一种药物漂浮制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药制剂领域，涉及一种药物漂浮制剂及其制备方法。


背景技术：

2.近年来随着制剂行业的迅速发展，新型给药系统一直是制剂发展的主要方向之一，而其中缓控释制剂得到广泛研究。缓控释制剂能使药物浓度长时间维持在有效浓度范围内。非常适合需要频繁给药或治疗窗口比较窄的药物。与普通制剂相比较，缓释制剂给药频率减少，且能显著增加患者顺应性或降低药物副作用。
3.尽管缓释制剂技术取得了如此大的进步，但是活性药物的缓释制剂技术依然是一个巨大的挑战。目前许多已知的缓释制剂技术主要是利用缓释载体基质，可为活性药物的递送提供一定程度的有用水平的控制，但是生理机体是否进食以及胃排空依然会影响药物的治疗效果。
4.例如，在没有进食情况下，剂型从胃部经过排空进入小肠，整个过程仅持续2～4小时，剂型穿过小肠，到达结肠，到达结肠时，药物还未从缓释剂型中释放出来，这对于主要在胃部及小肠中吸收较好的药物是非常不利的。而某些药物由于是ph依赖性药物，药物溶解度随着ph增加而降低，此类药物在到达结肠之前因为缓慢释放的原因，释放出来的较少，未溶解的药物可能无法被完全吸收。
5.由于这些普通缓释制剂在胃肠道滞留时间太短，许多药物还未被释放，就已经通过吸收部位，药物的生物利用度不高，为提高这类药物的生物利用度，胃滞留制剂成为近年来关注的剂型之一。
6.其中胃漂浮制剂是胃滞留制剂的一种，它是一种口服后可以漂浮于胃液之上的一种特殊的缓释制剂，能将药物长时间滞留于胃中，延长药物在整个胃肠道的释放时间，改善药物吸收，从而提高药物的生物利用度，是目前缓释制剂的一个研究热点。
7.目前研究的胃漂浮制剂大多为泡腾型漂浮制剂，为了增加漂浮制剂的漂浮力，常在制剂中添加发泡剂，其中多数为可以与胃酸或水作用产生二氧化碳气体的发泡剂，这种方法存在一定风险，例如随着释药时间延长，会产生大量酸性气体改变胃部的酸性环境，使患者感到不适。
8.且文献报道的胃漂浮片大多需要一个起漂时间，也就是片剂本身不能在刚接触水(或胃液)时立即漂浮起来，通常这个起漂时间为十几分钟，这就造成潜在的风险，即片剂在还没有起漂之前，就被胃部迅速排除从幽门进入肠道，从而失去胃漂浮效果。


技术实现要素：

9.本发明的目的在于提供一种药物漂浮制剂及其制备方法，延长药物在溶解性较好的胃部的停留时间，促进药物的释放和吸收，提高药物的生物利用度。
10.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
11.一种药物漂浮制剂，包括轻质材料，在胃中持续漂浮和释放药物。
12.在本发明优选的方案中，还包括缓释材料，药物在胃中持续释放时间至少是6小时，或者至少是10小时。
13.在本发明优选的方案中，轻质材料选自疏水性油酯类、高级脂肪醇类、脂肪酸、合成聚合物类或蜡类中的一种或多种；优选地，轻质材料选自脂肪酸时，包括硬脂酸、十二碳酸、十四碳酸、月桂酸或棕榈酸中的一种或多种；轻质材料选自高级脂肪醇类，优选c
6-c
30
脂肪醇，更优选c
10-c
20
脂肪醇，包括月桂醇、十四醇、十六醇、十八醇、二十烷醇、二十二烷醇或二十八烷醇中的一种或多种；轻质材料选自疏水性油酯类，包括大豆油、油酸乙酯、可可脂、甘油三硬脂酸酯、氢化蓖麻油或单硬脂酸甘油酯中的一种或多种；轻质材料选自合成聚合物类，优选乙烯基聚合物，更优选聚醋酸乙烯酯、聚维酮、基于醋酸乙烯酯的共聚物、基于乙烯吡咯烷酮的共聚物中的一种或多种；轻质材料选自蜡类时，包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、白蜡、石蜡、羊毛蜡或虫蜡中的一种或多种。
14.本发明中使用的轻质材料可以使制剂在胃液中具有漂浮性能。
15.轻质材料为高级脂肪醇类时，优选十八醇或十六醇中的一种或两种的组合；更优选十八醇；十八醇的真密度为0.884～0.906g/cm3，低于水的密度，能达到快速起漂的目的，其熔点在59℃，较高的熔点可以进行流化床微丸包衣；进一步优选，以处方总重量计，轻质材料的重量百分比可以为50～90％、50～95％、55～90％、50～90％、60～90％、60～80％、65～85％、60～85％、60～80％、60～75％、65～75％、70～90％或75～85％。更进一步优选地，以处方总重量计，轻质材料的重量百分比为50～90％；优选55～85％；更优选60～80％，进一步优选60～75％，最优选65～75％。
16.在本发明优选的方案中，缓释材料选自合成聚合物类、纤维素类或天然胶类中的一种或多种；优选地，缓释材料选自合成聚合物类，包括聚维酮、聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚环氧烷或丙烯酸树酯中的一种或多种，优选聚醋酸乙烯酯和聚维酮的混合物；缓释材料选自纤维素类时，优选水不溶性纤维素，更优选醋酸纤维素、乙基纤维素、三醋酸纤维素、丙酸纤维素或醋酸丁酸纤维素中的一种或多种；缓释材料选自天然胶类时，包括海藻酸钠、琼脂、西黄耆胶、黄原胶或刺槐豆胶中的一种或多种。
17.在本发明优选的方案中，以处方总重量计，缓释材料的重量百分比为1～20％，优选1～16％，更优选1～12％，进一步优选1～8％，最优选2～6％。
18.在本发明优选的方案中，以处方总重量计，药物的重量百分比可以为1～35％；或者1～30％；或者1～25％；或者5～20％；或者8～20％；或者10～20％；或者8～18％，或者8～15％。
19.在本发明优选的方案中，药物包括在胃中局部作用的药物、主要在胃中吸收的药物、难溶于碱性ph值的药物、在肠道内不稳定药物、在结肠中降解的药物、具有窄吸收窗口的药物或其他适合被制备成胃部滞留的药物；包括：盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苄非他明、异丙肾上腺素硫酸盐、盐酸苯甲吗啉、氯化氨甲酰甲胆碱、二甲双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、头孢氨苄盐酸盐、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、苯氧苯扎明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮赤藓醇四硝酸酯、地高辛、异氟磷、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、沙丁胺醇、氨基己酸、盐酸美加明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列苯脲、格列齐特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、甲磺氮草脲、醋磺己脲、曲格列酮、奥利司他、安非他酮、萘法唑酮、甲磺氮草脲、氯地孕酮、非那二醇、
卡托普利、头孢猛多力、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托麦汀、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、加洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、丙炔替、尼洛替尼、利伐沙班、来那度胺、鲁拉西酮、齐拉西酮或其药学上可接受的盐；
20.更优选地，药物选自难溶于碱性ph值的药物，更优选在胃中易溶的药物，进一步优选鲁拉西酮或其药学上可接受的盐；更进一步优选盐酸鲁拉西酮；
21.在本发明优选的方案中，每单位剂量缓释药物组合物中含有1～500mg、5～400mg、5～300mg、5～200mg、5～150mg、5～120mg、10～100mg或20～80mg药物；
22.在本发明优选的方案中，当药物为盐酸鲁拉西酮，每单位剂量盐缓释组合物中优选含有5～200mg活性成分，更优选含有10～150mg盐酸鲁拉西酮，具体可为每单位剂量缓释组合物中含有10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg盐酸鲁拉西酮，进一步优选每单位剂量缓释组合物中含有20mg、40mg、60mg、80mg或120mg盐酸鲁拉西酮。
23.在本发明优选的方案中，出于制备或丸芯形状和圆整度等需求，还可添加其他药学上接受的赋型剂，包括填充剂、粘合剂、致孔剂、润湿剂、增塑剂、润滑剂、抗粘剂或表面活性剂中的一种或多种。
24.填充剂包括甘露醇、乳糖、木糖醇、山梨醇、磷酸氢钙、碳酸钙、预胶化淀粉、微晶纤维素或糊精中的一种或多种；优选为微晶纤维素；更优选地，以处方总重量计，填充剂的重量百分比0～25％；优选为1～20％；更优选为2～15％；进一步优选为3～10％，最优选5～10％。
25.粘合剂选自聚维酮(pvp)、甲基纤维素(mc)、乙基纤维素(ec)、羟丙基纤维素(hpc)、羟丙甲纤维素(hpmc)、羧甲基纤维素钠(cmc-na)、淀粉浆、明胶、聚乙二醇中的一种或多种；优选为聚维酮；更优选地，以处方总重量计，粘合剂的重量百分比0～8％；优选为0.1～5％；更优选为0.1～3％；进一步优选为0.5～2.5％。
26.致孔剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、蔗糖、乳糖、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇或可溶性盐中的一种或多种；优选羟丙基甲基纤维素；更优选地，以处方总重量计，致孔剂的重量百分比为0～15％；优选0.1～10％，更优选0.1～8％；进一步优选0.5～6％。
27.润湿剂包括水和乙醇或两种不同比例的组合。
28.增塑剂选自甘油、聚乙二醇、甘油酸三乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、醋酸单甘油酯或三醋酸甘油酯中的一种或多种；优选为柠檬酸三乙酯；更优选地，以处方总重量计，增塑剂的重量百分比为0～10％、优选0～8％；更优选0.01～5％；进一步优选0.01～3％；更进一步优选0.01～2％。
29.抗粘剂选自滑石粉、微粉硅胶、氢化植物油、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇或硬脂酸镁中的一种或多种；优选为滑石粉；更优选地，以处方总重量计，抗粘剂的重量百分比为0～10％；优选0.01～8％；更优选0.01～5％；进一步优选0.05～3.5％。
30.表面活性剂包括十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、泊洛沙姆、聚山梨
酯或十二烷基苯磺酸钠等中的一种或多种。
31.在本发明优选的方案中，漂浮制剂包括空白丸芯、含药层和缓释层，其中空白丸芯包括轻质材料，缓释层包括缓释材料，含药层包括药物。
32.任选的，还可出于制备需要或根据药物性质选择在空白丸芯与含药层之间包裹隔离层、在含药层与缓释层之间包裹隔离层或在空白丸芯与含药层之间及含药层与缓释层之间均包裹隔离层。
33.在本发明优选的方案中，空白丸芯包括轻质材料、填充剂和粘合剂中的一种或多种。优选地，空白丸芯包括轻质材料和填充剂；或者，空白丸芯包括轻质材料、填充剂和粘合剂，或者，空白丸芯包括轻质材料、填充剂和粘合剂，任选的还可包括其他药学上可接受的辅料。
34.在本发明优选的方案中，空白丸芯和含药层组成含药微丸。
35.在本发明优选的方案中，含药层还包括包衣材料。
36.在本发明优选的方案中，包衣材料选自羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚维酮、羟丙纤维素中的一种或多种；优选羟丙甲纤维素；更优选粘度在3～50mpa
·
s的羟丙甲纤维素；进一步地，所选择的羟丙甲纤维素为单一黏度的羟丙甲纤维素或是不同黏度的羟丙甲纤维素组合物；进一步优选地，以处方总重量计，包衣材料的重量百分比为0～18％；优选为1～14％，更优选为1～10％，进一步优选为1～6％。
37.在本发明优选的方案中，含药微丸与缓释层组成漂浮微丸。
38.在本发明优选的方案中，缓释层包括缓释材料、致孔剂、增塑剂或抗粘剂中的一种或多种。缓释层中组分不同比例的组合可以实现控制药物的释放。优选地，缓释层包括缓释材料和致孔剂；或者，缓释层包括缓释材料、增塑剂和抗粘剂；或者，缓释层包括缓释材料、致孔剂、增塑剂和抗粘剂。
39.或者，不添加致孔剂而采取物理打孔、激光打孔等物理上的致孔手段进行缓释层打孔。
40.在本发明优选的方案中，以空白丸芯处方总重量100％计，各组分的重量百分比为：轻质材料70～95％，填充剂0～28％，粘合剂0～8％；或者，轻质材料75～95％，填充剂3～20％，粘合剂0.5～6％；或者，轻质材料80～95％，填充剂3～15％，粘合剂1～5％；或者，轻质材料85～92％，填充剂5～10％，粘合剂1～3％；或者，轻质材料88.89％，填充剂8.89％，粘合剂2.22％。
41.在本发明优选的方案中，以含药微丸处方总重量100％计，各组分的重量百分比为：药物5～25％，空白丸芯60～95％，包衣材料0～20％；或者，药物5～20％，空白丸芯65～95％，包衣材料1～20％；或者，药物5～20％，空白丸芯70～95％，包衣材料1～16％；或者，药物8～20％，空白丸芯75～90％，包衣材料1～12％；或者，药物8～20％，空白丸芯75～90％，包衣材料1～8％。
42.在本发明优选的方案中，缓释材料为乙基纤维素时，优选乙基纤维素乙醇溶液、乙基纤维素水分散体aquacoat、乙基纤维素水分散体surelease中的一种或多种；
43.优选地，以漂浮微丸处方总重量100％计，各组分重量百分比为：含药微丸70～98％，缓释材料1～20％，致孔剂0～10％；或者含药微丸80～98％，缓释材料1～15％，致孔剂0.05～10％；或者含药微丸85～96％，缓释材料1～10％，致孔剂0.05～8％。或者含药微
丸88～96％，缓释材料1～8％，致孔剂1～6％；或者含药微丸88～96％，缓释材料1～6％，致孔剂0.05～6％。
44.在本发明优选的方案中，缓释材料为丙烯酸树脂时，优选水不溶性丙烯酸树脂，更优选尤特奇rl、尤特奇l、尤特奇fs、尤特奇s100、尤特奇ne、尤特奇rs、丙烯酸树脂ii号或iii号中的一种或多种；包括尤特奇l100-55、尤特奇l100、尤特奇s100、尤特奇rl100、尤特奇rl po、尤特奇rl 30d、尤特奇rs 100、尤特奇rspo、尤特奇rs 30d、尤特奇ne 30d、尤特奇fs 30d等型号。
45.以漂浮微丸处方总重量100％计，各组分重量百分比为：含药微丸80～98％，缓释材料1～20％，增塑剂0～10％，抗粘剂0-10％；或者，含药微丸85～98％，缓释材料1～15％，增塑剂0.01～8％，抗粘剂0.01-8％；或者，含药微丸88～98％，缓释材料1～10％，增塑剂0.01～5％，抗粘剂0.01-6％；或者，含药微丸90～95％，缓释材料1～8％，增塑剂0.01～3％，抗粘剂0.01-5％。
46.在本发明中，处方组成可以为：轻质材料、药物、缓释材料；或者，轻质材料、填充剂、药物、缓释材料；或者，轻质材料、填充剂、粘合剂、药物、缓释材料；或者，轻质材料、填充剂、粘合剂、药物、包衣材料、缓释材料；或者，轻质材料、填充剂、粘合剂、药物、包衣材料、缓释材料、致孔剂、或者，轻质材料、填充剂、粘合剂、药物、包衣材料、缓释材料、增塑剂、抗粘剂；或者，轻质材料、填充剂、粘合剂药物；包衣材料、缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂；优选地，组成为：十八醇、盐酸鲁拉西酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素；或者十八醇、微晶纤维素、盐酸鲁拉西酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素；或者十八醇、微晶纤维素、聚维酮、盐酸鲁拉西酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、润滑剂；十八醇、微晶纤维素、聚维酮、盐酸鲁拉西酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、柠檬酸三乙酯、润滑剂；或者，十八醇、乳糖、微晶纤维素、聚乙烯醇、盐酸鲁拉西酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油酸三乙酯、润滑剂；或者，月桂醇、乳糖、预胶化淀粉、聚乙烯醇、盐酸鲁拉西酮、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甘油酸三乙酯、硬脂酸镁。
47.在本发明优选的方案中，以处方总重量计，各组成部分重量百分比为：
48.轻质材料 55～90％
49.药物
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1～35％
50.缓释材料 1～20％；
51.或者，
52.轻质材料 60～90％
53.药物
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1～30％
54.缓释材料 1～16％；
55.或者，
56.轻质材料 65～90％
57.药物
ꢀꢀꢀꢀ
1～25％
58.缓释材料 1～12％
59.或者，
60.轻质材料 70～85％
61.药物
ꢀꢀꢀꢀ
8～22％
62.缓释材料 2～10％；
63.或者，
64.轻质材料 75～82％
65.药物
ꢀꢀꢀꢀ
10～18％
66.缓释材料 5～10％。
67.在本发明优选的方案中，以处方总重量计，各组成部分重量百分比为：
[0068][0069]
或者，
[0070][0071][0072]
或者，
[0073][0074]
或者，
[0075][0076]
或者，
[0077][0078][0079]
其中缓释材料可以为乙基纤维素或尤特奇。
[0080]
在本发明优选的方案中，以处方总重量计，各组成部分重量百分比为：
[0081]
空白丸芯
ꢀꢀ
50～90％
[0082]
含药层
ꢀꢀꢀꢀ
1～35％
[0083]
缓释层
ꢀꢀꢀꢀ
1～20％；
[0084]
或者，
[0085]
空白丸芯
ꢀꢀ
60～90％
[0086]
含药层
ꢀꢀꢀꢀ
1～30％
[0087]
缓释层
ꢀꢀꢀꢀ
1～16％；
[0088]
或者，
[0089]
空白丸芯
ꢀꢀ
60～85％
[0090]
含药层
ꢀꢀꢀꢀ
5～25％
[0091]
缓释层
ꢀꢀꢀꢀ
2～16％；
[0092]
或者，
[0093]
空白丸芯 65～85％
[0094]
含药层
ꢀꢀꢀ
10～25％
[0095]
缓释层
ꢀꢀꢀ
2～15％。
[0096]
或者，
[0097]
空白丸芯
ꢀꢀ
70～85％
[0098]
含药层
ꢀꢀꢀꢀ
10～20％
[0099]
缓释层
ꢀꢀꢀꢀ
2～15％。
[0100]
或者，
[0101]
空白丸芯
ꢀꢀ
75～80％
[0102]
含药层
ꢀꢀꢀꢀ
10～16％
[0103]
缓释层
ꢀꢀꢀꢀ
3～10％。
[0104]
在本发明的优选方案中，包含以下组分：漂浮微丸包括：含药微丸、缓释材料，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯，所述空白丸芯包括：轻质材料；或者，漂浮微丸包括：含药微丸、缓释材料、所述含药微丸包括：药物、空白丸芯，所述空白丸芯包括：轻质材料、填充剂；或者，漂浮微丸包括：含药微丸、缓释材料，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯、包衣材料，所述空白丸芯包括：轻质材料；或者，漂浮微丸包括：含药微丸、缓释材料，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯、包衣材料，所述空白丸芯包括：轻质材料、填充剂；或者，漂浮微丸包括：含药微丸、缓释材料，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯，所述空白丸芯包括：轻质材料、填充剂、粘合剂；或者，漂浮微丸：含药微丸、缓释材料，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯、包衣材料，所述空白丸芯：轻质材料、填充剂、粘合剂；或者，漂浮微丸：含药微丸、缓释材料、致孔剂，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯、包衣材料，所述空白丸芯：轻质材料、填充剂、粘合剂；或者，漂浮微丸：含药微丸、缓释材料、增塑剂、抗粘剂，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯、包衣材料，所述空白丸芯：轻质材料、填充剂、粘合剂；或者，漂浮微丸：含药微丸、缓释材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂，所述含药微丸包括：药物、空白丸芯、包衣材料，所述空白丸芯：轻质材料、填充剂、粘合剂。
[0105]
在本发明优选的方案中，包含以下基于各层已完成处方总重量计的组分：
[0106]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0107][0108]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0109]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5～25％
[0110]
空白丸芯
ꢀꢀ
60～95％
[0111]
包衣材料
ꢀꢀ
0～20％，
[0112]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0113]
轻质材料
ꢀꢀ
70～95％
[0114]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀ
0～28％
[0115]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀ
0～8％；
[0116]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0117][0118]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0119]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5～20％
[0120]
空白丸芯
ꢀꢀ
70～95％
[0121]
包衣材料
ꢀꢀ
1～16％
[0122]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0123]
轻质材料
ꢀꢀ
75～95％
[0124]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀ
3～20％
[0125]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀ
0～6％；
[0126]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0127][0128]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0129]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
8～20％
[0130]
空白丸芯
ꢀꢀ
75～90％
[0131]
包衣材料
ꢀꢀ
1～12％，
[0132]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0133]
轻质材料
ꢀꢀ
80～95％
[0134]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀ
3～15％
[0135]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀ
1～5％；
[0136]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0137][0138]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0139]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
8～20％
[0140]
空白丸芯
ꢀꢀ
75～90％
[0141]
包衣材料
ꢀꢀ
1～8％，
[0142]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0143]
轻质材料
ꢀꢀ
80～95％
[0144]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀ
3～15％
[0145]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀ
1～5％。
[0146]
在本发明优选的方案中，缓释材料选自乙基纤维素时，
[0147]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0148]
含药微丸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～98％
[0149]
乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀꢀ
1～20％
[0150]
致孔剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.05～10％，
[0151]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0152]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5～25％
[0153]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60～95％
[0154]
包衣材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～20％，
[0155]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0156]
轻质材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0157]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～28％
[0158]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5～8％；
[0159]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0160]
含药微丸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80～98％
[0161]
乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～15％
[0162]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
0.05～10％，
[0163]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0164]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
5～20％
[0165]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～95％
[0166]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～16％，
[0167]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0168]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0169]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～20％
[0170]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5～6％；
[0171]
或者，包含以下基于各层已完成处方总重量计的组分：
[0172]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0173]
含药微丸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80～98％
[0174]
乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～15％
[0175]
羟丙甲纤维素0.05～10％，
[0176]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0177]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
5～20％
[0178]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～95％
[0179]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～16％，
[0180]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0181]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0182]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～20％
[0183]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5～6％；
[0184]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0185]
含药微丸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
85～96％
[0186]
乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～10％
[0187]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
0.05～8％，
[0188]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0189]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
8～20％
[0190]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～90％
[0191]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～8％，
[0192]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0193]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80～95％
[0194]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
3～20％
[0195]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～5％；
[0196]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0197]
含药微丸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
88～96％
[0198]
乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～8％
[0199]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～6％，
[0200]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0201]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
8～15％
[0202]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80～90％
[0203]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～6％，
[0204]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0205]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
85～93％
[0206]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
5～12％
[0207]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～5％；
[0208]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0209]
含药微丸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
88～96％
[0210]
乙基纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～5％
[0211]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
2～6％，
[0212]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0213]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
8～15％
[0214]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80～90％
[0215]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
2～5％，
[0216]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0217]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
85～93％
[0218]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
6～10％
[0219]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1.5～4％；
[0220]
在本发明优选的方案中，缓释材料选自尤特奇时，
[0221]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0222][0223]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0224]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5～25％
[0225]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60～95％
[0226]
包衣材料
ꢀꢀꢀꢀꢀ
0～20％
[0227]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0228]
轻质材料
ꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0229]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0～28％
[0230]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0～8％；
[0231]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0232][0233]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0234]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
5～20％
[0235]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～95％
[0236]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～16％，
[0237]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0238]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0239]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～20％
[0240]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5～6％；
[0241]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0242][0243]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0244]
药物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
5～25％
[0245]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60～95％
[0246]
包衣材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0～20％，
[0247]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0248]
轻质材料
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0249]
填充剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0～28％
[0250]
粘合剂
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0～8％；
[0251]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0252][0253]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0254]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
5～20％
[0255]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～95％
[0256]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～16％
[0257]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0258]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
70～95％
[0259]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
1～20％
[0260]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
0.5～6％；
[0261]
以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0262][0263]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0264]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
8～20％
[0265]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～90％
[0266]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～12％，
[0267]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0268]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
80～95％
[0269]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
3～15％
[0270]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～5％；
[0271]
或者，以漂浮微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0272][0273]
以含药微丸总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0274]
盐酸鲁拉西酮
ꢀꢀ
10～20％
[0275]
空白丸芯
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75～85％
[0276]
羟丙甲纤维素
ꢀꢀ
1～8％，
[0277]
以空白丸芯总重量百分比计，各组分的重量百分比如下：
[0278]
十八醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
85～93％
[0279]
微晶纤维素
ꢀꢀꢀꢀ
5～12％
[0280]
聚维酮
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1～5％。
[0281]
本发明还提供了一种漂浮制剂的制备方法，包括以下步骤：
[0282]
制备空白丸芯；
[0283]
空白丸芯包裹含药层，制备得到含药微丸；
[0284]
含药微丸包缓释层，制备得到漂浮微丸；
[0285]
漂浮微丸灌入胶囊。
[0286]
在本发明优选的方案中，包括：
[0287]
采用轻质材料和填充剂混合均匀，加入粘合剂的水溶液制备软材，采用挤出滚圆技术制备空白丸芯。
[0288]
将活性成分混悬在包衣液中，采用流化床包衣的方式对空白丸芯包裹含药层，制备得到含药微丸；
[0289]
采用流化床包衣的方式对含药微丸包裹缓释层，制备得到漂浮微丸；
[0290]
将漂浮微丸按剂量灌装胶囊。
[0291]
在本发明优选的方案中，包括：
[0292]
采用十八醇和微晶纤维素混合均匀，加入聚维酮的水溶液制备软材，采用挤出滚圆技术制备空白丸芯。
[0293]
将盐酸鲁拉西酮混悬在羟丙甲纤维素溶液中，采用流化床包衣的方式对空白丸芯包裹含药层，制备得到含药微丸；
[0294]
采用流化床包衣的方式对含药微丸包裹缓释层，制备得到漂浮微丸；
[0295]
将漂浮微丸按剂量灌装胶囊。
[0296]
在本发明优选的方案中，对活性成分进行微粉，活性成分的粒径为≤300μm、≤200μm、≤160μm、≤120μm、≤80μm、≤50μm、≤30μm、≤20μm、≤10μm或几种粒径范围的组合；优选的，当活性成分为盐酸鲁拉西酮时，控制盐酸鲁拉西酮的粒径小于等于30μm；优选小于等于15μm；更优选小于等于10μm，进一步优选小于等于5μm。
[0297]
丸芯大小均一性可能会影响药物溶出的均一性，在本发明中，包裹含药层前将空白丸芯过10～100目筛、10～80目筛、10～60目筛、10～45目筛或10～30目筛；优选过10～45目筛；更优选过18～30目筛；进一步优选过18～24目筛。
[0298]
另外，本发明的活性成分选择盐酸鲁拉西酮时，该漂浮制剂还可用于制备治疗精神类疾病药物，优选的所述精神类疾病为精神分裂症。
[0299]
本发明制备的漂浮制剂具有以下优点：
[0300]
(1)具有良好的持浮力，能延长药物在胃内的存留时间，实现药物缓慢释放，提高药物生物利用度，可有效降低给药频率，有助于提高患者顺应性；
[0301]
(2)含药层外包裹缓释层，可以提供平稳的活性成分释药浓度，降低药物突释的风险，有利于保持患者血药浓度的稳定；
[0302]
(3)本发明的漂浮制剂有关物质含量低、质量稳定，可有效提高用药安全性；
[0303]
(4)另外本发明的制备工艺简单，易于工业化放大生产。
具体实施方式
[0304]
下面结合实施例对本发明进行进一步的详细说明，但并不局限于下述的实施例。
[0305]
本发明实施例中的api为盐酸鲁拉西酮。
[0306]
实施例1
[0307]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇加入到湿法制粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用1.2mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0308]
成分单批量g型号比例％十八醇200/100水适量//
[0309]
含药层包衣：将制备的空白丸芯加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度52℃，雾化压力1.2bar和喷液速度6rpm。包衣后得到含药微丸。
[0310]
含药层处方为：
[0311]
成分单位处方量/mg型号比例％api40/16.67空白丸芯20024～30目83.40水适量//
[0312]
缓释层包衣：将制备的含药微丸加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度43℃，雾化压力1.2bar和喷液速度10rpm。包衣后得到漂浮微丸。然后按剂量灌装胶囊。
[0313]
缓释层处方为：
[0314][0315][0316]
实施例2
[0317]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇和微晶纤维素加入到湿法制粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用1.2mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0318]
成分单批量g型号比例％十八醇200/83.33微晶纤维素40ph10116.67水适量//
[0319]
含药层包衣制备同实施例1。
[0320]
缓释层包衣同实施例1。
[0321]
实施例3
[0322]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇和微晶纤维素加入到湿法制粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s，然后以5％pvp k30作粘合剂制备软材。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用1.2mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0323]
成分单批量g型号比例％十八醇300/90.09微晶纤维素25ph1017.51pvp8k302.40水适量//
[0324]
含药层包衣制备同实施例1。
[0325]
缓释层包衣同实施例1。
[0326]
实施例4
[0327]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇和微晶纤维素加入到湿法制
粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s，然后以5％聚乙二醇溶液作粘合剂制备软材。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用1.2mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0328]
成分单批量g型号比例％十八醇300/90.09微晶纤维素25ph1017.51聚乙二醇8/2.40水适量//
[0329]
含药层包衣制备同实施例1。
[0330]
缓释层包衣同实施例1。
[0331]
实施例5
[0332]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇和微晶纤维素加入到湿法制粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s，然后以5％pvp k30作粘合剂制备软材。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用1.2mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0333]
成分单批量g型号比例％十八醇300/90.09乳糖25/7.51pvp8k302.40水适量//
[0334]
含药层包衣制备同实施例1。
[0335]
缓释层包衣同实施例1。
[0336]
实施例6
[0337]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇和微晶纤维素加入到湿法制粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s，然后以5％pvp k30作粘合剂制备软材。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用1.2mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0338][0339][0340]
含药层包衣：将制备的空白丸芯加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度52℃，雾化压力1.2bar和喷液速度6rpm。包衣后得到含药微丸。
[0341]
含药层处方为：
[0342][0343]
缓释层包衣：将制备的含药微丸加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度43℃，雾化压力1.2bar和喷液速度10rpm。包衣后得到漂浮微丸。然后按剂量灌装胶囊。
[0344]
缓释层处方为：
[0345][0346]
实施例7
[0347]
空白丸芯制备同实施例6。
[0348]
含药层包衣同实施例6。
[0349]
缓释层包衣：将制备的含药微丸加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度40℃，雾化压力1.2bar和喷液速度10rpm。包衣后得到漂浮微丸。然后按剂量灌装胶囊。
[0350]
缓释层处方为：
[0351][0352][0353]
实施例8
[0354]
空白丸芯制备同实施例6。
[0355]
含药层包衣：将制备的空白丸芯加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度52℃，雾化压力1.2bar和喷液速度6rpm。包衣后得到含药微丸。
[0356]
含药层处方为：
[0357]
成分单位处方量/mg型号比例％api40/15.87空白丸芯20024～30目79.37
羟丙基纤维素hpc12ssl4.76水适量//
[0358]
缓释层包衣：将制备的含药微丸加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度40℃，雾化压力1.2bar和喷液速度10rpm。包衣后得到漂浮微丸。然后按剂量灌装胶囊。
[0359]
缓释层处方为：
[0360][0361]
实施例9
[0362]
空白丸芯制备：湿法制软材：按表进行称量，将十八醇和微晶纤维素加入到湿法制粒机中，搅拌速度150rpm，剪切500rpm，混合时间180s，然后以5％pvp k30作粘合剂制备软材。设置挤出滚圆机进料速度40rpm，搅拌速度30rpm，采用0.8mm筛网进行挤出，滚圆转速900rpm。滚圆完成后，进流化床干燥，设置温度45℃，风量70m3/h。
[0363][0364][0365]
含药层包衣：将制备的空白丸芯加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度52℃，雾化压力1.2bar和喷液速度6rpm。
[0366]
含药层处方为：
[0367][0368]
缓释层包衣：将制备的含药微丸加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度43℃，雾化压力1.2bar和喷液速度10rpm。包衣后得到漂浮微丸。然后按剂量灌装胶囊。
[0369]
缓释层处方为：
[0370][0371]
实施例10
[0372]
空白丸芯制备同实施例9。
[0373]
含药层包衣同实施例9。
[0374]
缓释层包衣：将制备的空白丸芯加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度43℃，雾化压力1.2bar和喷液速度10rpm。包衣后得到漂浮微丸。然后按剂量灌装胶囊。
[0375]
缓释层处方为：
[0376]
成分单位处方量/mg型号比例％含药微丸352/91.83乙基纤维素ec14.2420cp3.71羟丙纤维素hpc17.09ssl4.4695％药用乙醇适量//
[0377]
实施例11
[0378]
空白丸芯制备同实施例9。
[0379]
含药层包衣：将制备的空白丸芯加入流化床中，开启流化床进行预热，达到预定温度后进行包衣，设置进风风量90m3/h，进风温度52℃，雾化压力1.2bar和喷液速度6rpm。包衣后得到含药微丸。
[0380]
含药层处方为：
[0381]
成分单位处方量/mg型号比例％api40/11.36％空白丸芯30018～24目85.23％羟丙纤维素hpc12ssl3.41％水适量//
[0382]
缓释层处方同实施例9。
[0383]
实验例1漂浮性能研究
[0384]
按上述实施例制备的胶囊，按计数法，将一定数量的漂浮制剂(m1)投放到ph1.2溶出介质中，在规定时间内，将观察到的沉降的微丸计数(m2)，沉降比例(％)为＝m2/m1*100，漂浮比例为＝(m1-m2)/m1*100
[0385]
表1表示上述实施例中漂浮制剂在介质中的不同时间漂浮比例。
[0386][0387]
由实验结果可知，本发明制备的漂浮制剂在溶出介质中持续漂浮时间可达12小时，具有良好的漂浮能力。
[0388]
实验例2释放度研究
[0389]
按照中国药典规定的释放度试验要求，测定实施例中的药物在ph1.2溶出介质中释放曲线，如下表2：
[0390] 0.5h1h2h3h4h6h8h10h12h实施例622％27％36％44％52％65％75％82％87％实施例721％26％36％44％51％65％75％84％90％实施例923％28％38％48％57％71％80％86％92％实施例1034％38％48％55％62％73％81％88％92％实施例1120％23％32％40％48％60％68％76％85％
[0391]
由实验结果可知，本发明制备的漂浮制剂具有良好的缓释效果，可持续释放12h，能够维持较长的作用时间。
[0392]
实验例3稳定性研究
[0393]
将实施例制备样品采用铝袋包装后，分别在40℃/rh75％加速条件下进行稳定性考察。
[0394]
测定方法：照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键为填充剂，以甲醇为流动相a，以0.06％三氟乙酸溶液为流动相b，进行梯度洗脱，检测波长230nm，测定结果如下所示。
[0395][0396]
可以看出，本发明制备的漂浮制剂，6月后有关物质没有显著性变化，产品质量稳定，不受制备工艺影响，生产工艺简单、重现性好并且工业化程度高。
[0397]
按本专利制备的漂浮制剂，能够达到持续漂浮和缓释的目的，延长了药物在溶解度高的胃部环境中释药时间，提高了药物的生物利用度。