一种提高三氯苯达唑颗粒溶出度的方法及其溶出度检测方法与流程

本发明涉及化学药物制剂技术领域，具体来说是一种提高三氯苯达唑颗粒溶出度的方法及其溶出度检测方法。

背景技术：

三氯苯达唑(triclabendazole，tcbz)是20世纪80年代由瑞土汽巴-嘉基(ciba-geigy)药厂开发生产的一类苯丙咪唑类衍生物，1983年开始在兽医实践中，主要用于控制绵羊和牛中肝片吸虫的感染，本品为白色至类白色结晶性粉末，无臭，有轻微芳香味，难溶于水，属疏水性药物，在水中不易分散，需要通过一些工艺技术手段，提高其生物利用度。

肝片吸虫是一种寄生在牛、羊和数十种哺乳动物胆管内的常见寄生虫，散发性流行于世界各地，成虫寄生在牛、羊及其它哺乳动物胆道内，感染率多在20％～60％之间，三氯苯达唑对各种日龄动物的肝片吸虫均有明显驱杀效果，不仅针对存在于胆管中的成虫，而且针对通过肝实质迁移的肝片吸虫的未成熟幼虫阶段。

研究表明：三氯苯达唑内服易从胃肠道吸收，不易被酸碱破坏，生物利用度较高，山羊和绵羊口服三氯苯达唑后24小时～36小时血药达到峰值，原型及其代谢物的血药峰值为其他苯并咪唑类驱虫药的5倍～20倍。在牛、羊、犬和兔体内大部分氧化成亚砜、砜和4羟基衍生物，这些衍生物与白蛋白结合，并且在血浆中持续7天以上。羊用药10天后，约有95％药物由粪便排出，2％经尿排出，由乳汁排出的不足1％，代谢排出缓慢，山羊、绵羊的半衰期t1/2约为22天。相关报道指出，选用该药每年12月份对羊进行一次普遍性驱虫，可达到春季羊体内无肝片吸虫的最佳效果，能彻底控制肝片吸虫病，降低春乏死亡，提高生产性能和经济效益，是一项简便、实用、高效的驱虫技术，应大面积推广应用。

三氯苯唑作为高效抗肝片虫药，其高效的抗虫效果已在兽医临床上得到了肯定，国外药剂类型主要有混悬液和药丸两种剂型，国内有颗粒剂剂型，目前收录于《中华人民共和国兽药典2015版一部》，但缺少溶出度具体操作方法。

乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30复合水溶液，因其用量少，价格低廉，安全，被广泛应用于口服固体制剂中，尤其是难溶性药物制剂中作为润湿剂、表面活性剂和粘合剂，但其较少应用于改变颗粒剂溶出度的研究。

技术实现要素：

本发明的目的是为了解决现有技术中的缺陷，提供了一种复合溶液作为润湿剂、表面活性剂和粘合剂改变三氯苯达唑分散度，提高其药物溶出度，解决了三氯苯达唑溶出度较低的问题，并通过溶出度分析后得出，以水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30比为3：6：0.4：0.6时，溶出度最好的提高三氯苯达唑颗粒溶出度的方法及其溶出度检测方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案如下：

一种提高三氯苯达唑颗粒溶出度的方法，包括如下步骤：

步骤s1:将水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30按3：6：0.4：0.6的比例混合，搅拌溶解至澄清均匀的复合溶液，备用；

步骤s2:将三氯苯达唑、淀粉与葡萄糖按照1：1：8的比例，在高速混合锅中混合5分钟，采用边加边搅拌的方法，按5％比例缓慢加入上述步骤s1的复合溶液中，再混合5-10分钟，制成软材；

步骤s3:将软材上制粒机，用18目筛网制粒，收集后放入烘箱中烘干，其中，烘箱的温度设置为80℃，时间为120分钟。

作为优选，所述的脱水山梨醇单油酸酯为表面活性剂，所述的聚乙烯吡咯烷酮k30为粘合剂，所述的水、乙醇为润湿剂，所述的淀粉和葡萄糖为载体填充剂。

作为优选，上述步骤s2中当10％淀粉浆为润湿剂或/和粘合剂时，三氯苯达唑颗粒的溶出度为65.14％；当0.5％羧甲基纤维素钠溶液为润湿剂或/和粘合剂时，三氯苯达唑颗粒的溶出度为72.25％；当以水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30按3：6：0.4：0.6为润湿剂或/和粘合剂时，三氯苯达唑颗粒的溶出度为100.00％。

作为优选，以水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30按3：6：0.4：0.6为润湿剂或/和粘合剂时，溶出度提高了30％。

一种三氯苯达唑颗粒的溶出度检测方法，使用智能溶出仪考察体外溶出情况。

作为优选，所述的智能溶出仪的设定参数为：温度37℃，第二法，转速75rpm/分；溶出介质为900ml0.1mol/l的盐酸溶液、含有0.5％吐温20的溶液。

作为优选，在智能溶出仪的溶出杯中加入200mg三氯苯达唑颗粒，以药物刚刚接触溶出介质开始计时，分别于5、15、30、60、90、120min时吸取5ml样品，并立即补充5ml新鲜溶出介质，以计算其溶出度变化。

本发明使用了一种复合溶液作为润湿剂、表面活性剂和粘合剂来改变三氯苯达唑的分散度，提高其药物溶出度，解决了三氯苯达唑溶出度较低的问题，并通过溶出度分析后得出，以水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30比为3：6：0.4：0.6时，溶出度最好。

附图说明

图1为本发明中以10％淀粉浆制备颗粒的溶出曲线参考图；

图2为本发明中以0.5％羧甲基纤维素钠溶液制备颗粒的溶出曲线参考图；

图3为本发明中以复合溶液制备颗粒的溶出曲线参考图；

图4为不同方法制备的三氯苯达唑颗粒的溶出度对比图；

其中图4中曲线1为10％淀粉浆制备颗粒的溶出曲线、曲线2为0.5％羧甲基纤维素钠溶液制备颗粒的溶出曲线、曲线3为复合溶液制备颗粒的溶出曲线。

具体实施方式

为使对本发明的结构特征及所达成的功效有更进一步的了解与认识，用以较佳的实施例及附图配合详细的说明，说明如下：

一种提高三氯苯达唑颗粒溶出度的方法，具体步骤为：

(1)经过筛选实验，本发明以三氯苯达唑、淀粉与葡萄糖按照1：1：8的比例为处方主体；

(2)将1份淀粉加入9份水，用蒸汽冲成均匀的淀粉浆，放冷，备用；

(3)将0.5份羧甲基纤维素钠加入99.5份水，搅拌溶解至澄清溶液，备用；

(4)将水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30按3：6：0.4：0.6的比例混合，搅拌溶解至澄清均匀溶液，备用；

(5)将三氯苯达唑、淀粉与葡萄糖按照1：1：8的比例，在高速混合锅中混合5分钟，采用边加边搅拌的方法，按15％比例缓慢加入上述步骤(2)中制好的溶液，再混合5-10分钟，制成软材a；

(6)将三氯苯达唑、淀粉与葡萄糖按照1：1：8的比例，在高速混合锅中混合5分钟，采用边加边搅拌的方法，按20％比例缓慢加入(3)中制好的溶液，再混合5-10分钟，制成软材b；

(7)将三氯苯达唑、淀粉与葡萄糖按照1：1：8的比例，在高速混合锅中混合5分钟，采用边加边搅拌的方法，按5％比例缓慢加入(4)中制好的溶液，再混合5-10分钟，制成软材c；

(8)分别将上述的软材a、软材b、软材c上制粒机，用18目筛网制粒，收集，置烘箱80℃、120分钟，烘干；

(9)将上述步骤(8)烘干的样品取出，备注样(a)、样(b)、样(c)置干燥器中，放冷；

(10)使用智能溶出仪考察体外溶出情况，设定参数：温度37℃，第二法，转速75rpm/分；溶出介质为900ml0.1mol/l的盐酸溶液、含有0.5％吐温20的溶液。溶出杯中加入适量颗粒剂(相当于20mg三氯苯达唑)，以药物刚刚接触溶出介质开始计时，分别于5、10、15、30、60、90、120min时吸取5ml样品，并立即补充5ml新鲜溶出介质。

(11)使用智能溶出仪考察体外溶出情况，样(a)的溶出度结果(如图1所示)；

(12)使用智能溶出仪考察体外溶出情况，样(b)的溶出度结果(如图2所示)；

(13)使用智能溶出仪考察体外溶出情况，样(c)的溶出度结果(如图3所示)；

在本发明的一种实施例中，以水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30按3：6：0.4：0.6为润湿剂或/和粘合剂时，溶出度达到了100％，提高了30％以上。

在本发明的一种实施例中，从图1中可以看出，以10％淀粉浆制备的三氯苯达唑颗粒释放速率相对缓慢，2小时内的溶出量为65.14％，0.5％羧甲基纤维素钠溶液次之(图2)，为72.25％，而以复合溶液制备的样品，溶出率远大于以上两法，达到了100.00％(图3)。在溶出过程中，前30min可观察到各方法溶出速率差异明显，尤以复合溶液最佳(图4)。

综上所述，本发明使用复合溶液为三氯苯达唑颗粒制备方法，提高其药物溶出度，解决了溶出度较低、溶出速率慢的问题，并通过溶出度分析后得出，通过以水、95％乙醇、脱水山梨醇单油酸酯和聚乙烯吡咯烷酮k30按3：6：0.4：0.6为润湿剂或/和粘合剂时制备的三氯苯达唑颗粒，溶出度最好。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明的范围内。本发明要求的保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。