一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，尤其涉及奥氮平口腔崩解片及其制备方法。


背景技术：

2.奥氮平(olanzapine)，化学名为2
‑
甲基
‑
10
‑
(4
‑
甲基
‑1‑
哌嗪)
‑
4h
‑
噻吩并[2,3
‑
b][1,5]苯并二氮杂卓，是一种新的非典型神经安定药，能与多巴胺受体、5
‑
ht受体和胆碱能受体结合，并具有拮抗作用，拮抗d2受体与治疗精神分裂症的阳性症状有关；拮抗5
‑
ht2a受体与治疗精神分裂症的阴性症状有关。
[0003]
口崩片是指一种放在舌面上30秒钟内即能自动崩解成无数微粒且口感香甜的新型药物制剂。由于它崩解速度快、吸收迅速，且服药后无须喝水，故非常适合一些特殊病人(精神病、老年痴呆症、癫痫病人等)和儿童、老年、卧床不起和严重伤残病人服用。因此片剂的口感对临床顺应性非常重要。目前国内外制备口崩片时通常采用冻干法、模制法、直接压片法。
[0004]
奥氮平口崩片最早由eli lilly研发上市，其采用明胶、甘露醇、阿斯巴甜、对羟基苯甲酸甲酯钠、对羟基苯甲酸丙酯钠，采用冷冻干燥技术。该工艺优点是有利于口崩释放，且单片载药量高，辅料用量少，但生产工艺复杂、成本较高，实际服用时，片剂非常松软，容易变形或残留在铝箔泡罩内。teva公司利用湿颗粒模制技术制备奥氮平口腔崩解片，同样存在着工艺复杂、生产成本较高，上述两种口腔崩解片制备方法至今没有在国内大规模发展起来。
[0005]
世界专利wo2006115770公开了奥氮平口腔崩解片采用75～95％甘露醇为稀释剂，1～10％的崩解剂及其他辅料，以压模法制备得到崩解时间＜20s，脆碎度＜2％的奥氮平口腔崩解片。甘露醇在口腔中溶解快，口感好，非常适合作为口腔崩解片的稀释剂，但在大规模生产中，处方中甘露醇用量过大往往导致压片过程中粘冲，硬度成型性较差导致所制备的口崩片脆碎度差，进而导致铝包和运输过程中破损严重，最终不方便患者服用。
[0006]
中国专利申请号201310451237.7公开了一种奥氮平口崩片及其制备方法，该发明采组合物为奥氮平、微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴坦和硬脂酸镁，采用粉末直压工艺，其特点是崩解时限小于10s，但对辅料的用量和型号要求较高，辅料载药量较低，不利于临床用药，提高了生产成本。
[0007]
中国专利201610583234.2公开了一种奥氮平奥氮平口腔崩解片及其制备方法其特点是药物组合包括奥氮平颗粒和添加剂，其中奥氮平颗粒是由奥氮平、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮和聚乙酸乙烯酯的水分体经制粒得到，然后和稀释剂、崩解剂、矫味剂和润滑剂混合后压片，其特点主要是提高了奥氮平的掩味性能，既可降低甘露醇的粘冲现象，但生产工艺复杂，成本较高，且在湿法包衣过程中，极大的增加了奥氮平稳定性风险。
[0008]
中国专利申请号cn200910016306.5公开了一种奥氮平口崩片制剂及其制备方法，组合物为奥氮平、甘露醇、乳糖、干粘合剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂；制备工艺可采用干法直接压片技术及干压制粒压片技术，特点是采用乳糖和甘露醇为填充剂，减小了大生产裂片
的风险，但对辅料的用量和型号要求较高，辅料载药量较低，片重较大，不利于临床用药，提高了生产成本。
[0009]
中国专利申请号201710382896.8公开了一种奥氮平口腔崩解片及其制备方法，其方法先采用乳糖、微晶纤维素和低取代羟丙纤维素制成组合物颗粒后与奥氮平、乳糖、低取代羟丙纤维素、矫味剂和润滑剂混合后压片，其特点是改善了产品的含量均匀性。
[0010]
中国专利申请号202010020747.9公开了奥氮平口崩片及其制备工艺口崩片主要包括奥氮平、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂等成分，其通过调控口崩片成分以及片剂的制备工艺，消除现有口崩片的砂砾感缺陷，本发明的制备工艺改善了药物在粉末直压制备过程中的分层现象，制得的口崩片口感优良，甜度适中，崩解迅速，含量均匀度、吸收和稳定性好。
[0011]
利用上述专利制备出的口崩片均存在不同程度的砂砾感、口感差等患者服用舒适性特不足，另外也有溶出慢、含量均匀度、吸收性、脆碎度、稳定性等质量欠佳的风险，同时也存在着片重较大、工艺繁琐带来的成本较高问题。
[0012]
因此，依然需要开发一种制备工艺简单、生产效率高、有较强机械强度、崩解迅速、口感优良、稳定性好且经济效益好的奥氮平口崩片。


技术实现要素：

[0013]
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种奥氮平口腔崩解片，该片剂的片剂重量低(辅料载药量高)，不仅可以减少生产工序，降低生产成本，而且本发明的奥氮平口腔崩解片在实现崩解迅速、起效快的同时可以在较低的硬度范围内使片剂具有良好机械强度，可以满足片剂制备、生产、运输及使用等过程中对硬度、脆碎度的要求。
[0014]
为实现发明目的，本发明采取如下的技术方案：
[0015]
一种奥氮平口腔崩解片，由奥氮平、微晶纤维素、甘露醇、果糖、胶态二氧化硅、崩解剂和润滑剂组成，该组合物不含阿斯巴甜矫味剂；
[0016]
所述奥氮平口腔崩解片的剂量为50mg，其中：
[0017]
奥氮平5mg，微晶纤维素25mg，甘露醇9mg，果糖7.5mg，胶态二氧化硅1mg，崩解剂2mg，润滑剂0.5mg；
[0018]
或奥氮平10mg，微晶纤维素20mg，甘露醇9mg，果糖7.5mg，胶态二氧化硅1mg，崩解剂2mg，润滑剂0.5mg。
[0019]
进一步地，所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
[0020]
作为优选，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮，所述润滑剂为硬脂酸镁。
[0021]
作为优选，所述奥氮平的粒径采用d
90
为4μm
‑
100μm；微晶纤维素的粒径采用d
90
小于70μm。
[0022]
本发明的另一目的在于提供所述的奥氮平口腔崩解片的制备方法，采用如下的技术方案：
[0023]
一种奥氮平口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：
[0024]
(1)称量：按照重量配比称取各原料及辅料；
[0025]
(2)过筛：分别取配方量的果糖、胶态二氧化硅、甘露醇、崩解剂、微晶纤维素过60目筛，置混合机中混合，得到混合物；
[0026]
(3)采用递增混合法，先将配方量的奥氮平和与奥氮平配方量相等量的步骤(2)所得的混合物共同混合，过80目筛；再继续加入2倍奥氮平配方量的步骤(2)所得混合物共同混合后，过80目筛，得到物料；
[0027]
(4)混合：将步骤(3)所得物料加入到混合机中，将剩余的步骤(2)所得的混合物继续加入混合机中混合；
[0028]
(5)润滑：经步骤(4)得到的混合物中加入润滑剂混合，取样检测中间体含量；
[0029]
(6)压片：将步骤(5)得到的中间体安装直径5mm圆形模具，并根据中间体含量结果计算应压片重，控制片重差异在
±
3％，硬度在30n
‑
70n；
[0030]
(7)包装：采用铝铝包装。
[0031]
作为优选，步骤(3)中经过2次混合后，剩余步骤(2)所得混合物的量大于4倍奥氮平配方量的时，再继续加入4倍奥氮平配方量的步骤(2)所得混合物共同混合后，过80目筛，得到物料。
[0032]
作为优选，所述步骤(2)和步骤(4)中的混合机的转数均为10转/分钟～20转/分钟，混合时间均为10分钟～30分钟。
[0033]
本发明的奥氮平口腔崩解片，其中活性成分奥氮平5mg，其他辅料45mg或活性成分奥氮平10mg，其他辅料40mg，专利公开号cn101904824a实施例3中的活性成分奥氮平8mg，其他辅料92mg，专利公告cn 106265559 b实施例1中的活性成分奥氮平5mg，其他辅料98.3mg，这里我们辅料用量少，就能达到现有上市产品的效果，见实验1至实验3。
[0034]
这里本发明采用微晶纤维素做填充剂，微晶纤维素是片剂优良的填充剂，本发明采用d90小于50μm的纤维素，并通过控制微晶纤维素的用量及组合物片重可以有效消除以往口腔崩解片的砂砾感的缺陷。
[0035]
果糖是优良的矫味剂，其比甘露醇和山梨醇味道更甜，果糖在口腔中的甜味响应速度比起蔗糖和葡萄糖来要快得多。虽然阿司帕坦作为强甜味剂广泛应用于口服药物制剂、饮料和食品，根据公开的资料表明([1]r.c.罗，p.j.舍斯基，p.j.韦勒.药用辅料手册[m].北京：化学工业出版社，2005.)，阿司帕坦与磷酸氢钙和硬脂酸镁有配伍禁忌，阿司帕坦和糖醇也有相互反应，且奥氮平组合物在稳定性条件下会产生明显的降解。因此，本发明不采用阿斯巴坦矫味剂，而采用甘露醇和果糖进行矫味，也可达到甜度适中、口感优良的特点，既可以增强患者临床依从性，也可以降低产品潜在的稳定性风险。
[0036]
本发明公开的制备本发明口腔崩解片的方法，主要体现在物料在混合机中60％～80％的料占比可以减少原料的吸附损耗，提高产品的混合均匀性，确保产品的剂量均匀性。奥氮平原料药易吸附团聚，产品剂量匀性是生产最大的挑战，分层现象不仅出现在混合阶段还出现在制剂成型阶段，发明人通过对辅料的过筛及预混前处理，提高了辅料的均一性，使混合机表面有混合辅料的覆盖，避免了原料直接投料产生的吸附损失。在混合过程中采用递增的过筛及混合法，改善了粉体的混合均匀性，提高了制剂的剂量均一性，同事改善了药物在粉末直压制备过程中的分层现象，使片剂成品不仅口感优良，而且含量均匀度、吸收和稳定性更好。
具体实施方式
[0037]
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0038]
实施例1
[0039]
一种奥氮平组合物的制备方法方法，其生产10,000片时，包括如下步骤：
[0040]
(1)称量：按照重量配比称取各原料及辅料，奥氮平50g。微晶纤维素250g，甘露醇90g，果糖75g，胶态二氧化硅10g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，硬脂酸镁5g；其中，奥氮平的粒径采用d
90
为4μm
‑
100μm；微晶纤维素的粒径采用d
90
小于50μm。
[0041]
(2)过筛：取处方量的果糖、胶态二氧化硅、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素先后过60目筛，置混合机中，以15转/分钟，混合30分钟，卸料。
[0042]
(3)取处方量的奥氮平和50g的(2)混合，过80目筛；继续加入100g的(2)混合物共同混合后，过80目筛；继续加入200g的(2)混合物共同混合后，过80目筛。
[0043]
(4)混合：将步骤(3)所得物料加入到混合机中，将剩余的步骤(2)所得的混合物继续加入混合机中混合，以10转/分钟，混合20分钟，卸料。
[0044]
(5)润滑：经步骤(4)得到的混合物中加入硬脂酸镁混合，取样检测中间体含量；
[0045]
(6)压片：将步骤(5)得到的中间体安装直径5mm圆形模具，并根据中间体含量结果计算应压片重，控制片重差异在
±
3％，硬度在30n
‑
70n；
[0046]
(7)包装：采用铝铝包装。
[0047]
实施例1中的交联聚乙烯吡咯烷酮可用羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种代替；硬脂酸镁可用滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸富马酸钠中的一种或多种代替。
[0048]
实施例2
[0049]
一种奥氮平组合物的制备方法方法，其生产10,000片时，包括如下步骤：
[0050]
(1)称量：按照重量配比称取各原料及辅料，奥氮平100g。微晶纤维素200g，甘露醇90g，果糖75g，胶态二氧化硅10g，交联聚乙烯吡咯烷酮20g，硬脂酸镁5g；其中，奥氮平的粒径采用d
90
为4μm
‑
100μm；微晶纤维素的粒径采用d
90
小于50μm。
[0051]
(2)过筛：取处方量的果糖、胶态二氧化硅、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素先后过60目筛，置混合机中，以20转/分钟，混合20分钟，卸料。
[0052]
(3)取处方量的奥氮平和100g的(2)混合后，过80目筛；继续加入200g的(2)混合共同混合后，过80目筛。
[0053]
(4)混合：将步骤(3)所得物料加入到混合机中，将剩余的步骤(2)所得的混合物继续加入混合机中混合，以15转/分钟，混合30分钟，卸料。
[0054]
(5)润滑：经步骤(4)得到的混合物中加入硬脂酸镁混合，取样检测中间体含量；
[0055]
(6)压片：将步骤(5)得到的中间体安装直径5mm圆形模具，并根据中间体含量结果计算应压片重，控制片重差异在
±
3％，硬度在30n
‑
70n；
[0056]
(7)包装：采用铝铝包装。
[0057]
实施例1中的交联聚乙烯吡咯烷酮可用羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素中的一种或多种代替；硬脂酸镁可用滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸锌或硬脂酸富马酸钠中的一种或多种代替。
[0058]
试验1
[0059]
对实施例1和实施例2得到的样品以及原研药品1722819a批号进行理化检测，结果见下表：
[0060][0061][0062]
由上述测的数据可知：采用该方法制得的口崩片，其崩解时限小于10秒，与原研药品相似；硬度20n～50n，脆碎度小于0.5％，其成形性优于原研药品，5min在0.1m盐酸溶液中溶出度大于95％。
[0063]
试验2
[0064]
对实施例1和实施例2得到的样品以及原研药品1722819a批号做稳定性试验，具体影响因素稳定性、加速稳定性、长期稳定性结果对比(影响因素10天和加速6月)见下表：
[0065]
[0066][0067]
其中各杂质限度(酮内酰胺≤0.5％、杂质i≤0.5％、酮硫内酰胺≤0.5％、杂质d≤0.5％、未知单杂≤0.2％、总杂≤1.5％)。
[0068]
自研产品质量符合标准草案要求，且与原研产品相似，稳定性良好，自制制剂稳定性在各稳定性试验条件下(高温、高湿、光照、加速等条件)均优于原研产品。
[0069]
试验3
[0070]
将药片置于健康志愿者舌中部后，允许舌头适当的蠕动，记录药片含住15s的崩解时间、药片味道、舌面有无沙砾感、舌面有无残留等。结果实施例1和实施例2的健康志愿者的依从性良好。见下表：
[0071]