一种皮肤长效低毒驱虫软膏和超临界二氧化碳流体制备方法及其应用

本发明属于农药登记用卫生杀虫剂技术领域，具体涉及一种皮肤长效低毒驱虫软膏和超临界二氧化碳流体制备方法及其应用。

背景技术：

蚊虫是重要的疾病传播媒介，可传播疟疾、登革热等传染性疾病。目前化学驱避剂在预防蚊虫叮咬传播疾病方面发挥重要的作用。避蚊胺等驱虫药物不仅对携带疟疾的蚊子有效，而且作用于几乎所有昆虫，包括苍蝇、蚂蚁、飞蛾等致病昆虫。从而极大改善了野外复杂过程中的皮肤防护，并且长期在战争中士兵户外防护中使用。在避蚊胺使用的七十年，其毒理学研究显示低于30％含量的避蚊胺具有一定的使用安全性，但有研究发现其在体内暴露具有心脏、肝、肾毒性，显示其长期使用具有潜在的安全风险。避蚊胺也是一种强效溶剂，对皮肤具有一定的刺激性。另外，避蚊胺具有易挥发性的特点，因此其作用时间较短(约3-5小时)，限制了其广泛的应用。而且目前驱虫效果较好的药物种，如n，n-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(避蚊胺)、1-(1-甲基丙氧羰基)-2-(2-羟乙基)哌啶(派卡瑞丁)，3-(n-正丁基-n-乙酰基)-氨基丙酸乙酯(驱蚊酯)，(2s)-2-甲基哌啶基(1s)-3-环己基(ss220)，n-(4-乙基苯基)-2-((4-乙基-5-(3-吡啶基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺(vuaa1)，都具有相似的理化性质，存在长期使用安全性以及驱虫有效性的问题。

凡士林是一种最优秀的化妆品，并且广泛应用于日化品中。凡士林属于烷烃，性质稳定、不溶于水，因此能够有效隔离水分，广泛应用于皮肤的保湿。凡士林还能够有效隔离皮肤与外界细菌、粉尘等等，展示良好的皮肤防护功能。医药级的白凡士林(gb1790-2003)由于其是最优级别的，其安全性得到广泛的认可，在医药、化妆品中广泛使用。医药级白凡士林是一种无色、无味、无荧光、透明的油状软膏，具有一定的拉丝性，不能被皮肤吸收，因此其对皮肤刺激性很小，并且对敏感皮肤人群同样适用。

由于避蚊胺等驱虫药物具有易挥发、热不稳定性、皮肤渗透强等缺点，一方面降低了其使用有效性，同时增加了暴露的安全性风险。鉴于凡士林能够有效隔离皮肤，以及其独特的化学惰性，将凡士林与避蚊胺等易挥发、易渗透驱虫药物的联合，在减缓驱虫药物挥发、延长驱虫药效时间以及降低驱虫药物对皮肤渗透，降低潜在暴露的安全性风险方面都有极为广阔的实战需求和社会价值。然而由于医药级凡士林的滴溶点较高(60℃以上)，将避蚊胺与凡士林联合，需要将凡士林加热熔化再将避蚊胺加入进行搅拌混合，在高温条件下，将进一步加速避蚊胺的挥发。另一方面由于医药凡士林的主要有效成分有石蜡，微晶蜡和润滑油，而避蚊胺属于油性小分子，其与石蜡大分子之间互溶性差，容易出现析油现象，严重影响产品质量。因此，如何制备避蚊胺与医用级凡士林的稳定制剂，延长避蚊胺驱虫作用时间以及降低皮肤渗透毒性是一项具有重要价值的工作。

技术实现要素：

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种皮肤长效低毒驱虫软膏和超临界二氧化碳流体制备方法及其应用，解决了上述背景技术中医用凡士林基质的软膏中驱蚊药物药效和皮肤渗透副作用的问题。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之一是：提供了一种超临界二氧化碳流体制备皮肤长效低毒驱虫软膏的方法，包括如下步骤：

1)将驱虫药物和固态医用凡士林加入到反应釜内；

2)将高压柱塞泵将二氧化碳注入反应釜中，压力控制在15-20mpa之间；

3)反应釜周围采用金属浴，控制温度在35-40℃之间；

4)磁力搅拌1-2h后，通过背压阀减压，收集制备的驱虫药物-凡士林软膏。

在本发明一较佳实施例中，所述步骤1)中的固态医用凡士林为白凡士林，省略了加热融化的步骤，避免高温条件下加速避蚊胺的挥发。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之二是：提供了上述方法制备的一种皮肤长效低毒驱虫软膏，组分包括驱虫药物和医用凡士林，所述驱虫药物的含量为10～20wt％，且驱虫药物以微粒的形式稳定分散于医用凡士林中，所述医用凡士林封闭包裹于驱虫药物微粒的外周。

在本发明一较佳实施例中，所述微粒为一次颗粒，即团聚前的颗粒，为超临界二氧化碳流体内分布的、并直接排入医用凡士林基质中的液态或固态(含载体)颗粒物，粒径可以是纳米级或微米级。

在本发明一较佳实施例中，所述驱虫药物为油性的化学驱虫药物、植物提取药物中的至少一种。所述化学驱虫药物为n，n-二乙基-3-甲基苯甲酰胺(避蚊胺)、1-(1-甲基丙氧羰基)-2-(2-羟乙基)哌啶(派卡瑞丁)，3-(n-正丁基-n-乙酰基)-氨基丙酸乙酯(驱蚊酯)，(2s)-2-甲基哌啶基(1s)-3-环己基(ss220)，n-(4-乙基苯基)-2-((4-乙基-5-(3-吡啶基)-4h-1,2,4-三唑-3-基)硫代)乙酰胺(vuaa1)中的至少一种。所述植物提取药物包括香茅、雪松、桉树、柠檬草、天竺葵的植物提取物中的至少一种。

在本发明一较佳实施例中，上述皮肤长效低毒驱虫软膏的组分中还包括基质助剂，所述基质助剂包括山茶油、玉米油、橄榄油，所述基质助剂的含量为5～10wt％，制备的软膏形态均一稳定。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之三是：提供了一种超临界二氧化碳流体在制备皮肤长效低毒驱虫软膏中的应用，利用超临界二氧化碳流体加压实现驱虫药物分散为一次颗粒，并在降压过程中实现驱虫药物的一次颗粒分散到医用凡士林中，所述医用凡士林封闭包裹于驱虫药物微粒的外周。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案之四是：提供了上述一种皮肤长效低毒驱虫软膏的应用，直接涂覆于皮肤表面，驱蚊药物含量10wt％时的有效驱避时间平均为9.125h，，同时抑制化学驱虫药物对皮肤的渗透，实现长效、低毒的驱虫效果。

本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：

1.本发明制备的驱虫药物-凡士林软膏，其中的驱虫药物具有可控的形态(包括可控的形貌、粒径、粒度)、超长时间的稳定性、缓慢的药物释放速度，药物分子不会对皮肤产生明显的吸收及影响，抑制其皮肤渗透，同时降低了其长期使用的暴露风险；

2.本发明采用较低温度下将驱虫药物与医用凡士林的混合，避免加热制备导致的驱虫药物挥发，制备的软膏成分稳定，有效延长驱虫作用时间。

附图说明

图1实施例1制备的避蚊胺-凡士林软膏形态及放置30天后形态。

图2实施例1制备的避蚊胺-凡士林软膏以及同等含量避蚊胺商品化软膏的挥发性的测定；

图3光学相干断层扫描测定小鼠皮肤渗透性变化。

图4透皮扩散池测定避蚊胺的透皮渗透水平。

图5高效液相色谱测定经皮吸收4小时后，大鼠血液中避蚊胺药物含量。

具体实施方式

下述实施例中的避蚊胺、驱蚊酯、派卡瑞丁、医用级凡士林等均购置于市面或采用现有方式制备而成，制备过程中采用超临界均相装置，所述超临界均相装置包括反应釜、高压柱塞泵、金属浴装置。为使膏体更加均一，下述实施例中也可加入含量为5～10wt％的基质助剂，包括山茶油、玉米油、橄榄油等。

实施例1

本实施例一种避蚊胺-凡士林软膏，制备方法包括以下步骤：

(a)首先，称取10g的避蚊胺以及90g的医用级凡士林，加入到反应釜中；

(b)接着，往高压反应釜中注入二氧化碳增压至20mpa，并控制反应釜内反应温度在35-40℃之间，待压力和温度都稳定后，搅拌混匀1h；

(c)通过背压阀缓慢排气泄压，收集避蚊胺-凡士林软膏。

实施例2

实施例2与实施例1的区别在于：一种驱蚊酯-凡士林软膏的制备方法包括以下步骤：

(a)首先，称取20g的驱蚊酯以及80g的医用级凡士林，加入到反应釜中；

(b)接着，往高压反应釜中注入二氧化碳增压至20mpa，并控制反应釜内反应温度在40℃左右，待压力和温度都稳定后，搅拌混匀2h；

(c)通过背压阀缓慢排气泄压，收集驱蚊酯-凡士林软膏。

实施例3

实施例3与实施例1的区别在于：一种派卡瑞丁-凡士林软膏的制备方法包括以下步骤：

(a)首先，称取10g的派卡瑞丁以及90g的医用级凡士林，加入到反应釜中；

(b)接着，往高压反应釜中注入二氧化碳增压至15mpa，并控制反应釜内反应温度在35℃之间，待压力和温度都稳定后，搅拌混匀1h；

(c)通过背压阀缓慢排气泄压，收集派卡瑞丁-凡士林软膏。

上述实施例制备的驱虫药物-凡士林软膏，驱虫药物以微粒(如一次液滴颗粒)的形式稳定分散于医用凡士林中，所述医用凡士林封闭包裹于驱虫药物微粒的外周，凡士林的滴溶点无显著变化，驱虫药物挥发性降低，有效作用时间延长。

如表1所示，本发明方法制备的避蚊胺-凡士林软膏对按蚊有效驱避时间平均为9.125h，显著高于市面所售的驱虫软膏。实施例1制备的避蚊胺-凡士林软膏含10％的避蚊胺(deet)，而同等剂量的市售避蚊胺软膏平均驱避时间为5.5h，而10％含量市售驱蚊酯(ir3535)对按蚊有效驱避时间仅为3.75h，10％含量的派卡瑞丁(picaridin)的有效驱避时间为6.0h，有效驱避时间都低于本发明公开的避蚊胺-凡士林软膏。

表1不同测试样品对按蚊有效驱避时间的测定

如图1所示，制备的避蚊胺-凡士林软膏形态均一稳定。室温放置30天后，形态仍保持较好均一性，无脱壳，无渗油现象。

如图2所示，相对含10％避蚊胺(deet)的市售软膏，超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏能够有效抑制避蚊胺的挥发。由于避蚊胺具有易挥发的特点，而医用凡士林的协同能够有效抑制避蚊胺的挥发，维持其稳定性，将在长时间驱避蚊虫效果方面得到应用。

如图3所示，光学相干断层扫描测定小鼠皮肤渗透性变化，显示10％含量市售避蚊胺软膏对小鼠皮肤有较强的渗透性，而超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏则能够在较长时间范围内(长达数小时)维持在皮肤表面的稳定性，说明超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏能够有效抑制避蚊胺的皮肤渗透作用，降低长期使用的暴露风险。

如图4所示，通过透皮扩散池测定大鼠皮肤的避蚊胺透皮扩散系数，显示10％含量市售避蚊胺软膏的透皮吸收速率较高，而超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏的透皮吸收速率下降近3倍，说明超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏能够有效抑制避蚊胺的透皮吸收速率，降低皮肤吸收的暴露风险。

如图5所示，通过测定大鼠血液中避蚊胺的药物含量在体内水平评价避蚊胺的经皮吸收风险。超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏组血液中避蚊胺的药物含量显著低于市售避蚊胺组，进一步说明超临界制备的避蚊胺-凡士林软膏能够有效降低避蚊胺的体内暴露风险。

综上，在本发明中，我们通过超临界二氧化碳流体在较低温度下将避蚊胺与医用凡士林进行混合，制备的避蚊胺-凡士林软膏具有形态均一、长期稳定的特点，有效抑制避蚊胺的挥发，延长其有效驱虫时间，另一方面，也抑制避蚊胺对皮肤的渗透性吸收，降低长期暴露的安全性风险。本发明制备的驱虫药物-凡士林软膏制备将在日常防护以及传染性疾病预防发挥重大的应用价值。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。