口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种他达拉非口溶膜剂。


背景技术：

2.他达那非是一种选择性的磷酸二酯酶5(pde-5)抑制剂，主要治疗男性勃起功能障碍(ed)。2002年11月获欧盟批准，2003年2月在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家上市，2003年11月获美国fda批准上市，2005年5月被批准在我国上市。其选择性强，不良反应少，作用持续时间长于西地那非、伐地那非，且药动学参数受酒精和食物影响较小。
3..目前他达那非的上市产品为薄膜包衣片剂。但是由于他达拉非为难溶性药物，普通片剂口服后生物利用度低，起效慢。此外，片剂需要用水送服，服药不便，并且会给患者以正在服药的心理暗示，容易造成患者较大的心理压力导致用药效果较差。将其制成口溶膜剂无需用水送服，使用方便，可在任何时间地点迅速给药，不会耽误服药时间，提高患者用药的顺应性；起效迅速；体积小，便于携带，可以为患者提供临床用药新选择。膜剂作为一种新型药物制剂，近年来逐渐受到关注，其特别适用于儿童、老年人和因消化道疾病等致使吞咽困难的患者，还特别适用于出差旅行等不方便取得水的患者，而采用的口溶膜是否能够与特定的活性成分配伍，如本发明涉及的他达那非配伍，并获得预期的效果，所采用的口溶膜种类的选择将直接影响治疗效果。
4.首先，他达拉非不溶于水，如何将药物均匀分散在水溶性膜载体中，从而保证制剂具有良好的外观且含量均匀是制备的重点和难点。
5.其次，他达拉非水中溶解度较低，属于bcsⅱ类药物，药物在胃肠道中的溶出度对生物利用度的影响较大，为了能够迅速起效，药物必须迅速从制剂中释放出来，而且如果药物溶出较慢，还有可能引起较大的个体差异。
6.另外，膜剂的尺寸和厚度应适宜，他达拉非口溶膜的剂量为每片膜中含主药10mg或20mg，因此需要较大的载药量。
7.中国专利cn104902873a公开了一种溶解性差的活性成分的薄膜剂形式的口服和/或含服组合物，其包含的活性成分颗粒90％以上粒径小于1μm。中国专利cn106176685a公开了一种包含他达拉非的口溶膜剂及其制备方法，需要采用碾磨、过筛或气流粉碎方法将他达拉非原料药粉碎，将粒径控制在25μm以下，并加入透皮吸收促进剂促进药物的溶出和吸收。但是对活性成分的研磨等粉碎处理，操作复杂，难以控制，且研磨过程中的湿和热均有可能影响药物的稳定性。
8.中国专利cn106389392a公开了一种他达拉非的口腔溶膜剂及其制备方法，载药量为5～20％；中国专利cn107106508a公开了一种他达拉非的口腔分散膜及其制备方法，载药量为20％。膜剂中药物的含量较小，因此制得的膜会偏大或偏厚，不利于服用的顺应性。
9.中国专利cn104739809a公开了一种能提供高载药量的水不溶性药物的膜剂及其制备方法，以较高分子量的羟丙甲纤维素和羟丙基纤维素为成膜材料，载药量可达50～80％，但药物溶化较慢，有可能影响服药的顺应性，较已上市的片剂相比溶出也较慢，15min
溶出约80％的药物。
10.中国专利cn105611918a公开了一种含有他达拉非的口腔崩解型膜制剂及其制备方法，以普鲁兰和聚乙烯吡咯烷酮为组合成膜材料，与片剂显示出生物等效性，并具有较好的稳定性。但膜的尺寸较大，为7.5cm2，可能影响服药的顺应性，而且与已上市的片剂相比溶出也较慢，5min的药物溶出度小于70％。


技术实现要素：

11.本发明的目的是公开一种口溶膜、他达拉非口溶膜剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷，满足临床应用的需要。
12.本发明所述的他达拉非口溶膜剂，包括如下重量百分比的组份：
[0013][0014]
各个组份的百分比之和为100％；
[0015]
所述的口溶膜，包括高分子成膜材料，所述的高分子成膜材料为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物，所述的羟丙基淀粉的取代度为2～7％，优选3～5％，pva和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1～6:1；
[0016]
所述其他辅料可为本领域常规辅料，如甜味剂、香精和着色剂的一种或多种。
[0017]
所述的甜味剂为本领域常规的，优选的为三氯蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜菊素、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种；
[0018]
所述的香精可为本领域常规，如甜杏香精、甜橙香精、草莓香蕉、柠檬香精、薄荷香精或菠萝香精的一种或多种；
[0019]
所述的着色剂如二氧化钛或食用色素的一种或多种；
[0020]
本发明还涉及一种口溶膜，其特征在于，为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物；
[0021]
所述的羟丙基淀粉的取代度为2～7％；
[0022]
pva和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1～6:1。
[0023]
所述的他达拉非口溶膜的制备方法，包括下述步骤：
[0024]
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10～20％的乙醇溶液，搅拌，分散，再加入所述的口溶膜、其他辅料和水，混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品；
[0025]
水的重量用量为他达拉非重量的1.5～4倍；
[0026]
所述的浆料为一种具有粘稠度且流动性好的溶液；
[0027]
本发明中，所述的浆料一般为均匀的浆液。所述浆料在进行涂布制膜前，一般进行静置消泡。
[0028]
本发明中，所述涂布制膜的方式可为本领域常规，例如可采用本领域常规涂膜机进行涂布后，干燥、分切。
[0029]
所述涂布制膜过程中，铺膜厚度可为0.3～0.5mm，例如0.4mm。所述工艺干燥的温
度可为80～120℃。所述涂布制膜过程中，涂膜速度可为40～200cm/min，例如50cm/min。
[0030]
本发明克服了现有技术中他达拉非制剂溶解性差、载药量低的缺陷，给药方便、质量稳定，无需用水送服，迅速溶化，起效快。
[0031]
首先，由于他达拉非的水溶性较差，直接将药物加入高分子成膜材料的水溶液中，原料颗粒会容易聚集或沉降，制得的膜中可见结块颗粒，外观不佳，还有可能影响制剂的含量均匀度。通过碾磨、过筛或气流粉碎等物理方法控制药物的粒径，操作过程复杂繁琐，还有可能影响药物的稳定性。加入十二烷基硫酸钠、吐温80等表面活性剂，可以在一定程度上增加药物的溶解度，但是制备的药膜中仍可见结块颗粒，影响制剂的外观和含量均匀度。发明人经过大量实验发现，将他达拉非加入到卵磷脂的乙醇溶液中，充分搅拌，由于卵磷脂具有两性分子结构，碳氢链非极性端具有亲脂性，可以与他达拉非形成药物-磷脂复合物，含磷酸根及胆碱基的极性端具有亲水性，使药物的溶解度增加，再加入其余组份混合后，药物均匀分散在浆液中，制得的膜均匀细腻，未见结块颗粒，有效解决了制剂的外观和含量均匀度问题。将卵磷脂配成10～20％的乙醇溶液与药物混合，可以完全润湿药物固体颗粒，在搅拌过程中逐渐形成药物-磷脂复合物，提高药物的溶解度和分散均匀性。卵磷脂在处方中的比例为10～25％。卵磷脂用量太少，则无法完全润湿药物，从而无法有效提高他达拉非的溶解度和分散均匀性；卵磷脂用量太大，相应的高分子成膜材料的比例就要降低，从而影响成膜性和膜的物理强度。
[0032]
其次，ed患者服药需要具有一定的隐蔽性，因而膜的尺寸应适当小一些，1～4cm2较好；厚度也应适宜，太薄不利于服药，太厚则不易快速溶化，会影响服用顺应性，厚度50～100μm较好。这样每片膜剂的重量大约20～40mg。他达拉非口溶膜的剂量为每片膜中含主药10mg或20mg，因此需要载药量达到约50％。而口溶膜载药量通常为1～25％，载药量越高，膜的强度和韧性越差。所以增加膜的载药量是研究的难点和重点。发明人对成膜材料的最大载药量进行了研究，发现聚乙烯醇(pva)的载药量比羟丙甲纤维素(hpmc)、羟丙基纤维素(hpc)等其他成膜材料大，可以达到50％(w/w)左右，因此选择pva作为主要的成膜材料。
[0033]
为了提高患者的顺应性，口溶膜在口腔中应能迅速溶化，我们对膜的溶化时间进行测定发现，pva膜的溶化时间较长，需要约2min。发明人经过大量实验发现，将pva与取代度为2～7％的羟丙基淀粉配合使用时，制得的载药量约50％的膜不仅强度和韧性较好，又可迅速溶化。其中，pva和羟丙基淀粉的比例为5:1～6:1。羟丙基淀粉的比例过大，膜的强度和韧性变差；羟丙基淀粉的比例过小，膜的溶化时间延长。羟丙基淀粉随着取代度的增大，淀粉分子中羟丙基数量增加，使得羟丙基淀粉的成膜性能提高，溶化减慢。因此，羟丙基淀粉的取代度2～7％为佳，取代度过大，膜的溶化时间延长；取代度过小，影响膜的强度和韧性。
[0034]
综上所述，本发明克服了现有技术中他达拉非制剂溶解性差、溶出较慢、载药量低等缺陷，给药方便、质量稳定，无需用水送服，制得的较高载药量的膜不仅外观均匀，含量均匀，尺寸较小，强度和韧性较好，而且溶化迅速，起效快。
附图说明
[0035]
图1为溶出曲线图。
具体实施方式
[0036]
实施例中：
[0037]
含量均匀度采用美国药典usp40-nf35报道的他达拉非片含量测定方法检测；
[0038]
溶化时间采用中国药典崩解时限检查法(通则0921)检查方法检测；
[0039]
溶出曲线采用美国药典usp40-nf35报道的他达拉非片含量测定方法检测；
[0040]
实施例1
[0041]
处方：
[0042][0043]
所述的口溶膜，为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物，所述的羟丙基淀粉的取代度为2.3％，pva和羟丙基淀粉的重量百分比为6:1；
[0044]
制备方法：
[0045]
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为20％的乙醇溶液，搅拌，分散，再加入口溶膜、其他辅料和水，其中水的重量用量为他达拉非重量的2倍，混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品。
[0046]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0047]
实施例2
[0048]
羟丙基淀粉的取代度为3.5％，其他处方工艺同实施例1。
[0049]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0050]
实施例3
[0051]
羟丙基淀粉的取代度为4.6％，其他处方工艺同实施例1。
[0052]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0053]
实施例4
[0054]
羟丙基淀粉的取代度为5.5％，其他处方工艺同实施例1。
[0055]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0056]
实施例5
[0057]
羟丙基淀粉的取代度为6.8％，其他处方工艺同实施例1。
[0058]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0059]
实施例6
[0060]
处方：
[0061]
他达拉非
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
40％
[0062]
卵磷脂
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12％
[0063]
口溶膜
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48％
[0064]
所述的口溶膜，为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物，所述的羟丙基淀粉的取代度为4.6％，pva和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1；
[0065]
制备方法：
[0066]
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为20％的乙醇溶液，搅拌，分散，再加入口溶膜、其他辅料和水，其中水的重量用量为他达拉非重量的4倍，混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品。
[0067]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0068]
实施例7
[0069]
处方：
[0070][0071]
所述的口溶膜，为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物，所述的羟丙基淀粉的取代度为6.8％，pva和羟丙基淀粉的重量百分比为5.25:1；
[0072]
制备方法：
[0073]
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10％的乙醇溶液，搅拌，分散，再加入口溶膜、其他辅料和水，其中水的重量用量为他达拉非重量的1.5倍，混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品。
[0074]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0075]
实施例8
[0076]
处方：
[0077][0078]
所述的口溶膜，为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物，所述的羟丙基淀粉的取代度为3.5％，pva和羟丙基淀粉的重量百分比为5.75:1；
[0079]
制备方法：
[0080]
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为15％的乙醇溶液，搅拌，分散，再加入口溶膜、其他辅料和水，其中水的重量用量为他达拉非重量的2倍，混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品。
[0081]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0082]
实施例9
[0083]
处方：
[0084][0085]
所述的口溶膜，为聚乙烯醇(pva)和羟丙基淀粉的混合物，所述的羟丙基淀粉的取代度为5.5％，pva和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1；
[0086]
制备方法：
[0087]
将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10％的乙醇溶液，搅拌，分散，再加入口溶膜、其他辅料和水，其中水的重量用量为他达拉非重量的2倍，混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品。
[0088]
该处方和工艺，制得的浆料外观均匀，浆料经涂膜干燥后，膜外观均匀光洁，未见结块颗粒，性状符合要求。
[0089]
对比实施例1
[0090]
羟丙基淀粉的取代度为1.5％，其他处方工艺同实施例3。
[0091]
对比实施例2
[0092]
羟丙基淀粉的取代度为7.9％，其他处方工艺同实施例3。
[0093]
对比实施例3
[0094]
pva和羟丙基淀粉的重量百分比为4.5:1；其他处方工艺同实施例3。
[0095]
对比实施例4
[0096]
pva和羟丙基淀粉的重量百分比为6.5:1；其他处方工艺同实施例3。
[0097]
效果实施例1物理性能考察
[0098]
取实施例1～5和对比实施例1～2的膜，观察膜的强度和韧性。结果见表1。
[0099]
表1处方中含不同取代度的羟丙基淀粉的样品物理性能观察结果
[0100][0101]
在处方相同的条件下，羟丙基淀粉取代度1.5～7.9范围内，随着羟丙基淀粉取代度增大，膜的强度和韧性逐渐增大。
[0102]
由表1可知，羟丙基淀粉取代度1.5(对比实施例1)的膜，成型性差，易碎裂。对比实施例2和实施例1～5的膜物理性能较好，均可以满足使用的要求。
[0103]
取实施例3和对比实施例3～4的膜，观察膜的强度和韧性。结果见表2。
[0104]
表2 pva和羟丙基淀粉不同比例的处方样品物理性能观察结果
[0105]
处方对比实施例3对比实施例4实施例3膜的物理性能膜较脆，易碎膜的强度和韧性较好膜的强度和韧性较好
[0106]
由表2可知，pva和羟丙基淀粉的比例小于5:1时，膜的性能较差，易碎。
[0107]
效果实施例2溶化时间
[0108]
取实施例1～5和对比实施例1～2的膜，测定膜的溶化时间。结果见表3。试验结果表明，羟丙基淀粉的取代度在2.3～6.8％范围内时，膜的溶化较快，均在30s左右完全溶化并通过筛网；羟丙基淀粉取代度过大时，膜的溶化时间明显延长。
[0109]
表3处方中含不同取代度的羟丙基淀粉的样品溶化时间测定结果
[0110]
处方溶化时间(n＝3)实施例124
±
2s实施例228
±
3s实施例331
±
3s实施例433
±
2s实施例535
±
4s对比实施例122
±
2s对比实施例255
±
3s
[0111]
取实施例3和对比实施例3～4的膜，测定膜的溶化时间。结果见表4。试验结果表明，pva和羟丙基淀粉的比例为5:1～6:1时，膜的性能较好，溶化较快，羟丙基淀粉的比例过小时，膜的溶化时间明显延长。
[0112]
表4 pva和羟丙基淀粉不同比例的处方样品溶化时间测定结果
[0113]
处方溶化时间(n＝3)实施例331
±
3s对比实施例323
±
3s对比实施例462
±
6s
[0114]
效果实施例3含量均匀度
[0115]
取实施例3和实施例6～9的膜，剪成宽约0.5cm的小片，置100ml量瓶中，加流动相适量，浸泡并时时充分振摇，使他达拉非完全溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，放置，取上清液经0.22μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液，照高效液相色谱法测定含量，平行10份，计算含量均匀度。结果见表5。
[0116]
表5的结果表明，将他达拉非加入卵磷脂重量浓度为10～20％的乙醇溶液，再加入水浆料中，可得到含量均匀的膜。
[0117]
表5含量均匀度
[0118]
考察项目含量(％)sd(％)含量均匀度实施例3100.31.02a+2.2s＝2.5实施例6100.21.74a+2.2s＝4.0实施例7100.71.60a+2.2s＝4.2实施例8101.31.55a+2.2s＝4.7实施例999.71.77a+2.2s＝4.2
[0119]
效果实施例4溶出曲线
[0120]
取实施例1和实施例6～9的膜各6片，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.5％sds水溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1、2、3、5、10和15min时，各取溶液1ml滤过，精密量取续滤液20μl，照高效液相色谱法测定；计算出不同时间的溶出量，溶出曲线见图1。图1的结果表明，本发明的他达拉非口溶膜，溶出迅速，5min溶出达80％以上。