本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一系列nk1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法。
背景技术：
：目前癌症主要治疗手段包括手术、化疗及放疗，但在治疗过程中常会导致许多不良反应，如：手术后伤口疼痛，顺铂等药物化疗引发恶心、呕吐、皮炎、脱发等，极大程度增加癌症患者的生理及心理痛苦。化疗所致的恶心呕吐(chemotherapy-inducednauseaandvomiting,cinv)是癌症治疗过程中最常见的不良反应，约有70%~80%的患者会出现该症状，严重的恶心呕吐不仅导致营养缺乏、脱水和电解质失衡，还会使患者被迫中止有效的治疗。经研究发现，化疗中发生恶心呕吐主要由中枢神经受刺激导致，多与神经激肽有关，其中，p物质是世界上发现最早的神经激肽，是中枢神经最重要的神经递质之一，主要位于中枢和外周神经系统神经元及胃肠道中，与呕吐、抑郁、炎性疼痛及其他炎症有关；神经激肽受体（neurokininreceptors,nkreceptors）包括：nk1受体、nk2受体和nk3受体，nk1受体分布最广，存在于炎症细胞质膜以及中枢和外周神经系统。nk1受体与p物质结合，进而参与疼痛与应激信号，在炎症反应和平滑肌收缩中发挥复杂生理功能。nk1受体抑制剂可与nk1受体高选择性结合，且亲和力高，对化疗引起的恶心和呕吐具有良好治疗效果。目前常用nk1受体抑制剂包括：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦等，临床上常与镇吐药合用，预防癌症术后及化疗过程中出现的急性和迟发性恶心呕吐。此外也有相关文献和临床研究表明，nk1受体抑制剂对癌症治疗中引发的脱发、皮疹、皮肤瘙痒或其他神经源性炎症也有治疗作用。目前nk1受体抑制剂上市剂型主要为口服和注射剂，通过进入血液循环发挥全身作用。对于部分中、晚期癌症患者，可能存在胃肠道反应严重或意识模糊不便于口服用药，而注射疼痛会进一步增加患者的痛苦程度，依从性低；对于仅出现脱发、皮炎等局部病症的患者，全身给药的针对性较低，同时会增大全身副作用风险；此外，口服用药易受胃肠道因素影响，且由于药物溶出吸收过程导致血液波动较大。因此，需寻找针对性更高、副作用风险更低、依从性更好的给药方式。技术实现要素：有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一系列nk1受体抑制剂的外用制剂及其制备方法，以解决现有技术中存在的问题，通过外用给药的方式，提高病症针对性和患者依从性，减少副作用风险。目前nk1受体抑制剂上市剂型主要为口服和注射剂，针对癌症患者治疗具有一定局限。相比之下，外用制剂无需经过胃肠道，可避免食物及胃肠环境的影响，同时也可避免注射剂带来的疼痛，依从性好；且对于局部病变，外用制剂的安全性和针对性均更高；且许多nk1受体抑制剂，如：阿瑞匹坦，分子量较小，熔点低，pka接近中性，logp在1~5之间，从理化性质分析具备外用的潜力，因此，将其制为外用制剂，用于缓解与癌症治疗相关的不良反应，将在临床上具有重要意义。为实现上述目的，本发明的技术方案如下：一系列nk1受体抑制剂的外用制剂，所述nk1受体抑制剂包括不限于：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐；优选地，所述nk1受体抑制剂为阿瑞匹坦。所述外用制剂包括但不限于：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、贴剂、贴膏剂等。所述外用制剂主要用于缓解与癌症治疗相关的不良反应，既可通过透皮吸收进入血液循环发挥全身作用，治疗化疗引起的恶心呕吐等，可缓慢、匀速递送药物，减少口服药物因溶出吸收而导致的血药浓度波动；又可滞留于皮肤发挥局部作用，治疗化疗引起的脱发、皮炎或其他神经源性炎症以及癌症手术引起的神经性疼痛；也可用于非癌症治疗因素活化nk1受体而导致的其他病症。所述全身起效的外用制剂优选为贴剂、贴膏剂；所述局部发挥作用的外用制剂优选为半固体制剂，包括乳膏、软膏和凝胶；nk1受体抑制剂，如：阿瑞匹坦，目前上市剂型为口服和注射剂，临床上以全身吸收进入血液循环，作用于中枢神经，预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐，但口服和注射给药对于部分中、晚期癌症患者依从性较差，若将其制为贴剂和贴膏剂，以一定的速率持续给药，药物经透皮吸收后进入血液循环发挥全身作用，可减少口服给药导致的血药浓度波动和避免注射给药导致的疼痛；同时也有许多临床研究表明，其对于神经性疼痛或炎症也有良好治疗效果，这类疾病仅需维持局部浓度即可，不需透皮吸收进入血液循环，若将其制为局部制剂，如：软膏、乳膏、凝胶、酊剂、洗剂、气雾、喷雾、搽剂、泡沫剂、局部起效的贴剂、贴膏剂等，药物滞留于靶部位起效，可提高病症针对性，降低副作用风险。常见局部外用制剂剂型包括液体制剂、固体制剂、半固体制剂等。nk1受体抑制剂如：阿瑞匹坦，不溶于水，溶于乙醇等有机溶剂，液体制剂中溶剂易挥发而导致药物析出，且滞留能力差，影响药效；固体制剂附着力和释药能力较差，使用不方便；相比之下，半固体制剂具有流变特性，滞留性较好，与皮肤耦合度好，使用方便，故将其作为优选，常用半固体外用制剂包括：软膏、乳膏和凝胶。本发明的目的还在于提供上述优选nk1受体抑制剂外用制剂的制备方法，包括：贴剂、贴膏剂、乳膏、软膏、凝胶等。所述nk1受体抑制剂包括：阿瑞匹坦、福沙匹坦、罗拉匹坦、奈妥匹坦或其药学上可接受的盐，优选为阿瑞匹坦。所述由阿瑞匹坦制备的贴剂，包括活性成分、压敏胶基质、增粘剂、透皮吸收促进剂、ph调节剂及其他药学上可接受的辅料（抗氧剂、防腐剂）。具体制备方法为：将阿瑞匹坦、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚吡咯烷酮、液体石蜡置于同一烧杯，在80℃条件下熔融并混合，依次加入尼泊金乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸搅拌均匀，再均匀涂布成30cm2的膜剂，于45℃烘箱干燥3h取出，室温冷却，贴上保护膜切分，即得。在本发明的优选实施方案中，所述贴剂中阿瑞匹坦的用量为0.1%~15%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述压敏胶基质包括不限于：聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、硅酮类、硅橡胶类中的一种及以上，优选聚异丁烯与聚丙烯酸酯，总用量：0.1%~50%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述增粘剂包括不限于：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、氢化松香甘油酯、甘油中的一种及以上，优选聚乙烯吡咯烷酮，用量：1%~40%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述透皮吸收促进剂包括不限于：二甲基亚砜，薄荷醇、月桂氮酮，丙二醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、十二烷基硫酸钠、吐温-80中的一种及以上，优选肉豆蔻酸异丙酯。在本发明的优选实施方案中，所述ph调节剂包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种及以上，优选磷酸。在本发明的优选实施方案中，还包括药学上可接受的其他辅料，增塑剂液体石蜡和防腐剂尼泊金乙酯。所述由阿瑞匹坦制备的贴膏剂，包括活性成分、溶剂、黏着剂、保湿剂、填充剂、透皮吸收促进剂、ph调节剂及其他药学上可接受的辅料（表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、交联剂）。具体制备方法为：将聚丙烯酸钠、甘羟铝、羧甲基纤维素钠、高岭土置于同一烧杯中混匀，加入甘油、苯甲酸和薄荷醇，搅拌均匀；用适量乙醇将阿瑞匹坦溶解后，将溶液倒入烧杯中充分混合，用酒石酸将ph调节至4~8，补加纯化水至100%，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶，将其均匀涂布于无纺布上，于室温下放置，直至凝胶固化，贴上保护膜切分即可。在本发明的优选实施方案中，所述贴膏剂中阿瑞匹坦的用量为0.1%~15%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种及以上，优选乙醇，用量为2%~80%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述黏着剂包括聚丙烯酸钠、聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、卡波姆、羧甲纤维素钠、羟丙甲纤维素、明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、琼脂中的一种及以上，优选聚丙烯酸钠与羧甲基纤维素钠，总用量：1%~60%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述保湿剂包括甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇中的一种及以上，优选甘油，用量：1%~50%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述填充剂包括高岭土、皂土、碳酸钙、氧化锌、微粉硅胶中的一种及以上，优选高岭土，用量：0.1%~50%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述透皮吸收促进剂包括不限于：二甲基亚砜，薄荷醇、月桂氮酮，丙二醇、油酸、肉豆蔻酸异丙酯、十二烷基硫酸钠、吐温-80中的一种及以上，优选薄荷醇。在本发明的优选实施方案中，所述ph调节剂包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种及以上，优选酒石酸。在本发明的优选实施方案中，还包括药学上可接受的其他辅料，交联剂甘羟铝和防腐剂苯甲酸。所述由阿瑞匹坦制备的乳膏，包括活性成分、水性介质、油性介质及药学上可接受的辅料组成。所述乳膏中药学上可接受的辅料包括但不限于：乳化剂、增稠剂、抗氧剂、防腐剂、ph调节剂等。具体制备方法为：将阿瑞匹坦用适量乙醇溶解，再加入纯化水、亚硫酸钠、苯甲酸搅拌均匀，加热至50~80℃，作为水相；将二甲硅油、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、司盘80等混合均匀，加热至与水相相同温度，作为油相；边搅拌边将油相加至水相中，用均匀机乳化15分钟，冷却至室温，即得初乳；将卡波姆用适量水溶胀后，用适量氢氧化钠溶液调节ph至6~8，使其成为粘稠透明的半固体基质；将初乳倒入基质中搅拌均匀，即得乳膏。在本发明的优选实施方案中，所述乳膏中阿瑞匹坦的用量为0.1%~15%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述的水性介质包括但不限于：水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇中的一种及以上，优选乙醇与水，总用量为2%~80%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述的油性介质包括但不限于：硅油、液体石蜡、凡士林、大豆油、肉豆蔻酸异丙酯、鲸蜡醇、油醇、硬脂酸、油酸、亚油酸中的一种及以上，优选二甲硅油与鲸蜡醇，总用量为2%~80%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，乳化剂包括但不限于：吐温、司盘、泊洛沙姆、苄泽、卖泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种及以上，优选单硬脂酸甘油酯与司盘80，总用量：0.5%~20%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，增稠剂包括但不限于：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素、卡波姆中的一种及以上，优选卡波姆，用量：0.5%~20%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，抗氧剂包括但不限于：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种及以上，优选亚硫酸钠，用量为0.01%~2%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，防腐剂包括但不限于：苯甲酸、山梨酸钾、尼泊金酯中的一种及以上，优选苯甲酸，用量为0.01%~2%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，ph调节剂包括但不限于：柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺中的一种及以上，优选氢氧化钠，用量：0.01%~5%（w/w）。所述由阿瑞匹坦制备的软膏和凝胶，包括活性成分、溶剂、基质及药学上可接受的辅料组成。所述软膏和凝胶中药学上可接受的辅料包括但不限于：表面活性剂、抗氧剂、防腐剂、ph调节剂等。具体制备方法为：①软膏将peg-4000加热熔化，加入等量的peg-400，搅拌均匀，作为软膏基质，将阿瑞匹坦、焦亚硫酸钠用适量乙醇溶解后，加入peg基质中，搅拌均匀，即得。②凝胶将阿瑞匹坦、山梨酸钾、抗坏血酸用适量乙醇溶解，加入纯化水搅拌均匀，加入吐温80搅拌均匀，再加入羧甲基纤维素钠，使其充分溶胀，用氢氧化钠调节ph至4~8，搅拌均匀，形成粘稠透明凝胶即可。在本发明的优选实施方案中，所述软膏和凝胶中阿瑞匹坦的用量为0.1%~15%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述溶剂包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种及以上，优选乙醇，用量为2%~80%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述凝胶基质为聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、黄原胶、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆中的一种及以上，优选羧甲基纤维素钠，用量：0.5%~30%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述软膏基质为聚乙二醇、羊毛脂、凡士林、硅酮、石蜡、蜂蜡、脂肪酸甘油酯中的一种及以上，优选peg400与peg4000，总用量：0.5%~90%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述表面活性剂为吐温、司盘、泊洛沙姆、苄泽、卖泽、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油、山梨醇单月桂酸酯、单硬脂酸甘油酯中的一种及以上，凝胶中优选吐温80，用量：0.5%~20%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述抗氧剂为亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、焦亚硫酸钠、抗坏血酸、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯中的一种及以上，软膏中优选焦亚硫酸钠，凝胶中优选抗坏血酸，用量为0.01%~2%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述防腐剂为苯甲酸、山梨酸钾、尼泊金酯中的一种及以上，凝胶中优选山梨酸钾，用量为0.01%~2%（w/w）。在本发明的优选实施方案中，所述ph调节剂为柠檬酸、酒石酸、磷酸、碳酸氢钠、柠檬酸钠、氢氧化钠、三乙醇胺、三甲醇胺中的一种及以上，凝胶中优选氢氧化钠，用量：0.01%~5%（w/w）。具体实施方式在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的
技术领域：
的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。实施例1(1)阿瑞匹坦贴剂处方组分含量阿瑞匹坦2%聚异丁烯15%聚丙烯酸酯20%液体石蜡30%尼泊金乙酯0.2%聚吡咯烷酮30%肉豆蔻酸异丙酯2.5%磷酸0.3%(2)制备方法将处方量阿瑞匹坦、聚异丁烯、聚丙烯酸酯、聚吡咯烷酮、液体石蜡置于同一烧杯，在80℃条件下熔融并混合，依次加入处方量尼泊金乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、磷酸搅拌均匀，再均匀涂布成30cm2的膜剂，于45℃烘箱干燥3h取出，室温冷却，贴上保护膜切分，即得。实施例2(1)阿瑞匹坦贴膏剂处方组分含量阿瑞匹坦1%乙醇8%聚丙烯酸钠20%甘羟铝1%甘油24%苯甲酸0.1%高岭土5%薄荷醇3%羧甲基纤维素钠3%酒石酸调节ph至4~8纯化水补加至100%(2)制备方法将处方量聚丙烯酸钠、甘羟铝、羧甲基纤维素钠、高岭土置于同一烧杯中混匀，加入处方量甘油、苯甲酸和薄荷醇，搅拌均匀；用处方量乙醇将阿瑞匹坦溶解后，将溶液倒入烧杯中充分混合，用酒石酸将ph调节至4~8，补加纯化水至100%，继续搅拌直至得到均匀的含药凝胶，将其均匀涂布于无纺布上，于室温下放置，直至凝胶固化，贴上保护膜切分即可。实施例3(1)阿瑞匹坦乳膏处方组分含量阿瑞匹坦1%乙醇10%亚硫酸钠0.2%苯甲酸0.1%二甲硅油10%鲸蜡醇12%单硬脂酸甘油酯10%司盘802%卡波姆1%氢氧化钠0.4%纯化水53.3%(2)制备方法初乳：将处方量阿瑞匹坦、亚硫酸钠、苯甲酸用处方量乙醇溶解，再加入纯化水搅拌均匀，加热至80℃，作为水相；将处方量二甲硅油、鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、司盘80混合均匀，加热至80℃，作为油相；边搅拌边将油相加至水相中，用均匀机乳化15分钟，冷却至室温，即得初乳；基质：将处方量卡波姆用适量水溶胀后，加入处方量氢氧化钠，使其成为粘稠透明的半固体基质；乳膏：将初乳倒入基质中搅拌均匀，补加纯化水至100%，即得。实施例4(1)阿瑞匹坦凝胶处方组分含量阿瑞匹坦2%山梨酸钾0.2%抗坏血酸1%吐温802%羧甲基纤维素钠2%氢氧化钠适量，调节ph至4~8纯化水补加至100%(2)制备方法将处方量的阿瑞匹坦、山梨酸钾、抗坏血酸、吐温80用处方量乙醇溶解，加入适量纯化水混合均匀，再加入处方量羧甲基纤维素钠，使其充分溶胀，用适量氢氧化钠溶液调节ph至4~8，形成粘稠透明凝胶，补加纯化水至100%，搅拌均匀即可。实施例5(1)阿瑞匹坦软膏处方组分含量阿瑞匹坦2%乙醇8%peg40044%peg400044%焦亚硫酸钠2%(2)制备方法将处方量peg-4000加热熔化，加入等量的peg-400，搅拌均匀，作为软膏基质，再将处方量阿瑞匹坦、焦亚硫酸钠用处方量的乙醇溶解后，加入peg基质中，搅拌均匀，即得。实施例6以下实验证明本发明的有益效果1.透皮效果评价按照实施例1-5的处方及制备工艺，分别制备5种不同阿瑞匹坦外用制剂，进行透皮吸收对比实验，其中阿瑞匹坦含量均为2%（w/w），乳膏、凝胶、软膏剂施用量约为1g，贴剂和贴膏剂施用面积约为10cm2。采用小型猪的离体皮肤对各制剂的稳态透皮速率、24h累计渗透量和皮肤中药物残留量、皮肤中药物滞留量进行评价，具体数据如下：表15种阿瑞匹坦外用制剂透皮情况汇总备注：测定表皮残留量时，贴剂、贴膏剂均从皮肤上揭去。结论：在上述5种阿瑞匹坦外用制剂透皮吸收实验中，贴剂、贴膏剂的24h累计渗透量均远远大于凝胶剂、乳膏剂、软膏剂的24h累计渗透量，而凝胶剂、乳膏剂、软膏剂的皮内滞留量均远远大于贴剂、贴膏剂的皮内滞留量，由此可知，贴剂、贴膏剂更适用于透皮吸收进入血液循环发挥全身作用，而凝胶剂、乳膏剂、软膏剂更适用于滞留皮内治疗局部病变。2.阿瑞匹坦贴剂、贴膏剂抑制化疗相关呕吐效果评价按照实施例1和2分别制备阿瑞匹坦贴剂和贴膏剂，通过动物实验对其抑制化疗相关呕吐效果进行评价。（1）受试动物及分组取体重约为10kg的雄性比格犬18只，分为3组（每组6只）：①顺铂组；②阿瑞匹坦贴剂+顺铂组；③阿瑞匹坦贴膏+顺铂组。（2）给药方案与观察指标分别给予10cm2的阿瑞匹坦贴剂、贴膏剂于②、③组比格犬后颈部，①组不给予任何阿瑞匹坦制剂；4h后，向每组比格犬静脉注射顺铂（10mg/kg），24h后，再次给予顺铂（10mg/kg），观察每组比格犬的首次呕吐时间（即潜伏期）和3天内总计呕吐次数。（3）实验结果表2各组比格犬呕吐情况汇总（n=6）组别首次呕吐时间（min）总计呕吐次数（次）①顺铂组82125②阿瑞匹坦贴剂+顺铂组19826③阿瑞匹坦贴膏+顺铂组21422备注：首次呕吐时间从首次注射顺铂后开始计算，总计呕吐次数包括干呕次数与呕吐次数。结论：在上述实验中，相比于仅注射顺铂组，预先给予阿瑞匹坦贴剂和贴膏剂组比格犬首次呕吐时间明显延后，即潜伏期延长，且3天内总呕吐次数极大程度减少，表明使用阿瑞匹坦贴剂和贴膏剂可有效抑制化疗药物顺铂导致的呕吐症状。3.阿瑞匹坦乳膏、凝胶、软膏改善化疗相关皮炎效果评价按照实施例3、4、5分别制备阿瑞匹坦乳膏、凝胶和软膏，通过动物实验对其改善化疗相关皮炎效果进行评价。（1）受试动物及分组取体重约为2.5kg的家兔24只，分为4组（每组6只，雌雄各半）：①顺铂组；②顺铂+阿瑞匹坦乳膏组；③顺铂+阿瑞匹坦凝胶组；④顺铂+阿瑞匹坦软膏组。（2）给药方案与观察指标在所有家兔后背选取实验区域进行脱毛，静脉注射顺铂（4mg/kg），连续注射7天，直至所有家兔实验区域皮肤表面出现红斑状皮疹；分别对②、③、④组家兔给予阿瑞匹坦乳膏、凝胶、软膏于皮疹皮肤表面，1g/次，2次/天，连续给药7天，①组不给予任何阿瑞匹坦制剂，观察每组家兔实验区域皮疹变化情况，并按照下表进行评分。表3家兔皮肤状态评分标准皮肤状态分值中度到严重红斑0明显红斑1可见轻微红斑2无可见红斑3备注：0~1分：无明显改善作用；2分：有轻微改善作用；3分：有明显改善作用。（3）实验结果表4各组家兔皮疹情况汇总（n=6）组别给药0天得分给药4天后得分给药7天后得分①顺铂组（不给药）011②顺铂+阿瑞匹坦乳膏组023③顺铂+阿瑞匹坦凝胶组023④顺铂+阿瑞匹坦软膏组023结论：在上述实验中，在连续7天注射顺铂后，各组家兔皮肤均出现中度至严重红斑状皮疹，阿瑞匹坦乳膏、凝胶、软膏组家兔在给药后4天皮疹出现轻微改善，给药7天后出现明显改善；相比之下，仅注射顺铂组家兔在给药7天后仍未出现改善，表明阿瑞匹坦乳膏、凝胶、软膏对化疗药物顺铂导致的皮疹症状具有改善效果。本发明提供了一系列nk1受体抑制剂的外用制剂，并列举其制备方法，既包括通过透皮吸收进入血液循环发挥全身作用的剂型，如：贴剂、贴膏，经实验证明其对化疗药物导致的呕吐有效；又包括滞留于皮肤发挥局部作用的剂型，如：乳膏、凝胶、软膏等，经实验证明其对化疗药物导致的皮疹有效；外用制剂可避免胃肠道刺激，提高对局部病变的针对性和安全性，同时也为不便于口服用药的患者提供依从性较高的选择，在临床上对缓解癌症患者痛苦具有重要意义。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12