异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途的制作方法

1.本发明涉及一种异补骨脂素在制备治疗高血压病药物中的用途。


背景技术：

2.高血压(hypertension)，是指以体循环动脉血压(收缩压和/或舒张压)增高为主要特征(收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱)，可伴有心、脑、肾等器官的功能或器质性损害的临床综合征。高血压及其靶器官损害是目前全球最重要的疾病负担之一，截至2015年，全世界高血压造成的严重并发症已增至2.12亿人/年，其中中国已达到4510万人/年。血管内皮系统被认为是血管生理和病理生理学的主要决定因素。大量的研究表明，内皮功能障碍在原发性高血压引起心脑血管事件及靶器官损害等发病机制中起着重要作用。这种改变在高血压病程的早期即可出现，可以作为高血压动脉粥样硬化和未来心血管事件的早期预测因子。
3.内皮功能障碍(etdf)是高血压早期及特征性的病理生理改变之一，其定义不仅包括血管内皮依赖性舒张功能恶化，还包括内皮、白细胞、血小板和调节因子间的异常作用而导致的内皮细胞异常激活。有研究显示内皮素1(et
‑
1)参与高血压以及并发症的发生。研究表明，高血压患者体内et
‑
1水平增高，这将抑制血管一氧化氮的释放，使该类患者的血管舒张功能受损。目前，虽然在内皮功能障碍机制方面研究的比较深入，但是高血压与内皮功能障碍的因果关系尚不明确。既往研究发现，高血压本身会造成内皮功能障碍，但内皮功能障碍在血压升高之前亦可出现，表明内皮功能障碍可能是高血压致病的因素之一，两者更倾向于互相加重、互为因果的关系。


技术实现要素：

4.本发明目的在于，提供一种异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途，是针对异补骨脂素对n
‑
硝基
‑
l
‑
精氨酸甲酯(l
‑
name)诱导wistar大鼠产生的高血压病模型的治疗作用进行系统研究，结果显示，异补骨脂素对l
‑
name诱导wistar大鼠产生的高血压病模型具有显著地治疗作用，其靶点作用于内皮素(et
‑
1)，et
‑
1是一种强缩血管物质，血管内皮损伤后大量释放，可引起血管痉挛而升高血压，异补骨脂素对l
‑
name诱导wistar大鼠et
‑
1升高有明显地降低作用，因此，本发明所述的异补骨脂素的降血压作用靶点，及对内皮功能障碍所导致的高血压有明显的治疗作用，其作用机制为通过降低et
‑
1含量解除血管痉挛从而降低血压。
5.本发明所述的一种异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途。
6.本发明所述的一种异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途，采用文献报道的公认造模方法造成大鼠高血压模型，选取无特定病原体级实验动物(spf级动物)健康雄性wistar大鼠，5
‑
8周龄，体重180
‑
220g，适应期结束后，采用1％戊巴比妥钠4ml/kg腹腔注射进行麻醉动物，按照无创血压测量系统标准操作规程，进行动物固定、血压测量(收缩压、舒张压)，按收缩压分层随机分2组，分别为正常组10只，模型组90只，模型组大鼠按每只每天
灌胃给予40mg/kg剂量的l
‑
name，正常组每天给予同等剂量动物饮用水，到l
‑
name造模第3周时，测定大鼠尾动脉血压，选择sbp大于180毫米汞柱(mmhg)的动物(共50只)作为造模成功的高血压大鼠进行后续研究；除正常组外，模型动物按照血压值分为模型对照组、依那普利组(1.5mg/kg)、异补骨脂素低剂量组(2mg/kg)、异补骨脂素中剂量组(4mg/kg)、异补骨脂素高剂量组(8mg/kg)，每组10只，连续给药6周，期间每2周测定一次给药干预2小时后的血压和心率；此外，除正常对照组给予同等剂量的动物饮用水外，其余各组大鼠每只每天继续给予40mg/kg的l
‑
name；结果显示：异补骨脂素对l
‑
name诱导wistar大鼠产生的高血压病模型有显著地治疗作用，特别是对内皮功能障碍所导致的高血压有明显的治疗作用。
7.本发明所述的一种异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途，异补骨脂素可作为治疗高血压病的潜在有效药物推广使用，为高血压病患者缓解症状，带来福音。
8.本发明所述的一种异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途，其中所述异补骨脂素为市售产品。
具体实施方式
9.实施例
10.异补骨脂素抗wistar大鼠高血压病的作用：
11.1实验方法：
12.1.1wistar大鼠高血压模型制备、分组及药物干预：
13.选取spf级健康雄性wistar大鼠，5
‑
8周龄，体重180
‑
220g，适应期结束后，采用1％戊巴比妥钠4ml/kg腹腔注射进行麻醉动物，按照无创血压测量系统标准操作规程，进行动物固定、动物加热、血压测量(收缩压、舒张压)；按收缩压分层随机分2组，分别为正常组10只，模型组90只；模型组大鼠按每只每天40mg/kg灌胃l
‑
name，正常组每天给予同等剂量动物饮用水；到l
‑
name造模第3周时，测定大鼠尾动脉血压，选择sbp大于18.00mmhg的动物共60只作为造模成功的高血压大鼠进行后续研究；除正常组外，模型动物按照血压值分为模型对照组、依那普利组、异补骨脂素低剂量组、异补骨脂素中剂量组、异补骨脂素高剂量组，每组10只；连续给药6周，期间每2周测定一次给药干预2小时后的血压和心率；此外，除正常对照组给予同等剂量的动物饮用水外，其余各组大鼠每只每天继续给予40mg/kg的l
‑
name；
14.1.2对高血压的作用：
15.按照无创血压测量系统标准操作规程，进行动物麻醉、固定、血压测量(收缩压、舒张压、心率)，于造模第0天、第21天(给药第0天)，以及给药第1天、第21天、第45天进行血压测量；
16.1.3血清常规指标测定：
17.腹主动脉采集血液于含有促凝剂的采血管中，至少静置30分钟后3000转每分钟(rpm)离心10分钟，上清即血清，检测指标：内皮素1(et
‑
1)；
18.1.4统计学处理：
19.实验结果以均数
±
标准差来表示，釆用spss25.0统计软件进行数据分析，两组比较用t检验，多组间比较用方差分析，再采用lsd两两比较对组内差异进行分析，p<0.05为差异有统计学意义；
20.2结果：
21.2.1l
‑
name对wistar大鼠收缩压的升高作用：
22.l
‑
name作用于模型组大鼠3周后收缩压明显大于空白对照组且大于18.00kpa，舒张压也明显大于空白对照组，差异具有统计学意义(p＜0.01)，结果见表1、表2。
23.表1 l
‑
name对wistar大鼠收缩压(mmhg)的升高作用
[0024][0025]
空白对照组与模型组比较：
##
p＜0.05，
##
p＜0.01；
[0026]
表2 l
‑
name对wistar大鼠舒张压(mmhg)的升高作用
[0027][0028]
空白对照组与模型组比较：
##
p＜0.05，
##
p＜0.01；
[0029]
2.2异补骨脂素对l
‑
name引起wistar大鼠高血压的作用：
[0030]
用异补骨脂素治疗第21天时，随着治疗浓度的增加，三组动物的收缩压均有明显下降，舒张压也明显降低；当治疗第45天时治疗组收缩压和舒张压明显低于模型组，结果显示异补骨脂素中剂量治疗组收缩压下降效果最为明显；差异具有统计学意义(p＜0.01)，结果见表3、表4：
[0031]
表3异补骨脂素对l
‑
name引起高血压大鼠收缩压(mmhg)的影响
[0032][0033]
n＝10,空白对照组与模型组比较：
##
p＜0.05，
##
p＜0.01；模型组均与给药组比较：
*
p＜0.05，
**
p＜0.01.
[0034]
表4异补骨脂素对l
‑
name引起高血压大鼠舒张压(mmhg)的影响
[0035][0036]
2.3血清指标：
[0037]
血清酶联免疫吸附测定(elisa)结果显示，模型对照组et
‑
1明显升高，依那普利组和异补骨脂素组中、高剂量可降低异常升高的et
‑
1，具有统计学意义，结果见表5：
[0038]
表5异补骨脂素对l
‑
name引起高血压大鼠血清et
‑
1的影响
[0039][0040]
n＝10,空白对照组与模型组比较：
##
p＜0.05，
##
p＜0.01；模型组均与给药组比较：
*
p＜0.05，
**
p＜0.01；
[0041]
3、小结：
[0042]
本发明所述的一种异补骨脂素在制备治疗高血压药物中的用途，是针对异补骨脂素对wistar大鼠产生的高血压病模型的治疗作用进行系统研究，结果显示：异补骨脂素对l
‑
name诱导wistar大鼠产生的高血压模型具有显著地治疗作用，特别是对内皮功能障碍所导致的高血压有明显的治疗作用；异补骨脂素其作用特点为通过减少et
‑
1表达逆转高血压发生过程的收缩压以及舒张压升高，对血管内皮功能障碍有明显地治疗作用，可从根本上治疗因血管内皮损伤导致的高血压症，对本病的特征性症状均有治疗作用。