0129]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0130]
1)含药层
[0131]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的羟丙甲纤维素、氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0132]
2)助推层
[0133]
将处方量的淀粉分支共聚物以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0134]
3)压片
[0135]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0136]
4)控释膜衣包覆
[0137]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表7。
[0138]
表7 格列吡嗪控释片处方组成
[0139][0140][0141]
实施例8
[0142]
本实施例中的一种格列吡嗪控释片剂的制备方法，包括如下步骤：
[0143]
1)含药层
[0144]
将处方量的聚乙烯吡咯烷酮k30和处方量的格列吡嗪，投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到混粉，然后将混粉通过热熔挤出制备固体分散体，粉碎，过筛，粒径范围为75
‑
250μm，将处方量的氯化钠和硬脂酸镁加入处方量的固体分散体粉末中，在低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，得到含药层的混粉。
[0145]
2)助推层
[0146]
将处方量的n
‑
乙烯内酰胺以及氯化钠投入低剪切v型混合器中进行混合，混合30min，加入处方量的硬脂酸镁，然后在低剪切v型混合器中进行混合，混合5min，得到助推层的混粉。
[0147]
3)压片
[0148]
将含药层混粉和助推层混粉，分别加粘合剂制粒，分别倒入双层具有浅凹痕的模具中压片，浅凹痕位于含药层之上。
[0149]
4)控释膜衣包覆
[0150]
将膜衣组成为醋酸纤维素、羟丙基纤维素和聚乙二醇400的组合物溶解在溶媒中，在膜衣机中对压制的具有浅凹痕片剂进行包衣。处方组成见表8。
[0151]
表8 格列吡嗪控释片处方组成
[0152][0153]
验证实施例
[0154]
实施例1
‑
8所得的格列吡嗪控释片剂的溶出曲线进行评价，结果表明本发明实施例制备的格列吡嗪控释片的释放行为具有较好的控释效果。结果见图1所示。