用于治疗心血管疾病的口服制剂的制作方法

本申请是申请号为201410249657.1、申请日为2014年6月6日、发明名称为“用于治疗心血管疾病的口服制剂”的中国专利申请的分案申请。本发明涉及一种以使得乙酰水杨酸与他汀的相互作用最小化的方式包括hmg-coa还原酶抑制剂(特别是他汀)和乙酰水杨酸的药物组合物，其用于预防或治疗心血管疾病。
背景技术：
：心血管疾病是世界上的主要死亡原因之一并且这些疾病的最显著性因素之一在于总/高密度脂蛋白(hdl)胆固醇水平。然而，近期的研发已经表明仅考虑使胆固醇水平处于控制之下不足以用于心血管治疗。与这一需求一致，研究人员已经发现一些活性剂的组合应用提供了更有效的治疗方法。已经充分记录了乙酰水杨酸在降低心肌梗死风险中的应用和他汀在降低胆固醇和预防或治疗心血管疾病和脑血管疾病中的应用。实际上，具有升高胆固醇水平的处于心肌梗死高风险中的患者既服用他汀，又服用乙酰水杨酸，这并不罕见。然而，他汀和乙酰水杨酸的应用可能需要专门的护理以确保将药物的相互作用、包括物理和化学不相容性和副作用保持最低，同时从这些药物中获得最大的有益性。hmg-coa还原酶抑制剂可以被分成两种类型：那些作为前体药物给予的类型，即内酯形式；和那些以活性成分形式给予的类型，即酸形式或酸形式的盐(例如普伐他汀钠、阿托伐他汀钙和瑞舒伐他汀钙)。这些化合物不稳定，因为它们对热、湿度、低ph环境和光敏感。阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐(包括钙和镁盐)与其他他汀类药物相比特别不稳定。特别地，作为分子内酯化反应的结果，阿托伐他汀被转化成内酯。作为他汀类药物崩解结果产生的主要降解产物(3r,5s)是内酯类和氧化产物。这一事实降解了阿托伐他汀的稳定性且由此缩短了其贮存期限。现有技术中已知hmg-coa还原酶抑制剂在贮存过程中在乙酰水杨酸的存在下降解。文献wo9738694公开了包含阿司匹林和他汀的药物组合物。然而。他汀-阿司匹林相互作用的问题未得到解决。文献ep1071403解决了所述相互作用的问题并且描述了双层片形式的制剂。颗粒形式的阿司匹林存在于第一层中，而他汀存在于第二层中。然而，在双层剂型中制备的组合产品可能无法防止活性剂彼此之间的相互作用。在这种情况中，该产品在其贮存期限过程中可能降解。这可能对患者产生严重的并发症和摄取剂量不足。文献ep1581194涉及包含普伐他汀和阿司匹林作为活性剂的多层片剂型。包含活性剂的层被屏障层隔离以防止其相互作用。然而，生产这种类型的片剂十分不便，并且尚不能肯定地了解在贮存期限过程中屏障层是否可能影响其效果。文献wo2011096665描述了通过用包含疏水性添加剂的屏障层给阿司匹林包衣防止hmg-coa还原酶的稳定性降低。根据该文献，当用常规的包衣材料给阿司匹林包衣时，hmg-coa还原酶抑制剂降解。当将疏水性添加剂加入到包衣层中时，hmg-coa还原酶抑制剂的降解减少。鉴于上述描述，可以观察到在需要服用这两种药物的患者中存在这样的需求，其需要他汀-乙酰水杨酸制剂，这种制剂提供预防和治疗心血管疾病中的最大效果，而没有不期望的副作用以及通常与这种组合应用相关的药物相互作用。根据本发明，提供了药物组合物，其包括选自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐的hmg-coa还原酶抑制剂以及乙酰水杨酸，该药物组合物提供了对患者的最大有益性，而物理和化学不相容性最低，并且减少了通常与这种药物的应用相关的副作用。技术实现要素：本发明的作者已经发现，当以口服制剂提供乙酰水杨酸且乙酰水杨酸单元包衣的量高于6mg/cm2且所述包衣包含水溶性聚合物时，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的稳定性降低可以令人意外地得以防止。因此，本发明涉及可口服给药的用于预防和/或治疗心血管疾病的药物剂型，其包含：(a)作为第一种活性剂的乙酰水杨酸；和(b)作为第二种活性剂的hmg-coa还原酶抑制剂，其中所述hmg-coa还原酶抑制剂选自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐，且其中(a)为两个或多个单独分开的包衣剂量单元，其在所述包衣中包含一种或多种水溶性聚合物，且所述包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合物；且其中包衣的量高于6mg/cm2；且显示非改性释放特性；且(b)为一个或多个单独分开的包衣剂量单元；且所述剂量单元选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。附图说明图1表示100mg和50mgasa浓度制剂(4.3mg/cm2包衣)的溶出特性。图2显示包含不同量膜包衣剂/cm2(2.17、4.3和8.7)的乙酰水杨酸100mg片剂的溶出特性。图3显示包含4.3和8.7mg/cm2膜包衣剂的50mg与100mgasa片剂的溶出特性。图4显示包含具有8.7mg/cm2的asa50mgx2片膜-包衣片的aar胶囊在ph4.5下的溶出特性。图5显示包含具有8.7mg/cm2的asa50mgx2片膜-包衣片的aar胶囊在ph6.8下的溶出特性。发明详述本发明的药物剂型显示hmg-coa还原酶抑制剂阿托伐他汀和瑞舒伐他汀(及其盐)在乙酰水杨酸的存在下贮存稳定性改善，由此提供了用于预防和治疗心血管疾病的有用的组合。本发明的作者研发了新制剂。这种新制剂由包含每种药物物质的分开的包衣剂量单元组成，所述单元是片剂、微粒、颗粒或丸剂且乙酰水杨酸单元的包衣的量高于标准水平。实际上，本发明的作者已经发现，当乙酰水杨酸单元的包衣的量高于6mg/cm2且所述包衣包含水溶性聚合物时，阿托伐他汀或瑞舒伐他汀的稳定性降低可以令人意外地得以防止。正如在下文实施例中所示的，作为阿托伐他汀主要降解产物的内酯h的产生在本发明的制剂中明显降低，与包含标准包衣的制剂相比。因此，在第一个方面中，本发明涉及可口服给药的用于预防和/或治疗心血管疾病的药物剂型，其包含：(a)作为第一种活性剂的乙酰水杨酸；和(b)作为第二种活性剂的hmg-coa还原酶抑制剂，其中所述hmg-coa还原酶抑制剂选自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐，且其中(a)为两个或多个单独分开的包衣剂量单元，其在所述包衣层中包含一种或多种水溶性聚合物，且所述包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合物；且其中包衣的量高于6mg/cm2；且显示非改性释放特性；且(b)为一个或多个单独分开的包衣剂量单元；且所述剂量单元选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。本文所用的术语“剂量单元”是指在每个单元中包含药物物质的单剂量或部分剂量的剂型。根据本发明，所述剂量单元可以是片剂、微粒、颗粒、丸剂或胶囊的形式。可以通过在口服制剂中合并一个或多个剂量单元制备本发明的多剂型。这些剂量单元可以是片剂、颗粒、丸剂、胶囊或微粒或其组合。正如制药工业中普通技术人员可以理解的。术语“制粒”是指这样的行为或过程，其中使主要的粉末微粒粘合成较大的称作颗粒的多微粒本体。因此，它是通过在微粒之间产生结合而聚集微粒的过程。通过压制或通过使用粘合剂形成结合。制粒广泛地应用于制备片剂和丸剂(或球形体)。本文所用的术语“片剂”包括片、小片或微小片。类似地，术语“胶囊”也可以指微囊。适合的胶囊可以是硬胶囊或软胶囊且一般由明胶、淀粉或纤维质材料制成，优选明胶胶囊。优选用明胶带等密封两件式硬胶囊。在一个优选的实施方案中，本发明所述可口服给药的药物剂型是胶囊形式。在另一个优选的实施方案中，其中(a)和/或(b)剂量单元是片剂形式。本文所用的术语"心血管疾病"是指这样的疾病，例如高胆固醇血症、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病和脑病，例如心肌梗死、继发性心肌梗死、心肌缺血、心绞痛、充血性心力衰竭、脑梗死、脑血栓形成、脑缺血症和暂时性局部缺血发作。本发明的组合物可以用作急性心血管事件的治疗手段和用于预防心血管事件发生或降低其发生风险的长期疗法。本文所用的术语动名词"治疗"和名词"治疗"是指严重性和/或症状频率减轻、症状和/或潜在原因消除、预防症状和/或其潜在原因发生和损害改善或修复。因此，例如，"治疗"患者包括预防易感个体中特定疾病或不良生理情况和治疗临床有症状的个体。本文所用的术语“阿司匹林”或“乙酰水杨酸(asa)”可以互换使用。本发明使用作为hmgcoa还原酶抑制剂的有效降胆固醇药。可以将hmg-coa还原酶抑制剂分成两类：作为前体药物给予的那些，即内酯形式；和以活性成分形式给予的那些，即酸形式(例如阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)。可以通过使用本领域众所周知的测定法容易地鉴定具有对hmg-coa还原酶抑制活性的化合物。例如，参见美国专利us4,231,938第6栏和wo84/02131第30-33页中所述或引用的那些测定法。用于本发明制剂的hmg-coa还原酶抑制剂选自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀及其盐，特别是钙和镁盐。术语“hmg-coa还原酶抑制剂”预以包括根据本发明具有hmg-coa还原酶抑制活性的化合物的所有药学可接受的盐或酯且由此这种盐或酯类的应用包括在本发明范围内。表述"药学可接受的盐"包括药学可接受的酸加成的盐和药学可接受的阳离子盐。表述"药学可接受的阳离子盐"预以定义、但不限于这样的盐，例如碱金属盐(例如钠和钾)、碱土金属(例如钙和镁)、铝盐、铵盐；和与有机胺类的盐，例如苄星青霉素(n,n'-二苄基乙二胺)、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(n-甲基葡糖胺)、苯乙苄胺(n-苄基苯乙胺)、二乙胺、哌嗪、氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1,3-丙二醇)和普鲁卡因。表述"药学可接受的酸的加成盐"预以定义、但不限于这样的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、甲基磺酸盐(methanesulfonate)(甲磺酸盐，mesylate)和对甲苯磺酸盐(tosylate,甲苯磺酸盐)。还认为能够给予他汀类药物的无定形形式。易于通过使他汀的游离酸形式与适合的碱(通常为1当量的碱)在共溶剂中反应制备包含游离羧酸的药学可接受的阳离子盐。典型的碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、哌嗪和氨丁三醇。通过浓缩至干或通过添加非溶剂分离盐。在许多情况中，优选通过混合酸溶液与不同阳离子盐(乙基己酸钠或乙基己酸钾、油酸镁)的溶液、使用期望的阳离子盐从其中沉淀出来的溶剂制备盐，或者，另外可以通过浓缩和/或添加非溶剂分离盐。易于通过使他汀的游离碱形式与适合的酸反应制备包含游离胺基的药学可接受的酸加成的盐。当盐具有一元酸(例如盐酸盐、氢溴酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐)、二元酸的氢形式(例如硫酸氢盐、琥珀酸盐)或三元酸的二氢形式(例如磷酸二氢盐、柠檬酸盐)时，使用至少一摩尔当量且通常是摩尔过量的酸。然而，当期望这种盐为硫酸盐、半琥珀酸盐、磷酸氢盐或磷酸盐时，一般使用适合的和确切化学当量的酸。通常将游离碱和酸合并在使期望的盐从其中沉淀出来的共溶剂中，或者，另外可以通过浓缩和/或添加非溶剂分离期望的盐。许多机制可能影响乙酰水杨酸的心血管保护活性，但其抗血栓形成、抗血小板聚集活性在这方面可能高度显著。乙酰水杨酸不可逆地使环加氧酶乙酰化，从而使得其非功能化。环加氧酶对于合成如下化合物而言是必不可少的，前列腺素(等化合物)，其中许多是促炎的；血栓烷a2，其由血小板合成以促进血小板聚集和最终血栓形成(凝血)；和前列环素，其具有抗血小板聚集特性。环加氧酶在内皮细胞中、而不是在血小板中合成。低剂量的乙酰水杨酸选择性地中和血小板中的环加氧酶，同时能够使得内皮细胞中的环加氧酶和前列环素持续合成。净效应在于减轻血管中的炎症和血小板聚集以及由此的血栓形成。如上所述，当每个乙酰水杨酸剂量单元的包衣量高于6mg/cm2且所述包衣包含水溶性聚合物时，hmg-coa还原酶抑制剂(特别是阿托伐他汀和瑞舒伐他汀)的稳定性的降低令人意外地得以减少。此外，正如在本发明附带的实施例中所示的，根据本发明包含两个剂量单元形式的乙酰水杨酸的剂型(其中所述乙酰水杨酸单元的包衣量高于6mg/cm2)具有减少产生的阿托伐他汀杂质的量的作用，同时维持乙酰水杨酸剂量单元的非改性释放特性。本文所用的以mg/cm2表示的包衣的量是指活性成分芯表面的包衣量/cm2。在本发明的一个具体的实施方案中，乙酰水杨酸剂量单元的包衣的量是6－12mg/cm2，包含端值，更具体地，乙酰水杨酸剂量单元的包衣的量是7－11mg/cm2，包含端值。在一个优选的实施方案中，乙酰水杨酸剂量单元的包衣的量是8－10mg/cm2，包含端值。根据本发明，乙酰水杨酸剂量单元(a)具有非改性的或常规的释放特性。根据另一个具体的实施方案，本发明制剂中的所有剂量单元均具有非改性的或常规的释放特性。本文所用的术语"常规释放”或“非改性的释放"特性无差异地使用，且应将其理解为涉及显示不以因专门的制剂设计和/或制备方法而有意识地改变活性物质的释放的剂型。就固体剂型而言，活性物质的溶出特性主要取决于其内在特性。还应理解，非改性的或常规的释放主要是活性成分的速释。进一步应将其理解为传统或常规的释放特性，其中未掺入缓释、延迟释放或延长释放效应。优选是指在美国药典1型仪器中在0.05m乙酸盐缓冲液中在ph4.5、100rpm下的900ml体积中显示在60分钟内、优选在30分钟内且更优选在15分钟内溶出的活性成分百分比等于或大于65％。更优选活性成分的溶出百分比大于75％，更优选大于80％。本文所用的术语“水溶性聚合物”是指宽泛的高度可变类型的天然或合成来源的产品类型。这些聚合物通常用作增稠剂、稳定剂、成膜剂、流变调节剂、乳化剂和润滑助剂。基本上，水溶性聚合物由于存在氧和氮原子：羟基、羧酸、硫酸盐、磷酸盐、氨基、亚氨基等，是高度亲水性的。本发明适合的水溶性聚合物的实例包括，例如水溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钙或钠、甲基纤维素或其组合；糖类，例如葡萄糖、果糖或聚葡萄糖；多元醇类，例如山梨醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、木糖醇和异麦芽糖(isomalt)、麦芽糖糊精、聚氧化乙烯、聚维酮、交聚维酮、明胶、部分水解的聚乙烯醇、聚乙烯醇、泊洛沙姆或其组合。在本发明的一个具体的实施方案中，所述水溶性聚合物选自水溶性纤维素醚，其选自甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素及其混合物；水溶性聚乙烯衍生物，其选自聚乙烯吡咯烷酮、部分水解的聚乙烯醇和聚乙烯醇及其混合物；烯烃氧化物聚合物，其选自聚乙二醇和聚丙二醇；及其混合物。在一个优选的实施方案中，所述水溶性聚合物以占包衣总重40％以上重量的量存在。在另一个优选的实施方案中，所述水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、部分水解的聚乙烯醇和聚乙烯醇或其混合物。根据本发明，乙酰水杨酸剂量单元包衣基本上不含水不溶性聚合物或肠溶聚合物。本文所用的术语“基本上不含”是指所涉及物质的存在，即水不溶性聚合物或肠溶聚合物，其量在0－5％b.w.，更优选用量占包衣组成重量的0－1％。在一个优选的实施方案中，所述包衣包含占不超过包衣组成重量约0.1％的水不溶性聚合物或肠溶聚合物。水不溶性聚合物的实例包括蜡例如巴西棕榈蜡、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯和蜂蜡；和合成或半合成疏水性聚合物，例如乙基纤维素、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物rs、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚氯乙烯、聚醋酸乙烯酯和醋酸纤维素。正如本领域已知的，乙酰水杨酸长期应用可以导致胃疾病。因此，根据本发明，乙酰水杨酸单元可以任选地包含肠溶包衣层。所述包衣层优选包括在乙酰水杨酸芯与水溶性聚合物包衣层之间。肠溶或抵抗胃液的包衣层预以抵抗胃液并且在肠液中释放活性物质。可以用于所述剂型肠溶包衣层的包衣材料可以选自甲基丙烯酸共聚物例如甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸甲酯共聚物、虫胶、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、偏苯三酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸聚醋酸乙烯酯或其组合。可以使用常用的增塑剂作为适合于特定的肠溶聚合物。可以理解，任意聚合物与适合的增塑剂可以用于水性或非水系统中，以便在乙酰水杨酸剂量单元上形成肠溶包衣层。包衣可以且通常包含增塑剂以防止能够允许胃液透入的孔和裂缝的形成。可以使用标准肠溶包衣过程和设备制备肠溶剂型。例如，可以使用包衣锅、无空气喷雾技术、流化床包衣设备等涂布肠溶包衣。除活性剂外，为口服给药制备的本发明制剂剂量单元将一般包含其他药学可接受的赋形剂，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。术语“药学可接受的赋形剂”、“药学相容性赋形剂”和“赋形剂”在本说明书中可以互换使用。它们指用于配制药物产品的非-api物质，例如粘合剂、稀释剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。根据建立的政府标准，它们对人体给药而言一般是安全的。粘合剂用于赋予剂型粘着特性。适合的粘合剂材料包括、但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖类(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡和天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠)、聚乙烯吡咯烷酮、纤维质聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素等)和水洗蒙脱石粘土，例如稀释剂典型地用于增加容量，从而最终得到实际大小的剂量单元，例如片剂。适合的稀释剂包括碱金属碳酸盐、纤维素衍生物(微晶纤维素、醋酸纤维素等)、磷酸盐、麦芽糖糊精、糊精、果糖、右旋糖、棕榈酸硬脂酸甘油酯、拉克替醇、乳糖，包括直接压片的乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、山梨醇、淀粉、滑石粉、木糖醇和/或其水合物和/或其衍生物。适合的润滑剂的实例包括，例如硬脂酸金属盐(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝)、脂肪酸酯(例如硬脂酰醇富马酸钠)、脂肪酸(例如硬脂酸)、脂肪醇类、山嵛酸甘油酯、矿物油、石蜡、氢化植物油、亮氨酸、聚乙二醇类(peg)、十二烷基硫酸金属盐(例如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁)、氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、滑石粉、硅化处理的滑石粉和/或其水合物。用于本发明的崩解剂能够使剂型易于和快速地分散于水中。崩解剂可以选自具有高分散特性的聚合物，例如交联羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、高分子量聚合物、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮；已知在商标kollidon(r)cl、polyplasdone(r)下的产品或藻酸、藻酸钠、玉米淀粉。本发明的碱性试剂是水溶性或水不溶性的且选自葡甲胺、氨丁三醇、碳酸氢钠、碳酸钠、柠檬酸钠、葡萄糖酸钙、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钾、酒石酸钠、乙酸钠、甘油磷酸钙、氧化镁、氢氧化镁、氢氧化铝、二羟基铝、碳酸钠、碳酸钙、碳酸铝、氨基乙酸二羟基铝、二乙醇胺、三乙醇胺、n-甲基-葡萄糖胺、葡糖胺(glucosamine)、乙二胺、三乙胺、异丙基胺、二异丙基胺或其组合。稳定剂用于抑制或阻止药物分解反应，作为实例，包括氧化反应。表面活性剂可以是阴离子型、阳离子型、两性或非离子型表面活性剂。可以任选地用于本发明的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、二辛基磺基丁二酸盐、明胶、酪蛋白、卵磷脂、葡聚糖、山梨坦酯类、聚氧乙烯烷基醚类、聚乙二醇类、聚乙烯硬脂酸酯类、胶体二氧化硅。抗粘剂可以用于本发明以防止包含活性剂的混合物粘着在装置和机器表面上并且生成粗糙面。用于该目的的物质可以包含一种或多种选自滑石粉、胶体二氧化硅(aerosil、syloid、cab-osil)、硬脂酸镁和玉米淀粉的成分。可以用于本发明制剂的决定释放速率的聚合物可以是ph-依赖性聚合物、非ph-依赖性聚合物、可溶胀聚合物、不可溶胀聚合物、亲水性聚合物、疏水性聚合物和/或一种或多种疏水性物质；离子聚合物，例如藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素钙或羧甲基纤维素；非离子聚合物，例如羟丙基甲基纤维素；天然和/或合成多糖类，例如烷基纤维素、羟基烷基纤维素、纤维素醚类、硝化纤维素、糊精、琼脂、角叉菜胶、果胶、淀粉和淀粉衍生物或其混合物；纤维质聚合物；甲基丙烯酸聚合物、甲基丙烯酸共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-聚醋酸乙烯酯共聚物、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙酸纤维素(高、中和低分子量)、醋酸丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、三酯酸纤维素、聚醋酸乙烯酯、聚氯乙烯及其混合物。如上所述，乙酰水杨酸剂量单元(a)显示非改性或常规的释放特性。然而，如上述段落中所举出的决定释放速率的聚合物也可以用于本发明剂型的其他剂量单元。因此，本发明的剂量单元可以显示改性的释放特性。本文所用的术语"改性释放"包括所有类型的改性释放特性，例如控释、缓释、延迟释放等。本发明的膜包衣材料可以包含如下成分和/或其组合：乳糖、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、三醋精、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、糖衍生物、聚乙烯衍生物、蜡、脂肪和明胶、柠檬酸三乙酯、甘油酯、氧化钛、滑石粉、藻酸钠、硬脂酸、卵磷脂。本文所用的术语"治疗有效量"预以指研究人员、兽医、医生或其他临床医师寻求的可以引起组织、系统、动物或人的生物学或医学响应的药物或药物活性剂的量。采用hmg-coa还原酶抑制剂与乙酰水杨酸相组合的剂量方案可以根据不同因素选择，包括患者的类型、种类、年龄、体重、性别和医学情况；所治疗疾病的严重性；给药途径；患者的肾和肝功能；和所用的具体化合物或其盐或酯。由于两种或多种不同的活性剂在联合疗法中一起使用，所以也必须考虑到每种活性剂的效力和将它们合并在一起获得的增强的效果。这些因素的考量充分属于普通临床医师的范围，目的在于确定预防、抵抗或阻止疾病发展所需的药物组合的治疗有效量。在本发明的一个具体的实施方案中，制剂中乙酰水杨酸的量在10-400mg/剂量单元的范围。更优选乙酰水杨酸的量在30-100mg/剂量单元的范围。在一个更优选的实施方案中，乙酰水杨酸的量在40-85mg/剂量单元、更优选40-60mg/剂量单元的范围，甚至更优选50mg。本发明的药物剂型包含hmg-coa还原酶抑制剂，特别是选自阿托伐他汀和瑞舒伐他汀的他汀及其盐，其用量为常用于这种他汀的用量。因此，根据具体他汀的不同，可以使用的量在约0.1mg－2000mg/天，以单剂量或分次剂量，优选约0.2－约200mg/天。阿托伐他汀的临床剂量范围在10-80mg/天。因此，在本发明的一个具体的实施方案中，本发明剂型中hmg-coa还原酶抑制剂的量可以为1-40mg/剂量单元，更优选5–40mg/剂量单元，甚至更优选5-20mg/剂量单元。在本发明的一个优选的实施方案中，hmg-coa还原酶抑制剂在本发明剂型中为两个或更多个剂量单元的形式。在本发明的一个具体的实施方案中，所述组合物还包含一个或多个单独分开的剂量单元，其包含肾素-血管紧张素系统抑制剂作为第三种活性剂。肾素醛固酮血管紧张素系统(raas)在调节血压和容量自体稳定中起重要作用且在心血管、肾和代谢疾病的病理生理学中起关键作用。肾素由肾分泌作为对循环容量和血压降低的响应并且可将底物血管紧张素原裂解成无活性的十肽血管紧张素i(angi)。angi通过血管紧张素转化酶(ace)转化成活性的八肽血管紧张素ii(angii)。angii与细胞受体、特别是ati受体发生相互作用，从而诱导血管收缩以及从肾上腺髓质和结合前的神经末梢中释放儿茶酚胺类。它还促进醛固酮分泌和钠重吸收。此外，angii抑制肾素释放，由此提供对该系统的负反馈。因此，angii以不同水平发挥其作用(例如脉管系统、交感神经系统、肾上腺皮质和髓质)以增加血管阻力和血压。raas可以在不同水平上被阻断。肾素抑制剂、ace抑制剂(acei)和血管紧张素受体阻滞剂(arb)代表了阻断raas的主要药物类型。每种药物类型各自具有不同的作用模式且由此以不同水平阻断raas：肾素通过竞争性抑制酶肾素阻断raas级联的第一个限速步骤，由此防止由血管紧张素原形成angi。acei通过竞争性抑制酶ace阻断raas级联的第二个步骤，由此防止形成angii。最终，arb通过结合并且占据ati受体但不活化它们而阻断raas级联的第三个和最终的步骤。因此，arbs通过angii防止了结合和活化所述ati受体。已经公开了在心血管系统上反映出的一些基因多态现象用作预测疾病易感性或进展的生物标记，或作为个体化治疗(包括药物疗法)的指导。本发明应用的肾素抑制剂是具有体内肾素抑制活性的任意那些肾素抑制剂。本文所用的肾素抑制剂包括、但不限于ep678.503、wo00/64887、wo00/064873、wo2005/051895、wo2006/095020、us2009/0076062、wo2011/056126、yokokawa等人(expertopin.ther.patents18(6):581-602,2008)和maibaum等人(expertopin.ther.patents13(5):589-603,2003)中公开的那些。此外，适合的肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。在一个实施方案中，肾素抑制剂优选自阿利吉仑、地替吉仑、特拉吉仑、占吉仑、ro66-1132、ro66-1168、vtp27999、act-280778和tak-272及其药学可接受的盐、前体药物、衍生物和异构体。根据本发明的arb是可以特异性地拮抗或阻断血管紧张素ii1型受体(ati受体)的任意分子。适用于本文的arb包括、但不限于氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普罗沙坦、他索沙坦、佐拉沙坦(zolarsartan)、阿齐沙坦、奥美沙坦、沙普立沙坦、福拉沙坦、e-4177和zd-8731及其药学可接受的盐、前体药物、衍生物和异构体。在一个优选的实施方案中，肾素-血管紧张素系统抑制剂是血管紧张素转化酶(ace)抑制剂。本发明的acei是可以特异性地抑制血管紧张素转化酶的酶活性的任意分子。适用于本文的acei包括、但不限于贝那普利、贝那普利拉、卡托普利、佐芬普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、西罗普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、群多普利、阿拉普利、西拉普利、地拉普利、咪达普利、伦唑普利、螺普利、替莫普利和莫维普利及其药学可接受的盐、前体药物、衍生物和异构体。在一个实施方案中，优选的acei是雷米普利及其药学可接受的盐。雷米普利是前体药物，起在吸收后快速地水解成活性代谢物雷米普利拉。雷米普利和雷米普利拉抑制血管紧张素转化酶(ace)。ace是催化血管紧张素i转化成血管收缩物质血管紧张素ii的肽基二肽酶。血管紧张素ii还通过肾上腺皮质刺激醛固酮分泌。抑制ace导致血浆血管紧张素ii减少，其导致血管加压活性降低和醛固酮分泌减少。后者的减少可以导致血浆钾少量增加。雷米普利对高血压的作用显示至少部分导致组织和循环ace活性抑制，由此减少了组织和血浆中血管紧张素ii形成。对具有轻度至中度高血压的患者给予雷米普利导致仰卧和直立性血压降至与非代偿性心动过速大约相同的程度。症状性体位性低血压是不常见的，不过，它出现在盐-和/或容量-耗尽的患者中。雷米普利显著地减少了年龄在>或＝55岁的患者中mi、中风或因心血管原因导致的死亡的发生率，所述年龄段的患者处于发生局部缺血性心血管事件发生的增加的风险中。在本发明的一个具体的实施方案中，ace抑制剂剂量单元具有未改性的释放特性。在另一个具体的实施方案中，所述ace抑制剂是一个或多个分开的单独剂量单元的形式，其选自片剂、微粒、颗粒、丸剂和胶囊。在一个优选的实施方案中，所述剂量单元是包衣的剂量单元。平均而言，雷米普利在体重约为75kg的患者中的每日剂量至少为0.001mg/kg体重，优选0.01mg/kg－约20mg/kg体重，优选1mg/kg体重。在本发明的一个具体的实施方案中，所述制剂中雷米普利的量为1-100mg/剂量单元，更优选为2-50mg/剂量单元。举出下列实施例是为了给本领域技术人员提供如何制备和使用本发明的完整的说明和描述，而不预以限制本发明的范围或表示下列实验是全部或仅进行的实验。努力确保所有数值的精确性(例如量、温度等)，但可能存在一定的实验误差和偏差。具体实施方式制备包含乙酰水杨酸(asa)、阿托伐他汀和雷米普利的膜-包衣片并且装胶囊(aar胶囊)。如上所述，可以根据本发明使用不同的成膜聚合物。本文所用的术语pva是指部分水解的聚乙烯醇。阿托伐他汀包衣片的制备通过湿法制粒、使用高剪切混合器和流化床干燥器制备阿托伐他汀片剂。通过将聚山梨醇酯80和羟丙基纤维素分散于纯水制备制粒溶液。将粒内成分(参见表2)掺入制粒的掺合物。最终，加入粒外成分(参见表2)，并且与得到的颗粒掺合。用旋转压片机压制每种掺合物。压片后，给得到的芯包薄膜衣。asa包衣片的制备按照适当比例过筛乙酰水杨酸、羟基乙酸淀粉钠和微晶纤维素(参见表5)并且掺合。过筛滑石粉(润滑剂)并且与在先得到的掺合物掺合，且压制最终的掺合物。用成膜水溶液给得到的芯包衣。如上所述制备阿托伐他汀(10mg或20mg)和asa(40.5；50mg或100mg)膜包衣片并且与雷米普利(2.5、5或10mg)膜包衣片一起装胶囊。雷米普利膜包衣片是商购的。制成的胶囊组成如下：表1：aar胶囊的组成表2：阿托伐他汀10mg膜-包衣片的组成(1)相当于10mg阿托伐他汀。阿托伐他汀钙三水合物纯度用一水合乳糖校正。(2)在制备过程中除去表3：阿托伐他汀20mg薄膜-包衣片的粒内组成(1)相当于20mg阿托伐他汀。阿托伐他汀钙三水合物纯度用一水合乳糖校正。(2)在制备过程中除去表4：100mg、50mg和40.5mgasa膜-包衣片的组成在最终的产品中，将阿托伐他汀膜包衣片与雷米普利膜包衣片和乙酰水杨酸(asa)膜包衣片一起放入胶囊内部。为了改善制剂的稳定性，将部分水解的聚乙烯醇用作乙酰水杨酸(asa)片剂的成膜剂。测试asa片剂的不同量膜包衣：2.17mg/cm2、4.3mg/cm2和8.7mg/cm2。表5：pva包衣的组成成分w/w％部分水解的聚乙烯醇45.50二氧化钛30.00滑石粉22.00大豆卵磷脂2.00黄原胶0.50总计100.00测试不同压力条件下(40℃、30℃和25℃)包含asa膜-包衣片(1片100mgasa或2x50mg)的胶囊中存在的阿托伐他汀杂质。正如表6中所示，在所有情况中(40℃、30℃和25℃)，具有8.7mg/cm2包衣的阿司匹林片剂产生了低于具有4.3mg/cm2包衣(标准水平)的片剂的内酯h水平。表6：当asa用不同厚度的pva包衣(4.3mg/cm2和8.7mg/cm2)给包衣时的阿托伐他汀杂质：实施例1aar胶囊:asa片剂的溶出特性制备50mg或40.5mg浓度配方的asa片剂(参见表4)，以检查溶出速率是否因制剂浓度下降而改善。表7：100mg和50mgasa浓度制剂的对比溶出速率使用下列条件进行溶出试验：ph4.5的0.05m乙酸盐缓冲液；50rpm美国药典1型仪器；500ml。溶出数据显示(参见图1和表7)当制剂浓度降低时asa片剂的溶出特性改善。2片50mg乙酰水杨酸的溶出速率快于1片100mg乙酰水杨酸的溶出速率。下一步在于测试当使用膜-包衣片时是否得到相似的结果。测试50mgasa膜-包衣片与100mgasa片剂对比pva包衣在溶出特性方面中的作用。测试不同量的膜包衣剂：2.17mg/cm2、4.3mg/cm2和8.7mg/cm2。正如表8和图2中所示，通过将包衣的量增加到大于4.3mg/cm2，100mgasa片剂的溶出特性受到影响。在15分钟时的溶出％平均值在包含2.17mg/cm2和4.3mg/cm2包衣的asa片剂中为85％以上。然而，所述值在包含8.7mg/cm2包衣的片剂中低于75％。溶出试验条件：仪器：usp1(篮)搅拌速度：50rpm溶出体积：500ml溶出介质：ph4.5乙酸盐缓冲液表8:asa100mg膜-包衣片(pva包衣)溶出结果然而，正如表9中所示，包含8.7mg/cm2的包衣的50mgasa片剂未显示任何对溶出特性的负面影响，因为在15分钟时溶出％的平均值超过85％。表9:2x50mgasapva包衣片溶出结果溶出结果(参见图3；表11和12)显示在所有情况中(2.17mg/cm2、4.3mg/cm2和8.7mg/cm2)2片50mgasa的溶出速率快于1片100mgasa的溶出速率。此外，对比具有4.3mg/cm2和8.7mg/cm2包衣的50mg片剂和100mg片剂的溶出特性，可以观察到具有8.7mg/cm2包衣层的50mg(2x)片的溶出快于具有4.3mg/cm2包衣的100mg片剂。还在不同条件下测试了包含具有8.7mg/cm2的asa50mgx2膜-包衣片的aar胶囊的溶出特性：溶出试验条件：仪器：usp1(篮)搅拌速度：100rpm溶出体积：900ml溶出介质：ph4.5乙酸盐缓冲液结果(表10和图4)如下：表10：在aar胶囊中溶出的asa％的溶出结果溶出试验条件：仪器：usp1(篮)搅拌速度：100rpm溶出体积：900ml溶出介质：ph6.8磷酸盐缓冲液结果(表11和图5)如下：表11：在aar胶囊中溶出的asa％的溶出结果正如表10和表11中所示，包含含有8.7mg/cm2片剂包衣的50mgasa膜-包衣片x2的aar胶囊显示在ph4.5的情况下在15分钟时的平均值超过80％，而在ph6.8时接近75％。包含具有8.7mg/cm2包衣的asa片剂的制剂提供了对乙酰水杨酸片的更多的保护和隔离，使得水杨酸升华并可以使得其他成分、特别是最终胶囊内部的阿托伐他汀或瑞舒伐他汀降解的可能性更难。当前第1页12