1.本发明属于中药
技术领域：
：，具体涉及一种治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物及其应用。
背景技术：
：：2.肠易激综合征(irritablebowelsyndrome，ibs)是一种反复腹痛，并伴排便异常或排便习惯改变的功能性胃肠病之一。据流行病学调查显示，ibs影响全球9％至23％的人口。腹泻型肠易激综合征(ibs‑d)是ibs的一个主要临床亚型，约占所有ibs的60％左右，具有高发病率、反复难愈的特点。ibs‑d患者除了具有腹痛、腹泻、腹胀等生理异常症状，还常常伴有抑郁、焦虑等心理异常症状。目前ibs的治疗主要以药物干预为主，临床一般根据ibs分型选择治疗药物。治疗ibs‑d常以改善内脏高敏感性、解痉止痛、止泻和使用非吸收性抗生素等药物为主。另外，还有调节肠道微生态的益生菌制剂和三环类抗抑郁药等可用于治疗ibs‑d。上述药物虽然具有一定的疗效，但有的因为靶点单一使得治疗作用局限，而药物的联合使用又缺乏安全性评估；有的仅对症治疗而远期疗效不满意，甚至有的药物可导致缺血性结肠炎等严重的副作用而不能长期使用，因此难以满足患者整体改善并临床治愈的诉求，加上ibs‑d病症易于反复发作，使得ibs‑d的治疗处于瓶颈阶段，新治疗方法的寻求备受重视。3.ibs属中医学“腹痛”、“泄泻”、“便秘”等范畴，是中医药防治的优势病种之一。近年来，中医药疗法干预ibs等功能性胃肠病的研究报道在国际上屡见不鲜。痛泻要方(陈皮45g，白术90g，白芍60g，防风30g)作为基础方临床上被广泛用于治疗ibs，取得了一定的临床疗效。此外还有一些在此基础上加减得到的临床经验方。然而，现有技术中的中药方几乎都是着力于改善ibs患者的腹痛、腹泻、腹胀等生理异常症状，对于ibs‑d伴有抑郁、焦虑等心理异常症状的改善收效甚微，难以使ibs‑d伴焦虑抑郁状态患者真正摆脱ibs症状的困扰。技术实现要素：4.根据本发明的一个方面，提供了一种治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物，其活性成分以质量份计由如下原料组成：柴胡8‑15份，党参15‑25份，炒白术10‑20份，茯神10‑20份，炒白芍10‑20份，夜交藤8‑15份，素馨花8‑15份，延胡索10‑20份。5.本发明认为心肝脾三脏在腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的发病和治疗中发挥重要作用，心主神明，统摄五脏六腑，处于主导地位；肝主疏泄，心神不宁会影响肝主疏泄的功能，加重肝气郁结；肝郁克脾，脾虚湿盛，从而出现腹痛、泄泻等不适，并且常常伴有心烦易怒、失眠多梦或精神抑郁、焦虑等心神不宁的临床症候。因此，本发明认为腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中医病位在脾，病根在肝，病机与心密切相关。故本发明认为腹泻型肠易激综合征(ibs‑d)的病因病机为：“肝郁脾虚，心神失调”。本发明注重心功能失调对ibs‑d肠道功能和精神心理的影响，在治疗ibs‑d伴焦虑抑郁状态时，强调从肝脾论治以改善肠道症状是基础，从心脾和心肝论治以改善精神心理症状是主要手段，两者同步进行综合治疗可显著提高疗效。6.本发明方中柴胡、炒白芍、素馨花疏肝解郁，行气止痛；党参、炒白术健脾益气，燥湿利水；延胡索活血，利气，止痛；茯神、夜交藤养心安神；夜交藤对于ibs‑d伴焦虑抑郁的患者疗效好，诸药合用，共奏“疏肝健脾、养心安神”之效。7.具体的，本发明各原料的药理作用如下：8.柴胡：伞形科植物柴胡bupleurumchinensedc.或狭叶柴胡bupleurumscorzonerifoliumwilld.的干燥根。苦，微寒。归肝、胆经。和解表里，疏肝，升阳。9.党参：桔梗科植物党参codonopsispilosula(franch.)nannf.、素花党参(西党参)codonopsispilosulanannf.var.modesta(nannf.)l.t.shen或川党参codonopsistangshenoliv.的干燥根。甘，平。归脾、肺经。补中益气，健脾益肺。10.炒白术：白术为菊科植物白术atractylodesmacrocephalakoidz.的干燥根茎。苦、甘，温。归脾、胃经。健脾益气，燥湿利水，止汗，安胎。炒白术为白术的炮制品，炮制方法具体为：将蜜炙麸皮撒入热锅内，待冒烟时加入白术片，炒至焦黄色、逸出焦香气，取出，筛去蜜炙麸皮。每100kg白术片，用蜜炙麸皮10kg。11.茯神：茯苓菌核中间(白茯苓)抱有松根或细松木心者的部份。甘、平。宁心安神。12.炒白芍：白芍为毛茛科植物芍药paeonialactiflorapall.的干燥根。苦、酸，微寒。归肝、脾经。平肝止痛，养血调经，敛阴止汗。炒白芍为白芍的炮制品，炮制方法为：取净白芍片，锅内炒至微黄色。炒白芍致泄作用较白芍减弱。13.夜交藤：蓼科植物何首乌的藤茎或带叶藤茎。甘微苦，平。入心、肝经。养心，安神，通络，祛风。夜交藤主治心肝不调的失眠，尤其适用于伴有睡眠障碍的胃肠病患者，本发明认为ibs‑d伴焦虑抑郁状态为心肝脾三脏失调所致疾病，ibs‑d伴焦虑抑郁状态患者常常出现心烦易怒、失眠多梦、精神抑郁等心神不宁的临床症候，在组方中加入夜交藤，对于ibs‑d伴焦虑抑郁状态的患者疗效好。14.素馨花：木犀科植物素馨花的干燥花蕾。微苦，平。入肝经。舒肝解郁，行气止痛。15.延胡索：罂粟科植物延胡索corydalisyanhusuow.t.wang的干燥块茎。辛、苦，温。归肝、脾经。活血，利气，止痛。16.在一些实施方式中，其活性成分以质量份计由如下原料组成：柴胡10份，党参20份，炒白术15份，茯神15份，炒白芍15份，夜交藤15份，素馨花10份，延胡索15份。17.在一些实施方式中，还包括医学上可以接受的辅料。18.在一些实施方式中，中药组合物为膏剂、汤剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、滴丸、口服液、注射剂或散剂。由此，本发明可通过口服给药、注射给药、舌下给药、直肠给药、经皮给药、喷雾吸入途径给药，以满足不同患者的用药需求。19.根据本发明的另一个方面，提供了上述的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物在制备治疗肠易激综合征的药品或保健品中的应用。20.在一些实施方式中，肠易激综合征为肝郁脾虚型腹泻型肠易激综合征。21.运用网络药理学分析发现，本发明的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物含有143个化合物，其中对腹泻型肠易激综合征(ibs‑d)有防治作用目标成分有39个，靶点数最多的前7位化合物依次为异紫堇杷明碱(延胡索)、斯氏紫堇碱(延胡索)、常春藤皂甙元(茯苓)、β‑谷甾醇(白芍)、山奈酚(白芍)、豆甾醇(延胡索)、延胡索乙素(延胡索)。这些目标成分主要组成部分为生物碱、天然植物甾醇等。其中异紫堇杷明碱、斯氏紫堇碱、延胡索乙素三种生物碱具有抗炎镇痛、抗菌作用；β‑谷甾醇则可以通过调节下丘脑‑垂体‑肾上腺(hpa)轴减少no的合成，减少il‑1、tnf‑等炎症因子的分泌，抑制巨噬细胞il‑6活性，从而发挥抗炎作用；另外β‑谷甾醇还具有明显的抗焦虑、抗免疫作用。22.临床试验表明，本发明的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物对肝郁脾虚型ibs‑d治疗4周后的主要疗效指标明显缓解(ar)应答率可达83.3％，ibs‑sss评分较治疗前显著降低，对肝郁脾虚型ibs‑d疗效确切。具体实施方式23.下面结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。24.实施例125.本实施例的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药汤剂，以质量份计由如下原料组成：柴胡10g，党参20g，炒白术15g，茯神15g，炒白芍15g，夜交藤15g，素馨花10g，延胡索15g。26.其制备方法，包括以下步骤：27.按配比称取原料药，加入10倍重量的水，先浸泡1h，然后加热至沸并保持微沸1h，过滤，得到第一滤渣和第一滤液，再加入第一滤渣8倍重量的水，加热至沸并保持微沸1h，过滤，得到第二滤渣和第二滤液，将第一滤液和第二滤液合并，即得。28.本实施例制得的中药汤剂为一剂药量，一剂药量为200ml。29.此外，为得到本发明的中药汤剂，也可以采用其它制备中药汤剂的常规方法进行制备，在此不再一一列举。30.为了证明本发明的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物的疗效，下面利用实施例1制得的中药汤剂对肝郁脾虚型腹泻型肠易激综合征患者进行临床试验。31.一、临床资料32.1、诊断标准33.西医诊断标准：参照罗马ⅳ诊断标准中腹泻型肠易激综合征的诊断依据，反复发作的腹痛，近3个月内平均发作至少每周1日，伴有以下2项或2项以上：①与排便相关；②伴有排便频率的改变；③伴有粪便性状(外观)改变。诊断前症状出现至少6个月，近3个月符合以上诊断标准。经相关检查排除器质性疾病。34.中医诊断标准：中医泄泻的诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》。中医证候的诊断标准参考2017年由中华中医药学会脾胃病分会拟定的《肠易激综合征中医诊疗共识意见》肝郁脾虚证，主症：①腹痛即泻，泻后痛减；②急躁易怒。次症：①两胁胀满；②纳呆；③身倦乏力。舌脉：舌淡胖，也可有齿痕，苔薄白；脉弦细。35.2、纳入标准36.符合腹泻型肠易激综合征(ibs‑d)的诊断标准。37.3、排除标准38.不符合ibs‑d诊断标准和纳入标准者，妊娠期或哺乳期妇女。39.4、一般资料40.选取2020年3月至2020年10月期间于广东省某医院脾胃病科门诊符合纳入标准的12例患者作为研究对象，男性10例，女性2例。41.二、治疗方法42.给予患者服用实施例1制得的中药汤剂，每剂200ml，每日1剂，早晚2次分服，每次服用100ml。疗程为4周。43.三、观察指标44.1、一般情况，包括姓名、性别、年龄、民族、身高、体重等。45.2、疗效观察指标，包括：46.(1)主要疗效指标：ibs主要疗效指标明显缓解(ar)应答率，问题是“在过去的一周内，你的ibs症状有明显的减轻吗？”(注：ibs症状在ibs‑sss中体现)，患者回答“是”或“否”，询问患者填写。每1周观察统计一次,共4次。4周中至少有2周对ar的回答为“是”，记为“应答”，其他情况则为“无应答”。以ar应答的人数进行评定。47.(2)次要疗效指标：ibs‑sss(irritablebowelsyndromesymptomseverityscore)分数等级症状严重程度评分，从腹痛的程度、频率、腹胀范围、排便满意度及对生活的影响等5个条目进行评分，询问患者填写。ibs‑sss在治疗前后各观察一次，共2次。48.ibs‑sss的5个条目按照程度划分，每个条目的分值范围为0‑100分，总分为500分，根据不同分值划分为以下4个程度：①缓解期：ibs‑sss分值＜75分；②轻度：75分≤ibs‑sss＜175分；③中度：175分≤ibs‑sss＜300分；④重度：ibs‑sss≥300分。49.临床疗效改善等级按以下评定(标准按照末次治疗后)：①痊愈：总分小于75分；②显效：改善2个级别；③有效：改善1个级别；④无效：无改善或变差。50.四、统计方法51.1、统计描述52.对于计量资料，正态分布资料用(x±s)表示，非正态分布资料用m(p25、p75)表示；对于计数资料，用频数表示。53.2、统计分析54.(1)一般资料：对计量资料先进行正态性检验，符合正态分布且方差齐性时，采用两独立样本均数的t检验，方差不齐或不符合正态分布时，采用两独立样本的秩和检验；对计数资料，采用四格表资料的卡方检验。55.(2)疗效评价：数据为重复测量的数据，对于计量资料，满足“球对称”检验者，采用重复测量资料的单因素方差分析，不满足者采用多元方差分析。56.(3)统计结果以p＜0.05为差异有统计学意义，p＞0.05为差异无统计学意义。57.(4)统计使用spss22.0软件进行统计分析。58.五、试验结果59.1、一般情况：所有患者的年龄、身高、体重等一般资料均无统计学差异，具有可比性。60.2、ibs主要疗效指标明显缓解(ar)应答率61.治疗4周后，所有患者的ibs主要疗效指标明显缓解(ar)应答统计结果如表1所示：62.表1患者治疗4周后ibs主要效应指标ar应答统计结果63.效应指标总人数缺失应答无应答应答率(％)ar12010283.364.从表1可以看出，使用本发明的组合物治疗4周后，患者ibs主要疗效指标明显缓解(ar)应答率可达83.3％。65.3、ibs症状严重程度(ibs‑sss)评分66.治疗4周前后，所有患者的ibs‑sss评分统计结果如表2所示：67.表2患者治疗4周前后ibs‑sss评分统计结果68.效应指标治疗前治疗后差值tpibs‑sss评分229.75±72.19132.68±85.0997.07±98.223.4240.00669.从表2可以看出，使用本发明的组合物治疗4周后，患者ibs‑sss评分明显下降，差异有统计学意义(p＜0.05)。70.4、结论71.本发明的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物对肝郁脾虚型腹泻型肠易激综合征治疗4周后的主要疗效指标明显缓解(ar)应答率可达83.3％，ibs‑sss评分较治疗前显著降低。由此表明，本发明的治疗腹泻型肠易激综合征伴焦虑抑郁状态的中药组合物对肝郁脾虚型ibs‑d疗效确切。当前第1页1 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