一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种氟尿嘧啶注射液及其制备方法，属于医药领域。


背景技术：

2.氟脲嘧啶又称5-氟脲嘧啶(5-fu)，为嘧啶类抗代谢药，是目前临床上常用的一种化疗药物，对增殖期各期均有作用，能阻止胸腺嘧啶的形成，抑制dna的生物合成，从而抑制癌细胞的生长。临床用于治疗消化道肿瘤，如胃癌、肠癌、肝癌等。对乳腺癌、卵巢癌、肺癌、膀胱癌、宫颈癌、胰腺癌等亦有效。
3.氟脲嘧啶口服吸收不完全，生物利用度较低，而在次快速推注氟脲嘧啶后，血浆可达相当高的水平，但代谢快，血浆t1/2约10～20min，传统的给药方式药代学难以预测，使得在给药过程中药物浓度骤然升高而使药物具有潜在的毒性且需频繁给药。为提高药物的生物利用度，避免或减轻不良反应，最大提高药物的临床疗效，故临床一般采用静注或静滴给药。
4.有研究表明，黄芪多糖是黄芪主要活性成分之一，具有抗病毒、抗肿瘤、抗衰老、抗辐射、抗应激、抗氧化等作用。黄芪多糖不仅具有抗肿瘤功效，还能显著提高肿瘤患者免疫力，降低放化疗毒副作用，增强临床疗效。目前尚未有人将其用于复方抗肿瘤药物的制备。


技术实现要素：

5.本发明提供一种安全、有效且稳定性高的氟尿嘧啶注射液，包括氟尿嘧啶、ph值调节剂和黄芪多糖，其中氟尿嘧啶与黄芪多糖的质量比为1-20:1。
6.优选的，氟尿嘧啶与黄芪多糖的质量比为1-10:1。
7.优选的，氟尿嘧啶与黄芪多糖的质量比为1-5:1。
8.优选的，氟尿嘧啶与黄芪多糖的质量比为5:1。
9.优选的，ph值调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠和磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液中的一种或几种。
10.本发明另一个技术方案提供了上述氟尿嘧啶注射剂的制备方法，包括如下步骤：a.取一部分黄芪多糖加水溶解，调ph值至6.5-7 .5；b.向步骤a所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的黄芪多糖，调ph值至8.2-9 .4，加水搅拌；c.将步骤b所得溶液过滤，灭菌，灌装。
11.本发明所提供的氟尿嘧啶注射剂稳定性高，抑制肿瘤效果好。
具体实施方式
12.为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
13.在本发明实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。在本发明实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。还应当理解，本文中使用的术语“和 / 或”是指并包含一个或多个相关联的列出项目的任何或所有可能组合。
14.以下通过具体的实施例对本发明的技术方案和技术效果做进一步的说明。
15.实施例1：一种氟尿嘧啶注射液，其包括氟尿嘧啶100g、氢氧化钠12g、黄芪多糖10g；取50%黄芪多糖加入相当于其质量5倍的水溶解，用碳酸钠调ph值至7；向所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的黄芪多糖，用碳酸钠调ph值至9，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；微孔滤膜过滤后灭菌、灌装。
16.实施例2：一种氟尿嘧啶注射液，其包括氟尿嘧啶100g、氢氧化钠12g、黄芪多糖20g；取50%黄芪多糖加入相当于其质量5倍的水溶解，用碳酸钠调ph值至7；向所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的黄芪多糖，用碳酸钠调ph值至9，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；微孔滤膜过滤后灭菌、灌装。
17.实施例3：一种氟尿嘧啶注射液，其包括氟尿嘧啶100g、氢氧化钠12g、黄芪多糖5g；取50%黄芪多糖加入相当于其质量5倍的水溶解，用碳酸钠调ph值至7；向所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的黄芪多糖，用碳酸钠调ph值至9，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；微孔滤膜过滤后灭菌、灌装。
18.实施例4：一种氟尿嘧啶注射液，其包括氟尿嘧啶80g、氢氧化钠12g、黄芪多糖10g；取50%黄芪多糖加入相当于其质量5倍的水溶解，用碳酸钠调ph值至7；向所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的黄芪多糖，用碳酸钠调ph值至9，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；微孔滤膜过滤后灭菌、灌装。
19.实施例5：一种氟尿嘧啶注射液，其包括氟尿嘧啶90g、氢氧化钠12g、黄芪多糖30g；取50%黄芪多糖加入相当于其质量5倍的水溶解，用碳酸钠调ph值至7；向所得溶液中加入氟尿嘧啶和剩余的黄芪多糖，用碳酸钠调ph值至9，加入相当于氟尿嘧啶质量5倍的水搅拌至完全溶解；微孔滤膜过滤后灭菌、灌装。
20.为了进一步说明本发明的技术效果，以下通过实验例做进一步的说明。
21.1.氟尿嘧啶注射液的稳定性研究依据《中国药典》2015版中药物稳定性的考察项目进行，其中稳定性考察的项目为：外观性状、ph值、有关物质、水分、含量。
22.1.1加速试验是在温度40℃
±
2℃、相对湿度75％
±
5％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，并记录6个月时将各项指标与0月进行比较得出的结果；1.2长期试验是在温度25℃
±
2℃、相对湿度60％
±
10％的条件下放置12个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进
行检测，记录12个月时各指标的检测结果。
23.1.3在强光、高温、高温度条件下的稳定性，具体条件是：将实施例1-5制得的氟尿嘧啶注射液在强光(4500
±
500lx)、高温(60℃)、高湿度(相对湿度90％
±
5％)条件下，按《药物稳定性试验制导原则》中注射剂项下重点考察项目考察，分别于5天、10天取样，考察性状、ph值、水分、含量变化情况。
24.每一实施例均取3批样品进行测试，取平均值，稳定性加速试验和长期试验的测定结果如下表1-3。
25.表1氟尿嘧啶注射液稳定性加速试验结果表2氟尿嘧啶注射液稳定性长期试验结果表3氟尿嘧啶注射液强光、高温、高湿度稳定性试验结果
由表1-3中的数据可以看出，本发明提供的氟尿嘧啶注射液在加速试验、长期试验及强光、高温、高温度条件下均具有较好的稳定性，符合临床生产的需要。
26.2.有效性试验取清洁级健康纯系昆明小鼠70只，雌雄各半，体重(20
±
2)g。将预先接种h22肝癌腹水瘤的小鼠处死，从腹腔中抽取腹水瘤3.2ml，用生理盐水稀释成5*106个细胞/ml，按0.2ml/只注射于小鼠腋下，待接种后7d，可扪及肿瘤(直径2-3mm)，进行随机分组：生理盐水对照组(腹腔内注射0 .9％的生理盐水0 .3ml/只)，氟尿嘧啶组(腹腔内注射，给予氟尿嘧啶20mg/kg)，阳性对照组(腹腔注射环磷酰胺10mg/kg)，各小鼠给予相应受试物1次/天，连续7天。在治疗后第8天处死。需要注意的是，小鼠接种肿瘤及给药后，通过观察小鼠皮毛、食欲、活动状况，对刺激的反应及体重变化情况，评价化疗毒副反应及生存质量。停药后，称小
鼠体重，并解剖称瘤块重量，计算肿瘤抑瘤率。抑瘤率(％)＝(生理盐水组平均瘤重-治疗组平均瘤重)/生理盐水组平均瘤重*100％。统计结果如下表4。
27.表4各组小鼠治疗后的抑瘤率结合上述表4的数据可以得知，本发明提供的氟尿嘧啶注射液对肿瘤具有较好的抑制作用。其中，氟尿嘧啶与山药多糖的重量比对药效影响较大，当二者的比例在10-1:1范围内时，抑瘤率超过80％。
28.以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。专利方法所得样品稳定性更好。