本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
强力霉素(doxycycline)，中文别名为脱氧土霉素；cas号为564-25-0分子式为c22h24n2o8，分子量为444.4346。其是四环素类广谱抗菌药，抗菌作用比四环素约强10倍，对四环素耐药菌仍有效，其对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、螺旋体、立克次体、支原体、衣原体等均产生抑制作用。其在兽医临床上主要用于治疗宠物多种疾病的治疗。
目前临床上宠物用的抗菌消炎药物主要是国外的品牌，像美国硕腾、法国威隆等，国内自主研发的宠物用药很少，多数是将牛羊或者人用药用于宠物，这增加了临床使用的风险和不确定性，同时无法保证疗效。这类药物多数以注射、片剂为主，使用不方便，而且猫、狗等宠物服用片剂也存在喂药难的问题。相比而言，口服糊剂是可作为应用于猫狗等动物特别方便的制剂形式，给药方便易于储存，但口服糊剂在国外主要用于马和宠物的治疗，在国内市场比较少见。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供了一种包含强力霉素类药物、稳定性好、半固体状的、给药方便的、毒副作用小的药物组合物，其可用于宠物用和人用抗菌消炎。
技术方案如下：
一种药物组合物，由包括如下质量百分比的原料制备而成：
强力霉素一水物5％～30％；
基质载体1％～20％；
粘度调节剂50％～80％；
所述基质载体选自辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、淀粉、液体石蜡、花生油和芝麻油中的至少一种；
所述粘度调节剂选自微晶蜡、聚乙烯蜡、氧化聚乙烯蜡、聚丙烯蜡、聚乙二醇类化合物、中链甘油三脂和单亚油酸甘油酯的至少一种。
在其中一个实施例中，所述的药物组合物由包括如下质量百分比的原料制备而成：
强力霉素一水物10％～25％；
基质载体2％～15％；
粘度调节剂60％～75％。
在其中一个实施例中，所述中链甘油三酯为辛酸癸酸甘油酯，所述液体石蜡为轻质液体石蜡。
在其中一个实施例中，所述聚乙二醇类化合物的重均分子量为200～1200。
在其中一个实施例中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述的药物组合物由包括如下质量百分比的原料制备而成：
在其中一个实施例中，所述风味剂选自鸡肝粉、牛肉酱、可可脂和香兰素化合物中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述抗氧剂选自叔丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠和亚硫酸氢钠中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述甜味剂选自阿司帕坦、甜菊糖和三氯蔗糖和海藻糖中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述金属离子络合剂选自亚氨基二琥珀酸四钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、柠檬酸和氨基乙酸中的至少一种。
在其中一个实施例中，所述增稠剂选自淀粉、阿拉伯胶、果胶、海藻胶、糊精和胶态二氧化硅中的至少一种。
本发明还提供一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
将所述的基质载体和粘度调节剂混合，制备第一混合物；
将所述的强力霉素一水物和第一混合物混合。
本发明还提供如上所述的药物组合物在制备抗菌消炎药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的药物组合物，其制备原料包括强力霉素一水物、特定的基质载体和粘度调节剂。其中，强力霉素一水物作为主要的抗菌消炎活性成分，且其属于碱性化合物，不会降低使用者的食道ph值和胃ph值。通过基质和粘度调节剂的作用，使所述药物组合物呈半固体状，糊剂形式，易于给药。相对于普通咀嚼片，本发明的药物组合物可以显著提高强力霉素在猫狗上的生物利用度，而且本发明的药物组合物被犬猫内服后起效快，能快速抗菌消炎。此外，本发明的药物组合物稳定性好，适口性好，易于推广和工业化生产，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
在本发明中，中链甘油三酯表示含有6至12个碳原子组成碳链的脂肪酸所对应的甘油酯(英文全称为mediumchaintriglycerides，简称mct)。
口服糊剂是可作为应用于猫狗等动物特别方便的制剂形式，给药方便易于储存，但口服糊剂在国外主要用于马和宠物的治疗，在国内市场比较少见。
强力霉素一水物(多西环素一水物)和盐酸强力霉素是强力霉素的两种不同存在形式，二者药效相似，生物利用度没有差异，他们的主要区别如表1。
表1盐酸强力霉素和强力霉素一水物对照
据报道，盐酸强力霉素容易分解出盐酸，降低动物食管和胃中形成低ph值，有引起宠物食道和胃中溃疡风险。而强力霉素一水物属于碱性化合物，不会降低食道和胃的ph值。
据此，本发明选择强力霉算一水物作为主要活性药物，既能高效地抗菌消炎，又能够有效避免药物的副作用。
技术方案如下：
一种药物组合物，由包括如下质量百分比的原料制备而成：
强力霉素一水物5％～30％；
基质载体1％～20％；
粘度调节剂50％～80％；
所述基质载体选自辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、淀粉、液体石蜡、花生油和芝麻油中的至少一种；
所述粘度调节剂选自微晶蜡、聚乙烯蜡、氧化聚乙烯蜡、聚丙烯蜡、聚乙二醇类化合物、中链甘油三脂和单亚油酸甘油酯的至少一种。
本发明提供的药物组合物，其制备原料包括强力霉素一水物、特定的基质载体和粘度调节剂。其中，强力霉素一水物作为主要的抗菌消炎活性成分，且其属于碱性化合物，不会降低使用者的食道ph值和胃ph值。通过基质和粘度调节剂的作用，使所述药物组合物呈半固体状，糊剂形式，易于给药。相对于普通咀嚼片，本发明的药物组合物可以显著提高强力霉素在猫狗上的生物利用度，而且本发明的药物组合物被犬猫内服后起效快，能快速抗菌消炎。此外，本发明的药物组合物稳定性好，适口性好，易于推广和工业化生产，具有广阔的应用前景。
在其中一个较为优选的实施例中，所述的药物组合物由包括如下质量百分比的原料制备而成：
强力霉素一水物10％～25％；
基质载体2％～15％；
粘度调节剂60％～75％。
控制各原料的比例在这个范围内，更有利于通过基质和粘度调节剂的作用，使所述药物组合物呈半固体状，糊剂形式，易于给药，并且使药效、稳定性和适口性更好。
优选地，所述基质载体为液体石蜡。在其中一个较为实施例中，所述液体石蜡为轻质液体石蜡，这样的石蜡密度更低，流动性更好。
优选地，所述粘度调节剂为中链甘油三酯。在其中一个较为优选的实施例中，所述中链甘油三酯为辛酸癸酸甘油酯，这样的中链甘油三酯粘度更低，在体内可以形成微乳，增加药物的生物利用度。
在其中一个实施例中，用来制备本发明所述的药物组合物的原料还包括风味剂、抗氧剂、甜味剂、金属离子络合剂和增稠剂。
其中，风味剂可以增加药物的适口性，利于给药。优选地，所述风味剂选自鸡肝粉、牛肉酱、可可脂和香兰素化合物中的至少一种。
金属离子络合剂的使用，可以解决不同水质情况下的金属离子与强力霉素螯合问题，从而增强本制剂的稳定性。优选地，所述金属离子络合剂选自亚氨基二琥珀酸四钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸二钠钙、柠檬酸和氨基乙酸中的至少一种。更优选地，所述金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸二钠和/或乙二胺四乙酸二钠钙。最优选地，所述金属离子络合剂选自乙二胺四乙酸二钠。
抗氧剂可以避免强力霉素在生产及贮运过程中的氧化问题，保证本发明的药物组合物的稳定性。优选地，所述抗氧剂选自叔丁基羟基茴香醚、叔丁基对苯二酚、焦亚硫酸钠、抗坏血酸钠和亚硫酸氢钠中的至少一种。优选地，所述抗氧剂选自焦选亚硫酸钠。
甜味剂可以减弱强力霉素一水物的苦味。优选地，所述甜味剂选自阿司帕坦、甜菊糖、三氯蔗糖和海藻糖中的至少一种。更优选地，所述甜味剂为阿司帕坦。
增稠剂可以提高物系稠度，使本发明的药物组合物整体保持均匀稳定的悬浮状态或乳浊状态。优选地，所述增稠剂选自淀粉、阿拉伯胶、果胶、海藻胶、糊精和胶态二氧化硅中的至少一种。优选地，所述增稠剂选自胶态二氧化硅，少量的胶态二氧化硅即可取得较好的增稠效果。
在其中一个较为优选的实施例中，所述的药物组合物由包括如下质量百分比的原料制备而成：
在其中一个实施例中，所述聚乙二醇类化合物的重均分子量为200～1200。这样的聚乙二醇类化合物流动性更好。
在其中一个实施例中，所述聚乙二醇选自聚乙二醇-200、聚乙二醇-400和聚乙二醇-600中的至少一种。
本发明还提供一种如上所述的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：
将所述的基质载体和粘度调节剂混合，制备第一混合物；
将所述的强力霉素一水物和第一混合物混合。
通过这样的制备方法，可使各组分混合均匀，避免强力霉素一水物在固液混合物中难以分散，有利于制备性能稳定、品质均一的药物组合物。
本发明还提供如上所述的药物组合物在制备抗菌消炎药物中的应用。
以下为具体实施例部分。
若无特殊说明，所有原料均来源于市售产品，且若无特殊说明，则不含有除不可避免的杂质以外的其他未明确指出的组分。
实施例1
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将辛酸癸酸甘油酯和轻质液体石蜡混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、鸡肝粉、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例2
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将辛酸癸酸甘油酯和轻质液体石蜡混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、牛肉酱、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例3
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将可可脂溶解，加入辛酸癸酸甘油酯和轻质液体石蜡，混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例4
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将可可脂溶解，加入辛酸癸酸甘油酯和轻质液体石蜡，混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例5
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，加入聚乙二醇-200和轻质液体石蜡，混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、乙二胺四乙酸二钠、香兰素化合物、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例6
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。与实施例1相比，主要区别在于采用花生油替换轻质液体石蜡。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将辛酸癸酸甘油酯和花生油混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、鸡肝粉、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例7
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。与实施例1相比，主要区别在于采用辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯替换轻质液体石蜡。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将辛酸癸酸甘油酯和辛酸/癸酸聚乙二醇甘油酯混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、鸡肝粉、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例8
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。与实施例1相比，主要区别在于采用微晶蜡替换辛酸癸酸甘油酯，采用牛肉酱替换鸡肝粉。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在45℃条件下，将微晶蜡和轻质液体石蜡混合均匀，制备混合物a；
在45℃条件下，将强力霉素一水物、牛肉酱、乙二胺四乙酸二钠、阿司帕坦、焦亚硫酸钠和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在45℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例9
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在50℃条件下，将淀粉和单亚油酸甘油酯混合均匀，制备混合物a；
在50℃条件下，将强力霉素一水物、鸡肝粉、乙二胺四乙酸二钠、甜菊糖、叔丁基羟基茴香醚和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在50℃条件下，将胶态二氧化硅和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
实施例10
本实施例提供一种药物组合物及其制备方法。
(1)本实施例提供的药物组合物由如下质量百分比的原料制备而成：
(2)本实施例提供的药物组合物的制备方法包括如下步骤：
在50℃条件下，将氧化聚乙烯蜡和丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯混合均匀，制备混合物a；
在50℃条件下，将强力霉素一水物、牛肉酱、乙二胺四乙酸二钠、甜菊糖、叔丁基羟基茴香醚和混合物a混合均匀，制备混合物b；
在50℃条件下，将果胶和混合物b混合均匀，得到药物组合物250g，最后将糊剂灌封到给药器中，以2.5g/只的规格包装。
试验例
(1)产品性状及稳定性：
实施例1至10的产品无毒，无刺激，棕色半固体，在15℃～30℃可以储存两年。
(2)动物适口性实验：
采用双盆法对30只猫和30只犬对实施例1至5的产品进行适口性测试，每个实施案例6只，以动物接近数和第一口偏好为指标，结果见表2。
表2
由表2可知，采用牛肉酱做风味剂对犬和猫有更好的吸引力。
(3)应用：
在广州市两家宠物医院收集猫上呼吸道感染和衣原体感染病例20例，主要表现为打喷嚏、流鼻涕、眼结膜水肿溃疡、分泌物增多和支气管发炎，实验室检测表现为衣原体感染、杯状病毒、疱疹病毒等感染，血常规显示白细胞数增多。
治疗方案：随机分组，以5例为一组，分为4组病例。对第一组病例施用本发明实施例1制得的药物组合物(强力霉素糊剂)，每天两次，每次0.25g，治疗两周。对第二组病例施用本发明实施例2制得的药物组合物，每天两次，每次0.25g，治疗两周。对第三组病例施用本发明实施例7制得的药物组合物，每天两次，每次0.25g，治疗两周。对第四组病例施用本发明实施例8制得的药物组合物，每天两次，每次0.25g，治疗两周。
效果：两周后检查，观察病例打喷嚏、流鼻涕、眼结膜水肿溃疡、分泌物增多、支气管发炎等症状是否消失，并检查衣原体、杯状病毒、疱疹病毒和血常规白细胞计数是否正常。结果见表3。
表3
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。