含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法与流程

1.本申请涉及医药技术领域，尤其涉及含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法。


背景技术：

2.随着社会在不断的发展，人们的生活水平和工作节奏在不断加快，心脑血管疾病患者也在不断增多，心脑血管疾病也被称为“富贵病”的“三高症”，是指心脏和动脉血管发生硬化而引起的心脏缺血或出血的疾病，包括冠心病、心绞痛、高血压、心律失常、心肌梗塞、脑梗死等症状。心脑血管疾病一直威胁人类的健康，高血压、高血脂、冠心病和糖尿病已成为“时代的瘟疫”。
3.据统计，60岁以上人民群体中，40％～45％患有高血压的同时还患有高血糖或高血脂，50％左右的糖尿病人都有高血压、高血脂等多种老年疾病。心脑血管疾病具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高和并发症多”即“四高一多”的特点，心脑血管疾病患者首次发病年龄在60岁以下的，其发病率高达13.6％，且每天以两万人的速度递增；死亡率高达45％，占总死亡人数的50％；致残率和脑中风病人致残率高达75％，冠心病病人成为半劳力；复发率高和心脑血管疾病(心梗和脑梗)五年内复发率高达42％；由心脑血管意外引发的呼吸系统、消化系统、泌尿系统等病症较多。其中高血压是心脑血管疾病的代表性疾病之一。
4.高血压病是以动脉血压升高为特征，伴有心脏、血管、脑、肾等器官功能性或器质性改变的全身性疾病。高血压病的主要直接并发症是脑血管病，尤其是脑出血。在596例老年人高血压前瞻性27个月随访观察研究中，心、脑血管病累积发生率为92.79％，脑血管病累积发生率为76.91％。研究表明，血压越高，并发症的发生率也越高。某市某区15岁以上5456人关于血压与脑卒中发病关系的研究表明，在随访的9年内，高血压病患者发生脑血管病约占整个人群脑血管病发生人数的70％，其中确诊高血压患脑血管病的相对危险性是正常血压者的32倍，临界高血压也高达9倍。权威调查资料表明，高血压病患者心肌梗死患病率与冠心病发生率是正常血压者的2.8倍和3.5倍。
5.坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦，坎地沙坦为选择性血管紧张素ii受体(at1)拮抗剂，通过与血管平滑肌at1受体结合而拮抗血管紧张素ii的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶ii，不影响缓激肽降解。在高血压患者进行的实验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素1浓度及血管紧张素ii浓度升高；本品2～8mg每日1次连续服用，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发生性高血压患者，对脑血流量无影响。
6.苯磺酸左旋氨氯地平属于长效二氢吡啶(dhp)类钙拮抗药，是在氨氯地平基础上拆分出的，其药效是消旋氨氯地平的2倍，苯磺酸左旋氨氯地平有保护eh患者肾功能的作
用，不仅依赖于系统血压的下降。还由于该药能持久扩张肾小球的入球小动脉，改善肾脏缺血，阻止肾血管和肾小球结构和功能的紊乱，减轻肾脏肥大，减小系膜组织对大分子物质捕获，抑制自由基形成，减弱生长因子有丝分裂反应，改善线粒体钙负荷及降低肾单位代谢均对肾脏有益。苯磺酸左旋氨氯地平具备起效缓慢、作用时间长、谷峰比值高的特点，临床已广泛应用于高血压和心绞痛等心脑血管疾病的治疗。苯磺酸左旋氨氯地平可改变血管平滑肌细胞钙离子跨膜转移，减少钙离子内流，使心肌及血管平滑肌松弛，调节血管内皮细胞、平滑肌细胞和巨噬细胞对脂蛋白的摄取，调节细胞胆固醇代身，减少胆固醇在动脉壁的沉积，抑制生长因子促血管平滑肌增生，减慢单核细胞侵润及血小板聚集，增加红细胞的变形能力，降低血液粘稠度，延缓动脉粥样硬化的形成和发展。苯磺酸左旋氨氯地平主要作用于周血管，也可作用于冠状动脉和肾动脉，与受体部位作用缓慢，血管扩张作用平稳，对心脏传导系统和心肌收缩力均无明显的抑制作用，可降低心脏负荷，逆转心室肥厚，并对血糖、血脂及血清电解质无不良影响。
7.现有的粉末直接压片法制备含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，存在粉末流动性差、片重差异大、粉末压片容易造成裂片等缺点。


技术实现要素：

8.本申请实施例提供了含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，用以解决现有的粉末直接压片法制备含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，存在粉末流动性差、片重差异大和粉末压片容易造成裂片的技术问题。
9.有鉴于此，本申请提供了含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
10.s1：将辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠置于混合机进行混合，得到第一崩解剂；
11.s2：将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、填充剂、粘合剂和第一崩解剂分别置于粉碎机中进行粉碎；
12.s3：将粉碎后的原辅料按照苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、粘合剂、第一崩解剂、填充剂的顺序加入球磨机进行球磨混合，制得混合物；
13.s4：将乙醇加入混合物搅拌均匀后依次进行压片、干燥、破碎和筛分，获得初步物料；
14.s5：将初步物料、第二崩解剂和润滑剂置于混合机中进行混合，制得成型物料；
15.s6：将成型物料进行压片、包衣，即得含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物。
16.可选地，在步骤s2中，填充剂为乳糖和磷酸氢钙的质量配比为5:3的混合物。
17.可选地，在步骤s2中，粘合剂为糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的混合物，糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的质量配比为1:0.3:0.8。
18.可选地，在步骤s5中，润滑剂为微粉硅胶或二氧化硅。
19.可选地，在步骤s5中，第二崩解剂为羧甲基淀粉钠。
20.可选地，在步骤s4中，筛分后的物料的粒径大小为40～60目。
21.可选地，在步骤s4中，干燥方法采用真空干燥，干燥温度为45～60℃，干燥时间为3
～5h。
22.可选地，在步骤s6中，压片操作的压力大小为1.8～2.5mpa。
23.可选地，在步骤s1中，混合时间为10～30分钟。
24.可选地，在步骤s1中，辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠的质量配比为1:6:0.8:0.3。
25.从以上技术方案可以看出，本申请实施例具有以下优点：
26.本申请中提供了含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：s1：将辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠置于混合机进行混合，得到第一崩解剂；s2：将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、填充剂、粘合剂和第一崩解剂分别置于粉碎机中进行粉碎；s3：将粉碎后的原辅料按照苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、粘合剂、第一崩解剂、填充剂的顺序加入球磨机进行球磨混合，制得混合物；s4：将乙醇加入混合物搅拌均匀后依次进行压片、干燥、破碎和筛分，获得初步物料；s5：将初步物料、第二崩解剂和润滑剂置于混合机中进行混合，制得成型物料；s6：将成型物料进行压片、包衣，即得含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物。
27.本申请提供的含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，通过改进工艺和优化配方顺序，避免了采用湿法制粒生产含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的湿热稳定性问题，同时也有效克服了粉末直接压片存在的成品存在的粉末流动性差、片重差异大、粉末压片容易造成裂片等缺点；利于保障含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的稳定性和压片成型效率，且含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物崩解时间短和溶出均一性好，从而使药物起效快和吸收快，能够增加其生物利用度。解决了现有的粉末直接压片法制备含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，存在粉末流动性差、片重差异大和粉末压片容易造成裂片的技术问题。
附图说明
28.为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请中记载的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的附图。
29.图1为本申请实施例中提供的含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
30.为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
31.实施例1
32.为了便于理解，请参阅图1，本申请提供的含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法的一个实施例，包括以下步骤：
33.s1：将辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠置于混合机
进行混合，得到第一崩解剂，混合时间为30分钟，辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠的质量配比为1:6:0.8:0.3；
34.s2：将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、填充剂、粘合剂和第一崩解剂分别置于粉碎机中进行粉碎，填充剂为乳糖和磷酸氢钙的质量配比为5:3的混合物，粘合剂为糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的混合物，糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的质量配比为1:0.3:0.8；
35.s3：将粉碎后的原辅料按照苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、粘合剂、第一崩解剂、填充剂的顺序加入球磨机进行球磨混合，制得混合物；
36.s4：将乙醇加入混合物搅拌均匀后依次进行压片、干燥、破碎和筛分，获得初步物料，筛分后的物料的粒径大小为40～60目，干燥温度为45℃，干燥时间为3h；
37.s5：将初步物料、第二崩解剂和润滑剂置于混合机中进行混合，制得成型物料，第二崩解剂为羧甲基淀粉钠；
38.s6：将成型物料进行压片、包衣，即得含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，压片操作的压力大小为1.8mpa。
39.苯磺酸左旋氨氯地平原药：坎地沙坦酯原药：崩解剂(第一崩解剂和第二崩解剂质量总和)：填充剂：粘合剂：润滑剂＝1:1:0.4:0.07:0.03:0.01，润滑剂为二氧化硅。
40.实施例2
41.含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
42.s1：将辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠置于混合机进行混合，得到第一崩解剂，混合时间为30分钟，辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠的质量配比为1:6:0.8:0.3；
43.s2：将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、填充剂、粘合剂和第一崩解剂分别置于粉碎机中进行粉碎，填充剂为乳糖和磷酸氢钙的质量配比为5:3的混合物，粘合剂为糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的混合物，糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的质量配比为1:0.3:0.8；
44.s3：将粉碎后的原辅料按照苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、粘合剂、第一崩解剂、填充剂的顺序加入球磨机进行球磨混合，制得混合物；
45.s4：将乙醇加入混合物搅拌均匀后依次进行压片、干燥、破碎和筛分，获得初步物料，筛分后的物料的粒径大小为40～60目，干燥温度为50℃，干燥时间为5h；
46.s5：将初步物料、第二崩解剂和润滑剂置于混合机中进行混合；制得成型物料，第二崩解剂为羧甲基淀粉钠；
47.s6：将成型物料进行压片、包衣，即得含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，压片操作的压力大小为2.1mpa。
48.苯磺酸左旋氨氯地平原药：坎地沙坦酯原药：崩解剂(第一崩解剂和第二崩解剂质量总和)：填充剂：粘合剂：润滑剂＝1:1:0.6:0.09:0.04:0.01，润滑剂为二氧化硅。
49.实施例3
50.含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
51.s1：将辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和交联羧甲基纤维素钠置于混合机进行混合，得到第一崩解剂，混合时间为20分钟，辅料山梨醇、干淀粉、天然粘土硅酸铝镁和
交联羧甲基纤维素钠的质量配比为1:6:0.8:0.3；
52.s2：将苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、填充剂、粘合剂和第一崩解剂分别置于粉碎机中进行粉碎，填充剂为乳糖和磷酸氢钙的质量配比为5:3的混合物，粘合剂为糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的混合物，糖浆、糊精和高取代羟丙纤维素的质量配比为1:0.3:0.8；
53.s3：将粉碎后的原辅料按照苯磺酸左旋氨氯地平、坎地沙坦酯、粘合剂、第一崩解剂、填充剂的顺序加入球磨机进行球磨混合，制得混合物；
54.s4：将乙醇加入混合物搅拌均匀后依次进行压片、干燥、破碎和筛分，获得初步物料，筛分后的物料的粒径大小为40～60目，干燥温度为50℃，干燥时间为5h；
55.s5：将初步物料、第二崩解剂和润滑剂置于混合机中进行混合；制得成型物料，第二崩解剂为羧甲基淀粉钠；
56.s6：将成型物料进行压片、包衣，即得含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物，压片操作的压力大小为2.5mpa。
57.苯磺酸左旋氨氯地平原药：坎地沙坦酯原药：崩解剂(第一崩解剂和第二崩解剂质量总和)：填充剂：粘合剂：润滑剂＝1:1:0.7:0.1:0.07:0.01，润滑剂为二氧化硅。
58.实施例4
59.含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，具体步骤与实施例1相同；区别在于：第一崩解剂和第二崩解剂同时作为辅料，在步骤s3中与第一崩解剂加入球磨机中进行混合。
60.实施例5
61.含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，具体步骤与实施例1相同；区别在于：填充剂选用乳糖。
62.实施例6
63.含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，具体步骤与实施例1相同；区别在于：粘合剂选用高取代羟丙纤维素的混合物。
64.实施例7
65.对比例：按照现有技术的含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物的制备方法，(1)将坎地沙坦酯过筛，备用；(2)将微晶纤维素、可压性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁混合后在60～80℃条件下烘2～4小时，过60～80目筛后备用；(3)称取备用的坎地沙坦酯与步骤(2)的一半混合粉，采用等量递加法进行混匀，得到混合粉；(4)称取苯磺酸左旋氨氯地平晶体，与步骤(2)所得到的另一半混合粉采用等量递加法混匀，与步骤(3)的混合粉混合，得到药物组合物粉末，取样检测；(5)将所得到的药物组合物粉末进行直接粉末压片、包衣，即得含有左旋氨氯地平和坎地沙坦酯的药物组合物作为对比例。
66.表1
67.样品脆碎度(％)溶出度(％)外观实施例10.0799.7合格，光滑，无裂痕实施例20.0999.8合格，光滑，无裂痕实施例30.199.7合格，光滑，无裂痕实施例40.1399.6合格，表面略粗糙，有裂痕
实施例50.1299.5合格，表面略粗糙，无裂痕实施例60.1499.6合格，表面略粗糙，无裂痕实施例7(对比例)0.1699.5合格，表面粗糙，无裂痕
68.结论：由表1得知，实施例1、实施例2和实施例3与对比例对比，改进工艺和优化配方顺序能够解决粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片的效果最佳。
69.实施例4、实施例5和实施例6与对比例对比，仅改变工艺解决粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片的效果差一些。
70.以上所述，以上实施例仅用以说明本申请的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本申请进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请各实施例技术方案的精神和范围。