本发明涉及兽药制备技术领域，具体为一种高水溶性氟苯尼考粉及其制备方法。
背景技术：
氟苯尼考粉对多种革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌及支原体等有较强的抗菌活性。溶血性巴氏杆菌、多杀性巴氏杆菌、猪胸膜炎放线杆菌对本品高度敏感，对链球菌、耐甲砜霉素的痢疾志贺氏菌、伤寒沙门氏菌、克雷伯氏菌、大肠杆菌及耐氨苄西林流感嗜血杆菌均敏感。细菌对氟苯尼考可产生获得性耐药，并与甲砜霉素表现交叉耐药，但由于乙酰转移酶的灭活作用，对氯霉素耐药的细菌、本品对其仍然敏感。其主要用于牛、猪、鸡及鱼的细菌性疾病，如巴氏杆菌、嗜血性杆菌引起的牛呼吸道疾病、牛感染性角膜结膜炎、猪放线菌性胸膜肺炎、鱼叩病等。还可用于治疗各种病原菌引起的奶牛乳腺炎。
氟苯尼考粉的效果虽然比较明显，但是其本身的水溶性极低，给临床应用带来诸多不便。再者，其本身的还具有不良气味，刺激性大等缺点，影响畜禽的正常进食，减小了其利用率及疗效。因此，提供一种高水溶性氟苯尼考粉及其制备方法成为本领域技术人员亟待解决的技术问题！
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种高水溶性氟苯尼考粉及其制备方法，所制备的氟苯尼考粉不仅水溶性较好，不仅便于畜禽饮水服用，而且有利于其对药物中的有效成分的吸收，快速发挥药效。再者还能有效地掩盖其本身的刺激性气味，保证畜禽的正常进食，提高其药效。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种高水溶性氟苯尼考粉，按重量百分比计，由以下组分组成：20～30份氟苯尼考、1.5～2.0份甲壳素、1.8～2.3份山楂提取物、2.0～2.5份橘皮提取物、1.2～1.5份分散剂、1.4～1.8份助溶剂、2.3～2.6份添加剂、1.6～2.0份诱食剂、5～8份聚乙二醇8000、45～55份内层包被材料及50～60份外层包被材料及适量蒸馏水。
更进一步地，所述山楂提取物的制备方法为：
用清水将山楂清洗干净后，对其进行干燥、破碎及称量，然后将之置于提取罐内，加水回流提取两次；其中，第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的8～12倍，提取80～100min；第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的4～6倍，提取50～70min；合并两次回流提取滤液，并依次对滤液进行浓缩及醇沉，使乙醇含量为60～65％；然后经静置、离心后取上清液，浓缩至稠膏；再对稠膏进行干燥、粉碎及过100～200目筛后，即得山楂提取物成品。
更进一步地，所述橘皮提取物的制备方法为：
对清洗后的橘皮依次进行干燥及粉碎处理后，将之浸泡4～8h，然后加水煎煮2～3次，每次煎煮70～120min；待煎煮完毕后对其进行过滤处理，得滤液和滤渣；再将滤渣用75～85％的乙醇溶液对其加热回流提取2～3次，合并提取液和煎煮后所得滤液，并将之记做粗提取液；然后将粗提取液用大孔树脂吸附并用70％的乙醇对大孔树脂柱洗脱3～4次；经回收乙醇后，再对其进行浓缩及真空干燥后过100～200目筛，即得橘皮提取物。
更进一步地，所述分散剂选用羟丙甲纤维素、海藻酸钠和羧甲基纤维素钠中的任意一种。
更进一步地，所述助溶剂选用柠檬酸钠、琥珀酸钠、乙酰胺中的任意一种。
更进一步地，所述添加剂选用甜菊甙、糖精钠、甜蜜素中的任意一种。
更进一步地，所述诱食剂选用乙基麦芽酚、诱食肽中的任意一种。
更进一步地，所述内层包被材料选用醋酸纤维素酞酸酯、羟丙基纤维素酞酸酯中的任意一种。
更进一步地，所述外层包被材料选用β-环糊精、羟丙基-β-环糊精中的任意一种。
一种高水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
s1、按照上述配方量准确称取各原料，并将其中的固体原料粉碎处理并过100～200目筛，将各原料保存，备用；
s2、将氟苯尼考粉、甲壳素、山楂提取物、橘皮提取物及诱食剂转入三维混合机中进行机械混合，混合时间为30～40min，所得混合组分保存，备用；
s3、将内层包被材料，二分之一量的分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到内层包衣溶液；其中，内层包衣溶液中蒸馏水的用量为剩余原料总质量的4～6倍；
s4、将外层包被材料，余量分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到外层包衣溶液；其中，外层包衣溶液中蒸馏水的用量为其余原料总质量的3～5倍；
s5、将上述所得的混合组分加入内层包衣溶液中，充分搅拌20～30min，再经高压均质及喷雾干燥后，将所得的固体微粒保存，备用；
s6、将上述所得的固体微粒加入外层包衣溶液中，充分搅拌20～30min，再经高压均质及喷雾干燥后，所得即为高水溶性氟苯尼考粉成品。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明中以氟苯尼考粉、甲壳素、山楂提取物、橘皮提取物、分散剂、助溶剂、添加剂、诱食剂、内层包被材料及外层包被材料等作为制备高水溶性氟苯尼考粉的原料；其中，山楂提取物及橘皮提取物的使用能起到很好的开胃作用，能在一定程度上增大畜禽的进食量，其在配合诱食剂的使用，能进一步地增大畜禽的进食量，减小氟苯尼考粉的浪费，有效地保证了氟苯尼考粉的药效及利用率。
另外，本发明通过使用内层包被材料及外层包被材料的配合使用，能对氟苯尼考粉及其他有效物质进行内层包被及外层包被，不仅使其由原来的疏水性转变为亲水性，便于畜禽饮水服用，而且有利于其对药物中的有效成分的吸收，快速发挥药效。再者还能有效地掩盖其本身的刺激性气味，保证畜禽的正常进食。当畜禽使用本发明所制备的氟苯尼考粉时，能有效提高其进药量，以保证其药效。而且甲壳素的使用还能有利于畜禽对氟苯尼考粉等有效物质的吸收，从而提高其药效。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种高水溶性氟苯尼考粉，按重量百分比计，由以下组分组成：20份氟苯尼考、1.5份甲壳素、1.8份山楂提取物、2.0份橘皮提取物、1.2份分散剂、1.4份助溶剂、2.3份添加剂、1.6份诱食剂、5份聚乙二醇8000、45份内层包被材料及50份外层包被材料及适量蒸馏水。
山楂提取物的制备方法为：
用清水将山楂清洗干净后，对其进行干燥、破碎及称量，然后将之置于提取罐内，加水回流提取两次；其中，第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的8倍，提取80min；第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的4倍，提取50min；合并两次回流提取滤液，并依次对滤液进行浓缩及醇沉，使乙醇含量为60％；然后经静置、离心后取上清液，浓缩至稠膏；再对稠膏进行干燥、粉碎及过100目筛后，即得山楂提取物成品。
橘皮提取物的制备方法为：
对清洗后的橘皮依次进行干燥及粉碎处理后，将之浸泡4h，然后加水煎煮2次，每次煎煮70min；待煎煮完毕后对其进行过滤处理，得滤液和滤渣；再将滤渣用75％的乙醇溶液对其加热回流提取2次，合并提取液和煎煮后所得滤液，并将之记做粗提取液；然后将粗提取液用大孔树脂吸附并用70％的乙醇对大孔树脂柱洗脱3次；经回收乙醇后，再对其进行浓缩及真空干燥后过100目筛，即得橘皮提取物。
分散剂选用羟丙甲纤维素。
助溶剂选用柠檬酸钠。
添加剂选用甜菊甙。
诱食剂选用乙基麦芽酚。
内层包被材料选用醋酸纤维素酞酸酯。
外层包被材料选用β-环糊精。
一种高水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
s1、按照上述配方量准确称取各原料，并将其中的固体原料粉碎处理并过100目筛，将各原料保存，备用；
s2、将氟苯尼考粉、甲壳素、山楂提取物、橘皮提取物及诱食剂转入三维混合机中进行机械混合，混合时间为30min，所得混合组分保存，备用；
s3、将内层包被材料，二分之一量的分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到内层包衣溶液；其中，内层包衣溶液中蒸馏水的用量为剩余原料总质量的4倍；
s4、将外层包被材料，余量分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到外层包衣溶液；其中，外层包衣溶液中蒸馏水的用量为其余原料总质量的3倍；
s5、将上述所得的混合组分加入内层包衣溶液中，充分搅拌20min，再经高压均质及喷雾干燥后，将所得的固体微粒保存，备用；
s6、将上述所得的固体微粒加入外层包衣溶液中，充分搅拌20min，再经高压均质及喷雾干燥后，所得即为高水溶性氟苯尼考粉成品。
实施例2
一种高水溶性氟苯尼考粉，按重量百分比计，由以下组分组成：25份氟苯尼考、1.8份甲壳素、2.0份山楂提取物、2.3份橘皮提取物、1.4份分散剂、1.6份助溶剂、2.5份添加剂、1.8份诱食剂、6份聚乙二醇8000、50份内层包被材料及55份外层包被材料及适量蒸馏水。
山楂提取物的制备方法为：
用清水将山楂清洗干净后，对其进行干燥、破碎及称量，然后将之置于提取罐内，加水回流提取两次；其中，第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的10倍，提取90min；第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的5倍，提取60min；合并两次回流提取滤液，并依次对滤液进行浓缩及醇沉，使乙醇含量为60％；然后经静置、离心后取上清液，浓缩至稠膏；再对稠膏进行干燥、粉碎及过150目筛后，即得山楂提取物成品。
橘皮提取物的制备方法为：
对清洗后的橘皮依次进行干燥及粉碎处理后，将之浸泡6h，然后加水煎煮2次，每次煎煮100min；待煎煮完毕后对其进行过滤处理，得滤液和滤渣；再将滤渣用80％的乙醇溶液对其加热回流提取2次，合并提取液和煎煮后所得滤液，并将之记做粗提取液；然后将粗提取液用大孔树脂吸附并用70％的乙醇对大孔树脂柱洗脱3次；经回收乙醇后，再对其进行浓缩及真空干燥后过150目筛，即得橘皮提取物。
分散剂选用海藻酸钠。
助溶剂选用琥珀酸钠。
添加剂选用糖精钠。
诱食剂选用诱食肽。
内层包被材料选用羟丙基纤维素酞酸酯。
外层包被材料选用羟丙基-β-环糊精。
一种高水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
s1、按照上述配方量准确称取各原料，并将其中的固体原料粉碎处理并过150目筛，将各原料保存，备用；
s2、将氟苯尼考粉、甲壳素、山楂提取物、橘皮提取物及诱食剂转入三维混合机中进行机械混合，混合时间为35min，所得混合组分保存，备用；
s3、将内层包被材料，二分之一量的分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到内层包衣溶液；其中，内层包衣溶液中蒸馏水的用量为剩余原料总质量的5倍；
s4、将外层包被材料，余量分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到外层包衣溶液；其中，外层包衣溶液中蒸馏水的用量为其余原料总质量的4倍；
s5、将上述所得的混合组分加入内层包衣溶液中，充分搅拌25min，再经高压均质及喷雾干燥后，将所得的固体微粒保存，备用；
s6、将上述所得的固体微粒加入外层包衣溶液中，充分搅拌25min，再经高压均质及喷雾干燥后，所得即为高水溶性氟苯尼考粉成品。
实施例3
一种高水溶性氟苯尼考粉，按重量百分比计，由以下组分组成：30份氟苯尼考、2.0份甲壳素、2.3份山楂提取物、2.5份橘皮提取物、1.5份分散剂、1.8份助溶剂、2.6份添加剂、2.0份诱食剂、8份聚乙二醇8000、55份内层包被材料及60份外层包被材料及适量蒸馏水。
山楂提取物的制备方法为：
用清水将山楂清洗干净后，对其进行干燥、破碎及称量，然后将之置于提取罐内，加水回流提取两次；其中，第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的12倍，提取100min；第一次回流提取时水的加入量为山楂粉末的6倍，提取70min；合并两次回流提取滤液，并依次对滤液进行浓缩及醇沉，使乙醇含量为65％；然后经静置、离心后取上清液，浓缩至稠膏；再对稠膏进行干燥、粉碎及过200目筛后，即得山楂提取物成品。
橘皮提取物的制备方法为：
对清洗后的橘皮依次进行干燥及粉碎处理后，将之浸泡8h，然后加水煎煮3次，每次煎煮120min；待煎煮完毕后对其进行过滤处理，得滤液和滤渣；再将滤渣用85％的乙醇溶液对其加热回流提取3次，合并提取液和煎煮后所得滤液，并将之记做粗提取液；然后将粗提取液用大孔树脂吸附并用70％的乙醇对大孔树脂柱洗脱4次；经回收乙醇后，再对其进行浓缩及真空干燥后过200目筛，即得橘皮提取物。
分散剂选用羧甲基纤维素钠。
助溶剂选用乙酰胺。
添加剂选用甜蜜素。
诱食剂选用乙基麦芽酚。
内层包被材料选用醋酸纤维素酞酸酯。
外层包被材料选用β-环糊精。
一种高水溶性氟苯尼考粉的制备方法，包括如下步骤：
s1、按照上述配方量准确称取各原料，并将其中的固体原料粉碎处理并过200目筛，将各原料保存，备用；
s2、将氟苯尼考粉、甲壳素、山楂提取物、橘皮提取物及诱食剂转入三维混合机中进行机械混合，混合时间为40min，所得混合组分保存，备用；
s3、将内层包被材料，二分之一量的分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到内层包衣溶液；其中，内层包衣溶液中蒸馏水的用量为剩余原料总质量的6倍；
s4、将外层包被材料，余量分散剂、助溶剂、添加剂及聚乙二醇8000一同加入适量的蒸馏水中，混合搅拌均匀后，得到外层包衣溶液；其中，外层包衣溶液中蒸馏水的用量为其余原料总质量的5倍；
s5、将上述所得的混合组分加入内层包衣溶液中，充分搅拌30min，再经高压均质及喷雾干燥后，将所得的固体微粒保存，备用；
s6、将上述所得的固体微粒加入外层包衣溶液中，充分搅拌30min，再经高压均质及喷雾干燥后，所得即为高水溶性氟苯尼考粉成品。
对比例1：通过本发明中实施例1提供制备方法制备的氟苯尼考粉，不同之处在于其原料中不含甲壳素；
对比例2：通过本发明中实施例1提供制备方法制备的氟苯尼考粉，不同之处在于其原料中不含山楂提取物及橘皮提取物；
对比例3：通过本发明中实施例1提供制备方法制备的氟苯尼考粉，不同之处在于其原料中不含助溶剂；
对比例4：通过本发明中实施例1提供制备方法制备的氟苯尼考粉，不同之处在于其原料中不含诱食剂；
性能测试
分别将通过本发明中实施例1～3制备的氟苯尼考粉记做实验例1～3；通过对比例1～4制备的氟苯尼考粉分别记做对比例1～4；然后对实施例1～3和对比例1～4制备的氟苯尼考粉进行如下试验：
1、溶解性检测方法：取等量的由实施例1～3及对比例1～4制备的氟苯尼考粉，并分别将之溶解在温度为25℃的100ml纯化水中，然后用玻璃棒搅拌，记录溶解速度及溶解效果，所得数据记录于表1；
2、氟苯尼考吸收性能测定：将等量的由实施例1～3及对比例1～4制备的氟苯尼考粉用水混悬，得到0.5mg/ml的氟苯尼考水混悬液，小鼠50mg/kg灌胃给药，通过hplc法测定血药浓度，所得数据记录于表1；
3、氟苯尼考含量及最大水溶性测定；
含量测定方法：按照《中国兽药典2010年版》氟苯尼考原料的含量测定方法(高效液相色谱法)，测定上述实施例和对比例的氟苯尼考含量；
最大水溶性测定方法：称取等量的由实施例1～3及对比例1～4制备的氟苯尼考粉(以氟苯尼考计)各1.0g的样品于具塞比色管内，记录可以使样品溶解成澄清透明溶液的水的毫升数，折算成mg/ml，溶解后观察6h；所得数据记录于表1；
表1
4、动物试验：选取已被确诊为大肠杆菌支原体感染的病猪140头，按体重大小随机分成7组，每组20只，猪平均重40±0.5kg，7组饲养环境完全一致将患病猪隔离单独饲养，饲喂的饲料掺入等量的由本发明实施例1～3及对比例1～4制备的氟苯尼考粉，每日饲养两次，饲养时间为3天，治疗3天后统计治疗结果及饲料剩余量，治疗结果见表2；
其中；无效：相比治疗前，进食量减少，禽畜体重减少或者出现死亡；
有效：禽畜进食量有所增加，体重得以维持或增加；
治愈：禽畜进食量恢复正常，体重增长速度正常；
表2
由表1及表2中的相关数据可知，根据本发明所制备的氟苯尼考粉不仅水溶性较好，便于畜禽饮水服用，而且有利于其对药物中的有效成分的吸收，快速发挥药效。再者还能有效地掩盖其本身的刺激性气味，保证畜禽的正常进食，提高其药效。由此表明本发明制备的氟苯尼考粉具有更广阔的市场前景，更适宜推广。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“示例”、“具体示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
以上公开的本发明优选实施例只是用于帮助阐述本发明。优选实施例并没有详尽叙述所有的细节，也不限制该发明仅为所述的具体实施方式。显然，根据本说明书的内容，可作很多的修改和变化。本说明书选取并具体描述这些实施例，是为了更好地解释本发明的原理和实际应用，从而使所属技术领域技术人员能很好地理解和利用本发明。本发明仅受权利要求书及其全部范围和等效物的限制。