曲安奈德益康唑乳膏及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其是涉及一种曲安奈德益康唑乳膏及其制备方法。


背景技术：

2.曲安奈德益康唑乳膏为白色乳膏，复方制剂，其主要活性成分为曲安奈德和硝酸益康唑，临床用于皮肤、黏膜的真菌感染和湿疹等，是一种较为常用的皮肤外用药，市场巨大。市场上存在多种品牌的曲安奈德益康唑乳膏制剂，质量参差不齐，部分产品稳定性差，易变色，储存期中性状发生变化，含量也出现下降。
3.专利申请cn101239066a提供了一种曲安奈德益康唑乳膏的处方及制备工艺，但是在实际小样试制中发现按照其处方制作的样品仍存在稳定性问题，在加速考察过程中存在不同程度的变色问题。
4.有鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

5.本发明的第一目的在于提供曲安奈德益康唑乳膏，以解决现有技术中存在的曲安奈德益康唑乳膏稳定性差的技术问题。
6.本发明的第二目的在于提供曲安奈德益康唑乳膏的制备方法。
7.为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
8.曲安奈德益康唑乳膏，按质量百分比计，含有十二烷基硫酸钠1.0％～1.5％。
9.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏中不含有硬脂酸聚氧乙烯酯和油酸聚氧乙烯酯。
10.在对现有曲安奈德益康唑乳膏的样品稳定性进行探究时，在加速考察过程中存在不同程度的变色问题，分析可能是聚氧乙烯
‑7‑
硬脂酸酯、聚氧乙烯
‑5‑
油酸酯在合成时残留有较多的过氧化物杂质，且目前聚氧乙烯
‑7‑
硬脂酸酯、聚氧乙烯
‑5‑
油酸酯等物质暂无药用统一标准，大多执行企业内控标准，无法统一，因此导致了产品批次间差异较大，最终影响曲安奈德益康唑乳膏的稳定性。
11.本发明通过大量创造性劳动发现，采用十二烷基硫酸钠作为乳化剂，在一定添加量的情况下，与曲安奈德益康唑乳膏中的其余组分配合，能够保证稳定性，从源头上解决了曲安奈德益康唑乳膏稳定性差的问题。
12.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏主要由按质量百分比计的如下组分制得：
13.曲安奈德0.09％～0.115％、硝酸益康唑0.9％～1.1％、液状石蜡7.5％～8.5％、甘油11.5％～12.5％、十六醇4.5％～5.5％、十八醇3.5％～4.5％、十二烷基硫酸钠1.0％～1.5％、抗氧剂0.015％～0.025％、依地酸二钠0.05％～0.15％、防腐剂0.15％～0.25％和水65.86％～70.795％。
14.在本发明的具体实施方式中，所述抗氧剂包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和亚硫酸氢钠中的至少一种，优选为丁基羟基茴香醚。
15.在本发明的具体实施方式中，所述防腐剂包括苯甲酸、山梨酸和苯甲醇中的至少一种，优选为苯甲酸。
16.在本发明的具体实施方式中，所述十二烷基硫酸钠的用量为1.1％～1.4％，优选为1.2％～1.3％。
17.本发明采用十二烷基硫酸钠作为曲安奈德益康唑乳膏的乳化剂，限定特定的用量，在此基础上对处方进行了重新设计，使得到的曲安奈德益康唑乳膏的稳定性得到了保障，经过6月的加速试验及24月的长期稳定性试验，产品性状、含量均保持稳定。
18.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏主要由按质量百分比计的如下组分制得：
19.曲安奈德0.095％～0.11％、硝酸益康唑0.95％～1.05％、液状石蜡7.8％～8.2％、甘油11.8％～12.2％、十六醇4.8％～5.2％、十八醇3.8％～4.2％、十二烷基硫酸钠1.2％～1.3％、抗氧剂0.018％～0.022％、依地酸二钠0.08％～0.12％、防腐剂0.18％～0.22％和水67.378％～69.277％。
20.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏由按质量百分比计的如下组分制得：
21.曲安奈德0.1％、硝酸益康唑1％、液状石蜡8％、甘油12％、十六醇5％、十八醇4％、十二烷基硫酸钠1.2％、丁基羟基茴香醚0.02％、依地酸二钠0.1％、苯甲酸0.2％和水68.38％。
22.在实际操作中，所述水为纯化水。
23.本发明还提供了曲安奈德益康唑乳膏的制备方法，包括如下步骤：
24.所述十二烷基硫酸钠与水相物料混合均匀，得到水相；所述水相与油相混合乳化，再与曲安奈德和硝酸益康唑混合。
25.其中，水相物料指甘油、水、依地酸二钠。
26.在本发明的具体实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
27.(a)所述甘油、水、依地酸二钠、十二烷基硫酸钠按比例混合均匀，得到水相；所述液状石蜡、十六醇、十八醇、抗氧剂如丁基羟基茴香醚、防腐剂如苯甲酸按比例混合均匀，得到油相；
28.(b)将所述油相利用真空转移入真空乳化锅，在15～20min内向真空乳化锅内的所述油相中匀速转移所述水相，两相转移完成后于82～85℃进行保温均质乳化20～30min，然后降温；
29.(c)降温至60～65℃，加入曲安奈德和硝酸益康唑，搅拌均质20～30min后，降温至35～40℃，出料。
30.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述水相的制备方法包括：将所述甘油和水混合，在搅拌和加热的状态下，加入依地酸二钠，继续加热至88℃以上，加入十二烷基硫酸钠，然后再搅拌10～15min，得到所述水相。其中，所述继续加热至88℃以上对应的温度可以为90～95℃。
31.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述油相的制备方法包括：将所述液状
石蜡、十六醇和十八醇混合并加热熔融，然后加入抗氧剂如丁基羟基茴香醚、防腐剂如苯甲酸，使熔融混匀，得到所述油相。
32.在实际操作中，确保制得的所述油相的温度≥88℃，待用。
33.在本发明的具体实施方式中，所述油相转移入真空乳化锅所用的时间为5～8min。
34.通过对油相转移时间和水相转移时间深入研究，本发明采用特定的水相转移时间和油相转移时间，尤其是水相转移时间，可进一步提升油相和水相结合的稳定性，避免油相水相之间的分离现象等。如水相转移时间过短，形成的乳膏微观中乳滴尺寸大，乳膏不够细腻，且随着时间的推移，会产生破乳现象；而如水相转移时间过长，生产效率则无法得到保障。
35.在本发明的具体实施方式中，步骤(b)中，转移所述水相和转移所述油相时，真空乳化锅的搅拌转速为15～20r/min。
36.本发明通过采用特定的搅拌、乳化均质等条件，以进一步保证产品的均匀稳定性。
37.在本发明的具体实施方式中，步骤(b)中，所述均质乳化的条件包括：搅拌转速为20～45r/min，真空压力为
‑
0.02～
‑
0.03mpa，均质转速为1500～2800r/min。
38.在本发明的具体实施方式中，步骤(b)中，所述降温的过程中，控制真空压力为
‑
0.03～
‑
0.05mpa。
39.在本发明的具体实施方式中，步骤(c)中，所述搅拌均质的条件包括：搅拌的转速为20～45r/min，均质的转速为1500～2800r/min，真空压力为
‑
0.03～
‑
0.05mpa。
40.在本发明的具体实施方式中，所述降温至35～40℃的过程中，真空压力为
‑
0.04～
‑
0.06mpa。
41.在本发明的具体实施方式中，在搅拌速度为10～20r/min的状态下出料。
42.在实际操作中，上述步骤(b)和步骤(c)在真空乳化锅中进行。
43.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
44.(1)本发明通过对曲安奈德益康唑乳膏的处方进行改进，解决了产品质量不稳定的临床风险，确保产品的安全有效；
45.(2)本发明的制备方法，进一步提升了产品质量，且宜于规模化工业生产，有较大的应用价值。
具体实施方式
46.下面将结合具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
47.曲安奈德益康唑乳膏，按质量百分比计，含有十二烷基硫酸钠1.0％～1.5％。
48.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏中不含有硬脂酸聚氧乙烯酯和油酸聚氧乙烯酯。
49.其中，硬脂酸聚氧乙烯酯包括但不限于聚氧乙烯
‑7‑
硬脂酸酯；油酸聚氧乙烯酯包
括但不限于聚氧乙烯
‑5‑
油酸酯。
50.本发明通过大量创造性劳动发现，采用十二烷基硫酸钠作为乳化剂，在一定添加量的情况下，与曲安奈德益康唑乳膏中的其余组分配合，能够保证稳定性，从源头上解决了曲安奈德益康唑乳膏稳定性差的问题。并且，通过探究得出，十二烷基硫酸钠作为乳化剂的添加量在上述范围内，才能兼顾实现保证乳化性、稳定性及生产效率等。当十二烷基硫酸钠超过1.5％时，生产过程需要更长的消泡时间，极大的影响生产效率。
51.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏中不含有司盘系列和吐温系列乳化剂。
52.本发明通过探究发现，在采用司盘或吐温系列作为曲安奈德益康唑乳膏的乳化剂时，均会导致产品稳定性期间不同程度的变色。
53.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏主要由按质量百分比计的如下组分制得：
54.曲安奈德0.09％～0.115％、硝酸益康唑0.9％～1.1％、液状石蜡7.5％～8.5％、甘油11.5％～12.5％、十六醇4.5％～5.5％、十八醇3.5％～4.5％、十二烷基硫酸钠1.0％～1.5％、抗氧剂0.015％～0.025％、依地酸二钠0.05％～0.15％、防腐剂0.15％～0.25％和水65.86％～70.795％。
55.在本发明的具体实施方式中，所述抗氧剂包括丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和亚硫酸氢钠中的至少一种，优选为丁基羟基茴香醚。
56.在本发明的具体实施方式中，所述防腐剂包括苯甲酸、山梨酸和苯甲醇中的至少一种，优选为苯甲酸。
57.在本发明的具体实施方式中，所述十二烷基硫酸钠的用量为1.1％～1.4％，优选为1.2％～1.3％。
58.如在不同实施方式中，所述十二烷基硫酸钠的用量可以为1.1％、1.15％、1.2％、1.25％、1.3％、1.35％、1.4％等等，优选为1.2％。
59.本发明采用十二烷基硫酸钠作为曲安奈德益康唑乳膏的乳化剂，限定特定的用量，在此基础上对处方进行了重新设计，使得到的曲安奈德益康唑乳膏的稳定性得到了保障，经过6月的加速试验及24月的长期稳定性试验，产品性状、含量均保持稳定。
60.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏主要由按质量百分比计的如下组分制得：
61.曲安奈德0.095％～0.11％、硝酸益康唑0.95％～1.05％、液状石蜡7.8％～8.2％、甘油11.8％～12.2％、十六醇4.8％～5.2％、十八醇3.8％～4.2％、十二烷基硫酸钠1.2％～1.3％、抗氧剂0.018％～0.022％、依地酸二钠0.08％～0.12％、防腐剂0.18％～0.22％和水67.378％～69.277％。
62.在本发明的具体实施方式中，所述曲安奈德益康唑乳膏由按质量百分比计的如下组分制得：
63.曲安奈德0.1％、硝酸益康唑1％、液状石蜡8％、甘油12％、十六醇5％、十八醇4％、十二烷基硫酸钠1.2％、丁基羟基茴香醚0.02％、依地酸二钠0.1％、苯甲酸0.2％和水68.38％。
64.在实际操作中，所述水为纯化水。
65.本发明还提供了曲安奈德益康唑乳膏的制备方法，包括如下步骤：
66.所述十二烷基硫酸钠与水相物料混合均匀，得到水相；所述水相与油相混合乳化，再与曲安奈德和硝酸益康唑混合。
67.其中，水相物料指甘油、水、依地酸二钠。
68.在本发明的具体实施方式中，所述制备方法包括如下步骤：
69.(a)所述甘油、水、依地酸二钠、十二烷基硫酸钠按比例混合均匀，得到水相；所述液状石蜡、十六醇、十八醇、抗氧剂如丁基羟基茴香醚、防腐剂如苯甲酸按比例混合均匀，得到油相；
70.(b)将所述油相利用真空转移入真空乳化锅，在15～20min内向真空乳化锅内的所述油相中匀速转移所述水相，两相转移完成后于82～85℃进行保温均质乳化20～30min，然后降温；
71.(c)降温至60～65℃，加入曲安奈德和硝酸益康唑，搅拌均质20～30min后，降温至35～40℃，出料。
72.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述水相的制备方法包括：将所述甘油和水混合，在搅拌和加热的状态下，加入依地酸二钠，继续加热至88℃以上，加入十二烷基硫酸钠，然后再搅拌10～15min，得到所述水相。
73.在本发明的具体实施方式中，步骤(a)中，所述油相的制备方法包括：将所述液状石蜡、十六醇和十八醇混合并加热熔融，然后加入抗氧剂如丁基羟基茴香醚、防腐剂如苯甲酸，使熔融混匀，得到所述油相。
74.在实际操作中，确保制得的所述油相的温度≥88℃，待用。
75.在本发明的具体实施方式中，步骤(b)中，转移所述水相和转移所述油相时，真空乳化锅的搅拌转速为15～20r/min。
76.在本发明的具体实施方式中，步骤(b)中，所述均质乳化的条件包括：搅拌转速为20～45r/min，真空压力为
‑
0.02～
‑
0.03mpa，均质转速为1500～2800r/min。
77.在本发明的具体实施方式中，步骤(b)中，所述降温的过程中，控制真空压力为
‑
0.03～
‑
0.05mpa。
78.在本发明的具体实施方式中，步骤(c)中，所述搅拌均质的条件包括：搅拌的转速为20～45r/min，均质的转速为1500～2800r/min，真空压力为
‑
0.03～
‑
0.05mpa。
79.在本发明的具体实施方式中，所述降温至35～40℃的过程中，真空压力为
‑
0.04～
‑
0.06mpa。
80.在本发明的具体实施方式中，在搅拌速度为10～20r/min的状态下出料。
81.在实际操作中，上述步骤(b)和步骤(c)在真空乳化锅中进行。具体的，包括如下步骤：
82.(b)将所述油相转移至真空乳化锅内，开启乳化锅搅拌，搅拌转速为15～20r/min；然后在15～20min内匀速将水相全部转移至所述真空乳化锅内，转移完成后控制真空乳化锅温度为82～85℃，调控在搅拌转速为20～45r/min、真空压力为
‑
0.02～
‑
0.03mpa、均质转速为1500～2800r/min的条件下乳化20～30min；然后开启乳化锅冷却水进行冷却降温，在冷却降温过程中，保持冷却水的压力为0.1～0.2mpa，调控乳化锅内真空压力为
‑
0.03～
‑
0.05mpa；
83.(c)当乳化锅温度降至60～65℃时，打开锅盖，加入曲安奈德和硝酸益康唑，盖上锅盖，开启搅拌，搅拌转速为20～45r/min，开启均质，均质转速为1500～2800r/min，真空压力逐步控制在
‑
0.03～
‑
0.05mpa，搅拌均质20～30min后，边搅拌边冷却降温，真空压力控制在
‑
0.04～
‑
0.06mpa，冷却降温至35～40℃，在10～20r/min的搅拌速度下，开启压缩空气将物料压出，称重，完成出料。
84.进一步的，在将物料压出后，进行灌装。具体的，可使用全自动软管灌装封尾机进行灌装，每小时检查一次装量，得到曲安奈德益康唑乳膏。
85.实施例1
86.本实施例提供了曲安奈德益康唑乳膏的制备方法，包括如下步骤：
87.(1)按处方量称量各组分备用；其中，200kg处方量的曲安奈德益康唑乳膏的原辅料具体如下：
88.曲安奈德0.20kg、硝酸益康唑2.00kg、液状石蜡16.00kg、甘油24.00kg、十六醇10.00kg、十八醇8.00kg、十二烷基硫酸钠2.40kg、丁基羟基茴香醚0.04kg、依地酸二钠0.20kg、苯甲酸0.40kg、纯化水136.76kg。
89.(2)制备水相：将已称量复核的甘油、纯化水加入水相锅内，边加热边搅拌，加入依地酸二钠，继续加热至90℃，然后加入十二烷基硫酸钠，搅拌10～15min至溶解，得到水相，待用。
90.(3)制备油相：将已称量复核的液状石蜡、十六醇、十八醇加入油相锅内，加热至熔融，然后加入丁基羟基茴香醚、苯甲酸，熔融混匀，得到油相，确保油相锅温度≥88℃，待用。
91.(4)乳化：将步骤(3)得到的油相在6min内全部转移至真空乳化锅内，转移时开启乳化锅搅拌，搅拌转速为15r/min；然后将水相在15min内匀速全部转移至上述真空乳化锅内，转移完成后，控制真空乳化锅温度为84～85℃，调控在搅拌转速为30r/min、真空压力为
‑
0.02～
‑
0.03mpa、均质器转速为2500r/min的条件下乳化25min；然后开启乳化锅冷却水进行冷却降温，在冷却降温过程中，保持冷却水的压力为0.1～0.2mpa，调控乳化锅内真空压力为
‑
0.03～
‑
0.05mpa；当温度降至65℃左右时，打开真空乳化锅锅盖，加入已称量复核的曲安奈德和硝酸益康唑，盖上锅盖，打开搅拌，搅拌转速为40r/min，开启均质，均质器转速为2500r/min，真空压力逐步控制在
‑
0.03～
‑
0.05mpa，搅拌均质30min，确保物料充分湿润。然后边搅拌边冷却，真空压力控制在
‑
0.04～
‑
0.06mpa，冷却降温至40℃，在搅拌转速为15r/min的情况下，开启压缩空气将物料压出，称重。
92.(5)灌装：使用全自动软管灌装封尾机按规格要求进行灌装，每小时检查一次装量，得到曲安奈德益康唑乳膏。
93.实施例2
94.本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：十二烷基硫酸钠的用量为2.00kg，纯化水的用量为137.16kg。
95.实施例3
96.本实施例参考实施例1的制备方法，区别仅在于：十二烷基硫酸钠的用量为3.00kg，纯化水的用量为136.16kg。
97.比较例1
98.比较例1参考实施例1的制备方法，区别在于：将十二烷基硫酸钠替换为6.4kg的吐
温80，对应的纯化水用量为132.76kg。
99.比较例2
100.比较例2参考实施例1的制备方法，区别在于：将十二烷基硫酸钠替换为12kg的司盘20，对应的纯化水用量为127.16kg。
101.比较例3
102.比较例3参考实施例1的制备方法，区别在于：将十二烷基硫酸钠替换为24kg聚氧乙烯
‑7‑
硬脂酸酯和6kg聚氧乙烯
‑5‑
油酸酯，对应的纯化水用量为109.16kg。
103.实验例1
104.为了对比说明本发明的曲安奈德益康唑乳膏的稳定性等，按照实施例1的制备方法，平行制备3组曲安奈德益康唑乳膏产品，分别为实施例1
‑
1#、实施例1
‑
2#、实施例1
‑
3#，对实施例1
‑
1#、实施例1
‑
2#、实施例1
‑
3#三组曲安奈德益康唑乳膏产品进行各项指标考查，结果如下。
105.其中，考查方法包括：对曲安奈德益康唑乳膏产品进行0月、加速6月及长期24月稳定性性状、含量、微生物限度进行检测。
106.含量检测方法为：照高效液相色谱法(通则0512)测定。
107.色谱条件与系统适用性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相a为：取己烷磺酸钠0.94g，加乙腈
‑
异丙醇
‑
水
‑
85％磷酸(140﹕140﹕720﹕1)溶解并稀释至1000ml；流动相b为：取己烷磺酸钠0.94g，加甲醇
‑
水
‑
85％磷酸(900﹕100﹕1)溶解并稀释至1000ml为流动相b；按下表1进行梯度洗脱；柱温为40℃；检测波长为227nm。曲安奈德峰、硝酸益康唑峰的分离度应符合要求。
108.测定法：取相应产品约1.25g，精密称定，置25ml量瓶中，加四氢呋喃2ml，振摇1分钟使曲安奈德与硝酸益康唑溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取续滤液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取曲安奈德对照品约15.6mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为曲安奈德对照品溶液；另取硝酸益康唑对照品约12.5mg，精密称定，置25ml量瓶中，精密加曲安奈德对照品溶液2ml，加四氢呋喃2ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀，同法测定，按外标法以峰面积计算，即得。
109.表1 梯度洗脱程序
110.时间(分钟)流动相a(％)流动相b(％)01000250100351000451000
111.微生物限度检测方法参考：中国药典2020版四部附录1105、1106。
112.加速6月(30
±
2℃，相对湿度65％
±
5％)及长期24月(25
±
2℃，相对湿度60
±
10％)的测试结果见表2～表4。
113.表2 三组曲安奈德益康唑乳膏产品0月对应指标考查结果
[0114][0115]
表3 三组曲安奈德益康唑乳膏产品加速6月稳定性数据
[0116][0117][0118]
表4 三组曲安奈德益康唑乳膏产品长期24月稳定性数据
[0119][0120]
从表2～表4的测试结果可知，采用本发明实施例1的组分和方法制得的3组曲安奈德益康唑乳膏产品各项指标都符合标准规定，0月、加速6月及长期24月稳定性检验性状、含量、微生物限度均符合产品质量标准，生产过程可控，满足规模化连续稳定生产要求。
[0121]
实验例2
[0122]
为了对比说明本发明的曲安奈德益康唑乳膏与其它配方或制备方法制得的曲安奈德益康唑乳膏的性能差别，将实施例1～3和比较例1～3制得的曲安奈德益康唑乳膏产品进行加速试验考察(30
±
2℃，相对湿度65％
±
5％)，对加速过程中产品的外观性状进行观察，测试结果见表5。
[0123]
表5 不同曲安奈德益康唑乳膏产品稳定性测试结果
[0124]
频率实施例1实施例2实施例3比较例1比较例2比较例3加速1月白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏加速2月白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏加速3月白色乳膏白色乳膏白色乳膏白色乳膏微黄色乳膏微黄色乳膏加速6月白色乳膏白色乳膏白色乳膏微黄色乳膏微黄色乳膏黄色乳膏
[0125]
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽
管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。