一种水溶性神经酰胺NP组合物及其制备工艺和应用的制作方法

一种水溶性神经酰胺np组合物及其制备工艺和应用
技术领域
1.本发明涉及ipc a61k8/68领域，尤其涉及一种水溶性神经酰胺np组合物及其制备工艺和应用。


背景技术：

2.神经酰胺(ceramide)作为一类重要的生理性脂质成分，对皮肤屏障功能的维护，强化角化细胞之间的粘着力，平衡表皮层水合作用至关重要。随着年龄的增长，皮肤内部的神经酰胺含量减少，在化妆品中添加神经酰胺已经成为提升护肤效果的热门手段。但是传统的神经酰胺原料为脂溶性物质，在水中的溶解性极低，难以被人体吸收；同时神经酰胺在直接添加至化妆品配方中后，放置过程中容易结晶析出，降低体系稳定性。
3.中国专利cn201810215403.6公开了一种神经酰胺脂质体及其制备方法和应用，采用甘油、乙氧基二甘醇、神经酰胺以及磷脂和水混合，制得在水中稳定性高，分散性好的淡黄色神经酰胺脂质体。中国专利cn202011577818.1公开了一种具有修复功能的组合物及其制备方法和用途，采用神经酰胺3，生育酚或生育酚衍生物，α
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红没药醇，修复复合物共同作用，得到具有修复治疗损伤肌肤功效的产物。现有技术虽然已通过脂质体改善神经酰胺的溶解性，但是仍存在着产品粒径较高，色泽差的问题，无法制备出低粒径、澄清透明的神经酰胺组合物，局限了其在化妆品领域发挥功效作用。
4.在这样的背景下，探究一种低粒径、高透明度、能够有效修复皮肤屏障修复，维稳抗衰，补水保湿的神经酰胺类产品，成为本领域亟待解决的问题。


技术实现要素：

5.本发明通过提供一种水溶性神经酰胺np组合物，解决了现有技术中神经酰胺溶解度低、稳定性差的问题，实现了一种低粒径、高透明度、能够有效修复皮肤屏障修复，维稳抗衰，补水保湿的水溶性神经酰胺np组合物。
6.本发明第一方面提供了一种水溶性神经酰胺np组合物，其原料包括神经酰胺np，磷脂质，表面活性剂，端羟基化合物，溶剂；所述神经酰胺np和磷脂质的重量比为(1
‑
4)：(2
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10)；优选为2.5：7。
7.神经酰胺包括ceramide1，ceramide2，ceramide3，ceramide5，ceramide6 ii等，本发明发现，采用神经酰胺np(即ceramide3)能够与磷脂质有效结合，作用于肌肤后能够有效作用于皮肤组织，即时修复皮肤屏障，同时提升皮肤角质层锁水能力，改善皮肤缺水状态，减少皮肤起皮、脱屑，使皮肤含水量提升，进一步保障了皮肤组织内部物质循环的顺畅进行。
8.在一些优选的实施方式中，所述磷脂质包括磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰乙醇胺，磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇，二磷脂酰甘油，神经鞘磷酯，缩醛磷脂中的一种或多种的组合。
9.为了提升对神经酰胺的包覆效果，提升水溶性神经酰胺np组合物的稳定性，进一
步优选，所述磷脂质为磷脂酰胆碱。本发明发现采用磷脂质与神经酰胺np混合，磷脂质的双分子层结构能够有效包封神经酰胺np；进一步发现，当磷脂质为磷脂酰胆碱时，所形成的包覆体能够在组合物中保持强吸附效果，抑制了神经酰胺的析出趋势，稳定性进一步提升。
10.在一些优选的实施方式中，所述表面活性剂包括阴离子型表面活性剂，阳离子型表面活性剂，非离子型表面活性剂，两性表面活性剂中的一种或多种的组合。在一些优选的实施方式中，
11.所述阴离子型表面活性剂包括羧酸化合物，硫酸酯化合物，磺酸化合物，磷酸酯盐化合物，氨基酸化合物，酚盐化合物，酮基磺胺盐化合物中的一种或多种的组合。
12.在一些优选的实施方式中，所述氨基酸化合物包括硬脂酰谷氨酸钠，肉豆蔻酰谷氨酸钠，椰子油脂肪酸酰基甘氨酸钾，椰子油脂肪酸酰基谷氨酸三乙醇胺，椰子油脂肪酸酰基谷氨酸二钠，n
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月桂酰肌氨酸钠中的一种或多种的组合。
13.为了提升水溶性神经酰胺np组合物的保湿、修复效果，进一步优选，所述氨基酸化合物为硬脂酰谷氨酸钠。本发明发现通过大量尝试发现，采用硬脂酰谷氨酸钠与神经酰胺np
‑
磷脂酰胆碱复合活性因子共同作用，能够提升皮肤含水量，修复皮肤屏障，提升皮肤角质层结合力。进一步发现，当氨基酸化合物与神经酰胺的重量比为1：(3
‑
6)时，能够制得透明状的水溶性神经酰胺np组合物，改善了现有神经酰胺组合物多为乳白状、透明度低的问题；本发明的水溶性神经酰胺np组合物的粒径低于100nm，溶于水能够呈现完全透明状，既具有优异的护肤效果，同时兼顾美观形态。
14.在一些优选的实施方式中，所述端羟基化合物包括1,2
‑
丙二醇，2
‑
甲基
‑
1,3
‑
丙二醇，一缩二丙二醇，丙三醇，1,2
‑
丁二醇，1,3
‑
丁二醇，1,4
‑
丁二醇，2,2
‑
二甲基
‑
1,3
‑
丙二醇，1,2
‑
己二醇中的一种或多种的组合。
15.为了进一步提升皮肤的持水能力，优选的，所述端羟基化合物为1,3
‑
丁二醇和1,2
‑
己二醇；1,3
‑
丁二醇和1,2
‑
己二醇的重量比为(10
‑
40)：1。本发明发现，采用特定的端羟基化合物能够提升神经酰胺的水溶性，促使其被皮肤有效吸收，进一步提升皮肤的持水能力，在连续使用本发明的水溶性神经酰胺np组合物7天，然后停止使用6天后，皮肤仍能保持20％以上的含水量。
16.优选的，所述端羟基化合物与神经酰胺的重量比为(0.5
‑
6)：1。
17.在一些优选的实施方式中，所述溶剂为水；优选为去离子水；所述溶剂与神经酰胺的重量比为(40
‑
70)：(0.4
‑
5)。
18.本发明第二方面提供了一种水溶性神经酰胺np组合物的制备工艺，其制备步骤包括：
19.s1.将神经酰胺np和磷脂质混合并进行预处理，得到混合物一；
20.s2.依次将溶剂，表面活性剂，端羟基化合物加入混合物一中，均质，得到混合物二；
21.s3.对混合物二进行高压微射流处理，得到粗料；
22.s4.过滤粗料，出料包装，即得成品。
23.在一些优选的实施方式中，所述s1步骤具体为，将神经酰胺，磷脂质溶解于有机溶剂中，均质1
‑
5min，然后转移至旋转蒸发仪中去除有机溶剂，得到混合物一。均质操作使得本发明的神经酰胺
‑
磷脂质在有机溶剂中充分微粒化、均匀化，有效降低了水溶性神经酰胺
np的粒径，提升了其与表面活性剂、端羟基化合物的相容性。
24.在一些优选的实施方式中，所述有机溶剂包括甲醇，乙醇，三氯甲烷，乙酸乙酯，正己烷，石油醚中的一种或多种的组合。
25.在一些优选的实施方式中，所述s2步骤具体为，依次将溶剂，表面活性剂，端羟基化合物加入混合物一中，超声1
‑
5min，在1000
‑
2000r/min条件下均质1
‑
5min，得到混合物二；
26.在一些优选的实施方式中，所述s3步骤中，高压微射流处理的操作压力为100
‑
300mpa。
27.进一步优选，所述s3步骤具体为，对混合物二进行240
‑
300mpa高压微射流处理，收集粗料一，再对粗料一进行100
‑
180mpa高压微射流处理，得到粗料二。本发明经过大量探究发现，采用高压微射流操作能够有效促使神经酰胺np
‑
磷脂酰胆碱在溶剂中形成交互容腔，进一步均匀分散于组合物体系中，在接触皮肤后能够快速渗透至皮肤内部介导细胞生理活动，改善皮肤状况，修复皮肤屏障。
28.在一些优选的实施方式中，所述s4步骤具体为，采用50
‑
600目双层滤布过滤粗料二，即得产物。
29.本发明通过大量实验探究发现，先将神经酰胺np与磷脂质结合，然后再与溶剂，表面活性剂，端羟基化合物混合，均质，然后进行高压微射流处理，能够得到低粒径、高透明度的水溶性神经酰胺np组合物。现有的神经酰胺改进产品多为平均粒径200nm以上的乳白状，而本发明通过特定工艺制得的产物的粒径可低至70nm，且产品颜色为透明状，本发明改良的水溶性神经酰胺np组合物不仅具有高护肤活性，还具有高储存稳定性，在高
‑
低温储存后仍能保持均匀状态，不易析晶、沉淀、变色。
30.本发明第三方面提供了一种水溶性神经酰胺np组合物的应用，所述水溶性神经酰胺np组合物应用于护肤品。
31.所述护肤品为化妆品领域常用产品，包括但不限于柔肤水，精华，乳液，面霜，洁面乳，沐浴露。
32.有益效果：
33.本发明提供的水溶性神经酰胺np组合物具有以下优点：
34.(1)本发明水溶性神经酰胺的平均粒径可低至100nm以下(甚至可达到70nm)，成功解决了神经酰胺熔点高，水溶性差，难乳化的应用问题，不同于现市面上神经酰胺的乳白状，本发明能够将神经酰胺做成透明体系，大大提升神经酰胺配方的应用便利性。
35.(2)本发明水溶性神经酰胺应用于化妆品中能够修复屏障，延缓衰老，即时修复皮肤屏障功能；还能够提高皮肤角质层水分含量，持久保湿，改善皮肤干燥程度，减少皮肤脱屑现象；同时能够抑制胶原蛋白酶和弹性蛋白酶的活性，激活老化成纤维细胞，减少皱纹，提升皮肤柔软性；同时还能有效清除自由基，协同皮肤美白，改善皮肤光泽度。
36.(3)本发明原料易得，配方温和安全，重金属含量＜10ppm，细菌总数低至100cfu/ml以下，对人体无刺激，符合行业标准；且工艺实用性强，在极低的用量下即可达到显著的护肤效果，本发明在化妆品领域的应用前景广阔。
附图说明
37.图1.待测样a的皮肤角质层结合力测试结果；
38.图2.待测样c的皮肤角质层结合力测试结果；
39.图3.实施例1的水溶性神经酰胺np组合物和市面神经酰胺产品(德固赛)对比图(左为德固赛神经酰胺产品，右为本发明实施例1成品)；
40.图4.分别将实施例1的水溶性神经酰胺np组合物和市面神经酰胺产品(德固赛)溶解于水(质量浓度均为1％)后的对比图(左为德固赛神经酰胺产品水溶液，右为本发明实施例1成品水溶液)。
具体实施方式
41.实施例1.
42.本实施例提供了一种水溶性神经酰胺np组合物，其原料包括神经酰胺，磷脂质，表面活性剂，端羟基化合物，溶剂；所述神经酰胺，磷脂质，表面活性剂，端羟基化合物，溶剂的重量比为2.5:7:0.5:31:59。
43.所述神经酰胺为神经酰胺np，inci名称为ceramide np，来源于德国赢创。
44.所述磷脂质为磷脂酰胆碱，inci名称为phosphatidylcholine，来源于sigma
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aldrich公司。
45.所述表面活性剂为硬脂酰谷氨酸钠，inci名称为sodium stearoylglutamate，cas号为38517
‑
23
‑
6。
46.所述端羟基化合物为1,3
‑
丁二醇和1,2
‑
己二醇；1,3
‑
丁二醇和1,2
‑
己二醇的重量比为30：1。
47.所述溶剂为去离子水。
48.所述水溶性神经酰胺np组合物的制备工艺包括：
49.s1.将神经酰胺np和磷脂质混合并进行预处理，得到混合物一；
50.s2.依次将溶剂，表面活性剂，端羟基化合物加入混合物一中，均质，得到混合物二；
51.s3.对混合物二进行高压微射流处理，得到粗料；
52.s4.过滤粗料，出料包装，即得成品。
53.所述s1步骤具体为，将神经酰胺np，磷脂质溶解于有机溶剂中，1000r/min均质2min，然后转移至旋转蒸发仪中去除有机溶剂，得到混合物一。
54.所述有机溶剂为三氯甲烷；所述有机溶剂和神经酰胺的重量比为20:1。
55.所述s2步骤具体为，依次将溶剂，表面活性剂，端羟基化合物加入混合物一中，超声3min，在1800r/min条件下均质3min，得到混合物二；
56.所述s3步骤具体为，对混合物二进行260mpa高压微射流处理，收集粗料一，再对粗料一进行120mpa高压微射流处理，得到粗料二。
57.所述s4步骤具体为，采用200目双层滤布过滤粗料二，出料包装，即得成品。
58.性能测试方法
59.将实施例1提供的水溶性神经酰胺np组合物分别与2wt％吐温80水溶液混合，得到待测样a和待测样b；其中待测样a中水溶性神经酰胺np组合物的质量浓度为5％，待测样b中
水溶性神经酰胺np组合物的质量浓度为0.5％；同时取市面神经酰胺产品(来源于德固赛)水溶液(浓度5wt％)作为待测样c。1.保湿效果：
60.筛选60名志愿者，分为3组，每组志愿者分别于单侧手臂前侧使用待测样，并取另一侧手臂前侧为空白对照；使用方法为：每日早晚各使用1次，单次使用剂量为2mg/cm2。
61.连续使用7天，在使用过程中的第1,3,7天测定皮肤含水率，并继续于第8,10,13天测定皮肤含水率(注：实验过程中第8～13天未使用待测样)，每组测定结果取平均值，并计算相对于空白对照(以各组的平均值来计)，各组待测样处理后的皮肤水分含量增幅，记录于表1。
62.2.修复效果：
63.参照保湿效果测试的使用方法，连续使用待测样7天，然后在受试部位(包括空白对照部位)使用sds(5％十二烷基硫酸钠水溶液)45℃热敷2h，使用德国ck公司的皮肤水份流失(tewl)测试探头测试受试部位的表皮水分损失率tewl(％)，见表2。
64.所述空白对照的tewl(％)为所有受试者空白对照部位表皮水分损失率的平均值。
65.3.皮肤角质层结合力测试：
66.筛选2名受试者，分别在左臂前侧使用待测样a和待测样c，连续使用18日，使用方法同上述；使用18日后观察皮肤角质层情况，如图1。
67.4.平均粒径：
68.采用高性能激光粒度仪测定实施例1的水溶性神经酰胺np组合物，测得样品的平均粒径为70.2nm。
69.性能测试数据
70.表1.
71.测定时间待测样a待测样b待测样c第1天35.8％24.6％15.1％第3天37.2％26.1％21.9％第7天39.1％30.5％29.3％第8天35.3％23.5％5.0％第10天29.4％9.9％＜0第13天15.3％＜0＜0
72.表2.
[0073] 待测样a待测样b待测样c空白对照tewl/％5002758901005
[0074]
对比实验结果可以看出，本发明提供的水溶性神经酰胺np组合物能够令皮肤水合度保持更为长久，同时使用后不会扰乱皮肤正常生理功能，不会堵塞皮肤，在使用本发明产品处理的区域进行sds热敷后tewl％增加地较少，体现了本发明水溶性神经酰胺np组合物对皮肤有优异的保护作用，能有效预防皮肤因刺激物影响而受损，本发明的水溶性神经酰胺np组合物能够显著调节皮肤屏障功能，防止皮肤发炎受损。结合图1和图2可以看出，用本发明待测样a处理过的皮肤在粘带上只留有少量碎片，而对照的粘带上有大量的细胞物。使用本发明产品18日后皮肤的纵向结合力和整体结合力得到了显着改善，本发明的水溶性神经酰胺np组合物适用于改善皮肤多屑，黯淡，粗糙，敏感等状况，使用后可大幅减少皮肤碎
屑，令肌肤更显青春亮丽。由图3和图4可以明显看出，本发明相比于现市面上乳白状、难溶于水的神经酰胺，具有透明度高、易溶于水的优异特性。本发明将神经酰胺np做成透明体系，大大提升了神经酰胺配方的应用便利性。