脉管畸形栓塞硬化治疗用药物组合物及其制备方法与应用

1.本发明涉及复杂脉管畸形栓塞硬化治疗领域，特别是涉及一种脉管畸形栓塞硬化治疗用药物组合物及其制备方法与应用。


背景技术：

2.血管瘤与脉管畸形是内皮细胞异常增殖或者血管或淋巴管先天畸形发育造成的常见疾病，常在出生时出现，好发于头面部，也可累及四肢、躯干。血管瘤与脉管畸形影响外观，给患者带来巨大的生活负担，严重者甚至引起器官移位、骨骼畸形、功能障碍。栓塞硬化治疗是目前临床上最为广泛应用治疗脉管畸形的手段。应用于脉管畸形栓塞硬化治疗的药物众多，主要应用的硬化剂包括无水乙醇、博莱霉素(平阳霉素)、泡沫硬化剂(聚多卡醇、聚桂醇、十四烷基硫酸钠)等。其原理在于损伤血管内皮细胞及血管壁结构，引起继发凝血及血栓形成，从而导致血管萎缩纤维化，并减小病变的大小，但国际上尚未就最佳药剂达成共识。硬化治疗存在风险与并发症，如组织坏死、神经损伤、肌肉纤维化、过敏性休克、肺动脉痉挛与栓塞、心肺危象及脑栓塞等。
3.乙醇是一种化学类硬化剂，能够快速破坏血管内皮细胞，同时使血红蛋白变性，导致血管内广泛血栓形成及纤维化，促使引流静脉栓塞，病变内血栓形成。无水乙醇治疗静脉畸形及动静脉畸形效果显著，复发率低，价格低廉，但因其无色透明，在注射过程中难以控制及监控，因此常导致严重的并发症及不良反应，如局部肿胀，组织缺损坏死，周围神经损伤等。


技术实现要素：

4.鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种脉管畸形栓塞硬化治疗用药物组合物及其制备方法与应用。
5.本发明的第一方面，提供一种用于脉管畸形栓塞硬化治疗的药物组合物，所述药物组合物至少包括乙醇、泡沫硬化剂和生理盐水。
6.本发明的第二方面，提供一种用于脉管畸形栓塞硬化治疗的药物组合物的制备方法，包括将乙醇、泡沫硬化剂和生理盐水混合制成混合物。
7.本发明的第三方面，提供前述药物组合物在制备脉管畸形栓塞硬化治疗的药物中的应用。
8.本发明的有益效果为：本发明的药物组合物，可与气体混合制作成为泡沫状，使用本发明所述的药物组合物时，药物组合物中的乙醇能通过泡沫的作用分散，相对于不加泡沫硬化剂，使用本发明的药物组合物能提高乙醇在局部病灶的停留时间，增加其与病变脉管的接触面积，从而提高栓塞效率，因此，在减少乙醇用量时，同样不减弱治疗效果。
附图说明
9.图1显示为注射前对照组与实验组的兔耳硬化治疗模型图(其中，a耳表示对照组，
b耳表示实验组)
10.图2显示为注射3天后对照组与实验组的兔耳硬化治疗模型图(其中，a耳表示对照组，b耳表示实验组)
11.图3显示为注射1个月后对照组与实验组的兔耳硬化治疗模型图(其中，a耳表示对照组，b耳表示实验组)
具体实施方式
12.以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
13.在进一步描述本发明具体实施方式之前，应理解，本发明的保护范围不局限于下述特定的具体实施方案；还应当理解，本发明实施例中使用的术语是为了描述特定的具体实施方案，而不是为了限制本发明的保护范围；在本发明说明书和权利要求书中，除非文中另外明确指出，单数形式“一个”、“一”和“这个”包括复数形式。
14.当实施例给出数值范围时，应理解，除非本发明另有说明，每个数值范围的两个端点以及两个端点之间任何一个数值均可选用。除非另外定义，本发明中使用的所有技术和科学术语与本技术领域技术人员通常理解的意义相同。除实施例中使用的具体方法、设备、材料外，根据本技术领域的技术人员对现有技术的掌握及本发明的记载，还可以使用与本发明实施例中所述的方法、设备、材料相似或等同的现有技术的任何方法、设备和材料来实现本发明。
15.除非另外说明，本发明中所公开的实验方法、检测方法、制备方法均采用本技术领域常规技术。
16.本发明提供的用于脉管畸形栓塞硬化治疗的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物至少包括乙醇、泡沫硬化剂和生理盐水。
17.进一步的，所述药物组合物中，还包括起泡剂。
18.本发明的药物组合物含有：
19.乙醇
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体积分数为5％-50％；
20.泡沫硬化剂
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体积分数为0.5％-3％
21.起泡剂
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0-100mg/ml
22.溶剂为生理盐水；
23.其中，以药物组合物的总量为基准计。
24.可选的，所述乙醇的体积分数可以为5％-10％,10％-20％,20％-30％,30-40％,40-50％，5％-25％，25％-50％。
25.上述药物组合物中，所述泡沫硬化剂可以是能与乙醇混溶的各种泡沫硬化剂。
26.泡沫硬化剂已被证实比乙醇更安全，具有较少的副作用和并发症。其独特优势在于其溶液制剂可与空气按照一定的比例混合，制成泡沫使用。当泡沫被注射入静脉中时，在一定的机械力或张力作用下超过固体的弹性极限，泡沫便不会随血流移动。泡沫能充分排挤病灶血液，占据血管腔，长时间接触作用于管壁，作为一种表面活性剂能够干扰血管内皮
细胞胞膜上的表面活性分子，破坏血管内皮细胞膜的脂质双分子层，使细胞裂解坏死或凋亡，并形成大量微小血栓，逐步闭塞管腔，效果明显优于直接以液体形式注射。
27.在本发明优选的实施方式中，所述泡沫硬化剂选自聚多卡醇、聚硅醇和十四烷基硫酸钠中的一种或多种。
28.可选的，所述起泡剂选自聚山梨酯，脂肪酸山梨坦和poloxamer188中的一种或多种。
29.本发明提供的用于脉管畸形栓塞硬化治疗的药物组合物的制备方法，包括将乙醇、泡沫硬化剂和生理盐水混合制成混合物。
30.进一步的，所述混合物中还包括起泡剂。
31.优选的，所述混合物中含有：
32.乙醇
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体积分数为5％-50％；
33.泡沫硬化剂
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体积分数为0.5％-3％
34.起泡剂
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0-100mg/ml
35.溶剂为生理盐水；
36.其中，以混合物的总量为基准计。
37.所述制备方法中的混合物为液体。
38.本发明的药物组合物可以是溶液形式，在使用前，在混合物中混入气体制成泡沫，得到泡沫剂。
39.混入的气体可以为空气或二氧化碳。
40.混入气体的量并无特别限制，足以气泡即可。在较佳的实施方式中，所述制备方法中的混合物：气体的比例为1：4～1：2。
41.在一种实施方式中，所述制成泡沫剂的制备方式为：将所述混合物注入注射器1，将注射器1与装有气体的注射器2连接；快速推动注射器1和注射器2，制成泡沫。
42.所述注射器1和注射器2的连接方式可以使用三通阀连接。所述推动快速推动注射器1和注射器2的次数总数为15-25次。优选的，为20次。推动快速推动注射器1和注射器2是指往复抽吸注射器1和注射器2，即先抽吸注射器1，然后抽吸注射器2，再抽吸注射器1，再抽吸注射器2，以此循环。
43.本发明提供的所述的药物组合物在制备脉管畸形栓塞硬化治疗的药物中的应用。
44.本发明的药物组合物的使用对象可以为动物，较佳的，可以为哺乳动物，具体的，可以是灵长类动物，如人、猴等。
45.实施例1一种脉管畸形栓塞硬化治疗用药物组合物
46.按以下配方配制混合物：
47.乙醇
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体积分数为50％
48.聚硅醇
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体积分数为3％
49.脂肪酸山梨坦
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100mg/ml
50.溶剂为生理盐水；
51.将上述乙醇，聚硅醇，生理盐水和脂肪酸山梨坦混合成液体，得到所述药物组合物。注入注射器1，使用三通阀将注射器1与装有空气的注射器2连接，快速推动注射1和注射器2，反复抽吸共20次，制成泡沫。
52.实施例2一种脉管畸形栓塞硬化治疗用药物组合物
53.按以下配方配制混合物：
54.乙醇
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体积分数为5％
55.聚多卡醇
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体积分数为0.5％
56.溶剂为生理盐水；
57.将上述乙醇，聚多卡醇，生理盐水混合成液体，得到所述药物组合物。注入注射器1，使用三通阀将注射器1与装有空气的注射器2连接，快速推动注射1和注射器2，反复抽吸共20次，制成泡沫。
58.实施例3一种脉管畸形栓塞硬化治疗用药物组合物
59.按以下配方配制混合物：
60.乙醇
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体积分数为25％
61.聚多卡醇
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体积分数为2％
62.poloxamer188
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60mg/ml
63.溶剂为生理盐水；
64.将上述乙醇，聚多卡醇，生理盐水和poloxamer188混合成液体，得到所述药物组合物。注入注射器1，使用三通阀将注射器1与装有空气的注射器2连接，快速推动注射1和注射器2，反复抽吸共20次，制成泡沫。
65.实施例4兔耳硬化治疗模型
66.1.实验动物：3只兔子，同一兔子一只耳为对照组，另一只耳为实验组，做3组平行实验。
67.2.实验分组：
68.对照组试剂：10ml无水乙醇
69.实验组试剂：10ml本发明实施例3中所述的药物组合物
70.3.实验方法：
71.沿一侧兔耳中央静脉注入对照组试剂，沿另一侧兔耳中央静脉注入实验组试剂，观察局部血栓形成面积。
72.4.实验结果：
73.注射对照组试剂和实验组试剂前耳朵如图1所示；注射后3天结果如图2所示，观察到双侧兔耳出现广泛血肿，其中实验组侧兔耳较对照组侧兔耳肿胀明显更为肿胀。注射后1月结果如图3所示，双侧兔耳血肿基本消退，实验组侧兔耳中央静脉及远端静脉消失，对照组侧兔耳中央静脉消失，兔耳远端及耳缘静脉尚存。
74.结果表明本发明药物组合物较无水乙醇硬化效果更佳。
75.实施例5临床效果实验
76.1.选择脉管畸形患者40例为志愿者，分为两组(i组合ii组)，每组20例，具体情况如下所示；对每组患者的患者疼痛评分(1-10)分、治疗的次数、不良反应与并发症、及疗效评估等进行分析。
77.去除mri提示病灶缩小，临床疗效改为vas评分：临床疗效分级如下：加重(0分)，无明显改善(1分)，微小改善(0-25％，2分)，轻度改善(25％-50％，3分)，明显改善(50％-75％，4分)显著改善(75％-90％，5分)，几乎完全清除(90％-100％，6分)。最终vas评分被记
录为两位医生评分的平均值。
78.无水乙醇治疗组(i组)20例患者结果如表1所示。其中男性7例，女性13例。平均年龄20.75岁(11-49岁；标准差，9.58)。平均治疗次数为6.8次(1-24次；标准差，6.2)，平均随访时间为6.35个月(3-12月；标准差，2.15)。mri提示病灶平均缩小面积57.5％(i组vas评分平均值为3.45，则mri提示病灶平均缩小面积为3.45/6*100％＝57.5％)，患者疼痛评分(1-10)分平均为7.2(5-10；标准差，1.29)，不良反应与并发症发生率为20％。
79.表1
80.81.本发明实施例3中所述的药物组合物治疗组(ii组)20例患者结果如表2所示。其中男性8例，女性12例。平均年龄20.35岁(10-36岁；标准差，6.13)。平均治疗次数为4.3次(1-24次；标准差，5.62)，平均随访时间为6.4个月(4-9月；标准差，1.36)。mri提示病灶平均缩小面积64.58％(ii组vas评分平均值为3.875，则mri提示病灶平均缩小面积为3.875/6*100％＝64.58％)，患者疼痛评分(1-10)分平均为4.05(3-6；标准差，0.97)，不良反应与并发症发生率为0。
82.表2
[0083][0084]
统计结果如表3所示，两组组患者在年龄分布(p＝0.5962)、性别分布(p＝0.7440)以及随访时间上(p＝0.6635)比较差异无统计学意义。结果显示，两组组患者在治疗次数上存在明显差异(p＝0.0051)此外，两组患者在疼痛评分上存在差异(p《0.0001)，并发症发生率存在差异(p＝0.035)。
[0085]
表3
[0086][0087]
本发明药物组合物较无水乙醇治疗治疗静脉畸形疗效更佳，安全性跟更高，同时缩短治疗次数，降低患者的时间成本和经济成本。此外，患者治疗过程中疼痛感明显下降，舒适度提高。
[0088]
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。