本发明属于动物药材技术领域，具体涉及一种用于猪热性疾病的连花热毒净制剂及其制备方法和应用。
背景技术：
冬季是猪热性疾病的高发季节，猪热性疾病为猪流感、蓝耳病和猪瘟病的单一感染或者混合感染。猪热性疾病具有发病快、传染性强，并且对所有品种和年龄的猪都具有易感性，因此，猪热性疾病非常容易在猪养殖场形成大规模感染，轻则导致猪生长性能下降，若治疗不及时，还容易并发支气管炎、肺炎和胸膜炎等，增加猪的病死率。目前主要依靠抗生素进行治疗，但是抗生素并不适合作为预防性药物长期在猪饲料中添加，开发用于治疗和预防猪热性疾病的中药制剂非常必要。
技术实现要素：
基于此，针对现有技术的不足之处，本发明的目的之一在于提供一种用于猪热性疾病的连花热毒净制剂，诸药合用具有清热解毒扶正祛瘟的功效，可用于预防猪热性疾病。本发明还提供上述连花热毒净制剂的其制备方法，该制备方法采用流化床一步制粒法，制备获得的连花热毒净制剂呈颗粒状，具有很好的溶解性和药效，且成药率高。本发明还提供的上述连花热毒净制剂在预防猪热性疾病中的应用，其应用方式简单，可直接拌料或者在饮水中加入，适应性较好。
为了解决本发明中提出的技术问题，本发明一方面提供一种用于猪热性疾病的连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花15-25份、连翘10-20份、黄芪1-5份、板蓝根3-8份、山豆根5-15份、淡竹叶5-15、知母3-8份、羟丙甲纤维素20-30份、玉米醇溶蛋白5-10份、月桂醇硫酸酯钠2-6份。
进一步地，所述连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花20份、连翘15份、黄芪3份、板蓝根6份、山豆根10份、淡竹叶10、知母6份、羟丙甲纤维素25份、玉米醇溶蛋白8份、月桂醇硫酸酯钠4份。
本发明提供的连花热毒净方中，因瘟疫将发，或已入卫表，故以金银花、连翘清热解毒，辛凉透表为主药；瘟邪凶猛，恐伤及正气，故选择黄芪、淡竹叶补气升阳、固表止汗，利水消肿为佐药；瘟邪上受，首先犯肺，出现咽喉肿痛，故用板蓝根清热解毒，凉血利咽为辅药；为增强全方功效，选用苦寒而入肺、胃经的山豆根和知母为使药，诸药合用共奏清热解毒扶正祛瘟之功效。
在连花热毒净方的制剂过程中，申请人发现，采用常规的湿法制粒方法，采用中药浸膏加辅料捏制软材、挤压制粒以及干燥，所制备得到的颗粒剂辅材含量大，且颗粒硬度大药效及溶解性受到影响，而且制备过程复杂。基于此，进行了流化床一步制粒法的研究，首先，将各药物原料分别进行提取浓缩，得到药物浓缩液，将浓缩液不添加辅料直接采用顶喷的方式在流化床制粒机中进行制粒，结果发现，无论如何进行流化床制粒机的参数的调整也无法获得含水量和形态合格的颗粒剂。申请人在长时间的尝试后发现，通过在上述中药原料中加入玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素以及月桂醇硫酸酯钠作为辅料，能够得到含水量、吸湿性、形态和药效俱佳的连花热毒净颗粒剂。
具体地，本发明提供以下方法来制备上述用于猪热性疾病的连花热毒净制剂，包括以下步骤：
1)将各药材原料分别采用水或者乙醇进行提取并浓缩得到金银花浓缩液、连翘浓缩液、黄芪浓缩液、板蓝根浓缩液、山豆根浓缩液、淡竹叶浓缩液和知母浓缩液；
2)将步骤1)得到的各浓缩液进行总混，并添加月桂醇硫酸酯钠得到总浓缩液；
3)将玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中混合并预热；
4)将总浓缩液经雾化后与流化状态的粉末混合成团，干燥得到颗粒状连花热毒净制剂。
在上述制备方法中，采用羟丙甲纤维素和玉米醇溶蛋白进行流化，其中羟丙甲纤维素能够在与总浓缩液混合时产生溶胀形成胶体，将连花热毒净含药浓缩液胶结成团，同步混合的具有乳化性和疏水性的玉米醇溶蛋白，能够进一步增强羟丙甲纤维素和含药总浓缩液之间的制粒稳定性，并能够改善连花热毒净剂的吸湿性，增加月桂醇硫酸酯钠则可以改善药材浓缩液的稠度和稳定性，有利于喷雾过程的顺利进行，并能够与玉米醇溶蛋白共同起到乳化作用，得到含水量、吸湿性、形态和药效俱佳的连花热毒净颗粒剂。
在本发明中，根据原药材特性，可采用水提/醇提的方式进行原药材有效成分的提取，并采用真空减压提取技术，利用较低温度下溶剂的沸腾回流，可在不破坏原药材有效成分的前提下，将方剂中的有效成分包括挥发油、生物碱和皂苷等不溶于水的物质，以直接进入机体循环的分子形式保留。
进一步地，步骤1)中，金银花浓缩液和知母浓缩液均采用乙醇为提取溶剂经真空减压浓缩提取浓缩而得；
其中，乙醇的浓度为75-95％，原药与提取溶剂的重量之比为1：(5-20)，提取次数为2-4次，每次提取时间为30-60min，浓缩终点以浓缩液密度为1.15-1.25g/cm3为准。
进一步地，步骤1)中，步骤1)中，连翘浓缩液、黄芪浓缩液、板蓝根浓缩液、山豆根浓缩液以及淡竹叶浓缩液均采用水为提取溶剂经真空减压浓缩提取浓缩而得；
其中，原药与提取溶剂的重量之比为1：(5-20)，提取次数为2-4次，每次提取时间为30-60min，浓缩终点以浓缩液密度为1.15-1.25g/cm3为准。
进一步地，步骤2)中，所述流化床制粒机的进风温度为55-65℃，进风风量为1000-2000m3/h。
进一步地，步骤2)中，所述玉米醇溶蛋白的预热温度为40-45℃。
进一步地，步骤3)中，所述总浓缩液的流速为50-100g/min，干燥温度为55-65℃。
本发明的另一方面还提供上述连花热毒净制剂在用于预防和治疗猪热性疾病中的应用，具体地，所述猪热性疾病为猪流感、蓝耳病和猪瘟病的单一感染或者混合感染。
进一步地，所述猪为母猪，每吨料添加连花热毒净3kg、维-max1kg以及每益添菌粉2kg，连用10天。
当猪场感染压力增大时可每月用一个疗程后，停药7-10天，再连用一个疗程，并酌情增加用量。
与现有技术相比，本发明的技术方案具有的优点是：利用每个中药材的特性，采用了真空减压提取技术，在低温下使得溶剂进行沸腾，结合水提/醇提等多种提取工艺，可在不破坏原药材有效成分的前提下，将方剂中的有效成分包括挥发油、生物碱和皂苷等不溶于水的物质，以直接进入机体循环的分子形式100％保留，配合适当辅料采用流化床一步制粒技术，得到吸湿性和含水率低、成型率高，并具有良好药效的颗粒状连花热毒净制剂，与将药物直接研磨制粉相比，可使得药物的吸收利用率提高4-8倍，达到同等疗效下剂量大幅度减少，标本同治，高效速效。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花20份、连翘15份、黄芪3份、板蓝根6份、山豆根10份、淡竹叶10、知母6份、羟丙甲纤维素25份、玉米醇溶蛋白8份、月桂醇硫酸酯钠4份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的90％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合，并向其中加入月桂醇硫酸酯钠混合均匀得到总浓缩液。
(4)将玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为60℃，进风风量为1500m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为80g/min，加毕在60℃下继续干燥30min，得到含水率为2.3％的颗粒状连花热毒净制剂。
实施例2
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花15份、连翘20份、黄芪4份、板蓝根5份、山豆根12份、淡竹叶8、知母5份、羟丙甲纤维素22份、玉米醇溶蛋白9份、月桂醇硫酸酯钠3份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的90％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合，并向其中加入月桂醇硫酸酯钠混合均匀得到总浓缩液。
(4)将玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为60℃，进风风量为1500m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为80g/min，加毕在60℃下继续干燥30min，得到连花热毒净制剂。
实施例3
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花22份、连翘13份、黄芪5份、板蓝根3份、山豆根7份、淡竹叶7份、知母6份、羟丙甲纤维素20份、玉米醇溶蛋白8份、月桂醇硫酸酯钠3份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的90％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合，并向其中加入月桂醇硫酸酯钠混合均匀得到总浓缩液。
(4)将玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为60℃，进风风量为1500m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为80g/min，加毕在60℃下继续干燥30min，得到连花热毒净制剂。
实施例4
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花20份、连翘15份、黄芪3份、板蓝根6份、山豆根10份、淡竹叶10、知母6份、羟丙甲纤维素25份、玉米醇溶蛋白8份、月桂醇硫酸酯钠4份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药15重量的80％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.25g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药15重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.25g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合，并向其中加入月桂醇硫酸酯钠混合均匀得到总浓缩液。
(4)将玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为65℃，进风风量为1200m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为100g/min，加毕在65℃下继续干燥30min，得到连花热毒净制剂。
实施例5
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花20份、连翘15份、黄芪3份、板蓝根6份、山豆根10份、淡竹叶10、知母6份、羟丙甲纤维素25份、玉米醇溶蛋白8份、月桂醇硫酸酯钠4份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的80％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.15g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.15g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合，并向其中加入月桂醇硫酸酯钠混合均匀得到总浓缩液。
(4)将玉米醇溶蛋白和羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为55℃，进风风量为2000m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为50g/min，加毕在55℃下继续干燥30min，得到连花热毒净制剂。
对比例1
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花20份、连翘15份、黄芪3份、板蓝根6份、山豆根10份、淡竹叶10、知母6份、羟丙甲纤维素25份、月桂醇硫酸酯钠4份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的90％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合，并向其中加入月桂醇硫酸酯钠混合均匀得到总浓缩液。
(4)将羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为60℃，进风风量为1500m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为80g/min，加毕在60℃下继续干燥30min，得到连花热毒净制剂。
对比例2
连花热毒净制剂，由以下重量份的各原料组成：金银花20份、连翘15份、黄芪3份、板蓝根6份、山豆根10份、淡竹叶10、知母6份、羟丙甲纤维素25份、玉米醇溶蛋白8份。
其制备方法为：
(1)将金银花和知母分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的90％乙醇为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(2)连翘、黄芪、板蓝根、山豆根和淡竹叶分别采用下述方法准备浓缩液：采用原药10重量的水为提取溶剂进行真空减压回流提取3次，每次提取时间为45min，过滤并将滤液浓缩至密度为1.20g/cm3。
(3)将分别制备的各药材的浓缩液进行混合得到总浓缩液。
(4)将羟丙甲纤维素送入流化床制粒机中，设置进风温度为60℃，进风风量为1500m3/h，维持粉料的流化状态，并预热至45℃。
(5)在流化床制粒机中，将总浓缩液经雾化器进行喷雾，药物小液滴与流化状态的粉末混合进行制粒，控制总浓缩液的进料流速为80g/min，加毕在60℃下继续干燥30min，得到连花热毒净制剂。
试验例1
对实施例1-5以及对比例1-2中制备的颗粒状连花热毒净制剂进行含水率、吸湿性和成型率(具体检测方法参考15版中国药典)检测：
结果见下表1所示：
表1：含水率、吸湿性和成型率结果
可见，本发明提供的方法制备可以获得含水量、吸湿性和成型率俱佳的连花热毒净颗粒剂。
试验例2
连花热毒净具有清热解毒，扶正祛瘟等作用，在猪场主要用于防控猪流感、温病等。2020年2月在河北一个200头母猪场做了临床试验，使用效果非常显著。
2月份河北处于寒冷季节，温差大，仍然是猪流感、蓝耳病、温病等高发期，在此季节猪场要加强保温，做好生物安全措施，做好疫苗免疫等工作，猪群真滴温热病也要做好药物预防。再次背景下，试验猪场开始使用连花热毒净对猪群做药物预防。具体使用方案：每吨料添加连花热毒净3kg+维-max1kg+每益添菌粉2kg，连用10天。试验猪场从2月3日开始使用，连用10天。在用药20多天后，猪场反馈，截止到3月5日，猪场稳定，未出现猪流感、蓝耳、瘟病等。
结论：通过猪场实验证实猪群整体稳定，猪群整体健康状况较好，可用于预防猪流感、蓝耳、瘟病等。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。