甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物

1.本发明属于医药技术领域，具体涉及甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。


背景技术：

2.侵袭性真菌病指各种致病性念珠菌侵入组织、器官和血液而引起的全身性感染疾病，最常见的病原菌有白色念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌和近缘念珠菌。大多数危及生命的真菌感染发生在免疫功能低下的创伤、免疫抑制剂大量使用、中性粒细胞减少、医疗设备植入和器官移植的患者中，死亡率约为40%。随着氟康唑等抗菌药物的介入治疗使得临床分离株产生耐药基因，并与其他唑类药物形成交叉耐药。使得侵袭性真菌病的治疗陷入困境。发明人在筛选药物中，发现甘油并无抗真菌作用，但是意外发现其衍生物对耐药白色念珠菌有很好的协同抗菌作用，这是首次发现。


技术实现要素：

3.本发明的目的在于提供甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物，甘油衍生物的结构式为；其中r1=h, pmb（对甲氧基苄基）, n
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c
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h
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co；r2=h, n
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h
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c
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h
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, n
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4.r1=h；r2= n
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c
17
h
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co。
5.r1= n
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15
h
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co；r2=h。
6.r1= pmb（对甲氧基苄基）；r2= n
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c
16
h
33
。
7.r1= pmb（对甲氧基苄基）；r2=h。
8.r1=h；r2= n
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c
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h
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。
9.抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素b、卡泊芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。
10.甘油衍生物与抗真菌药物的质量比为5：1。真菌为白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌。
11.真菌是白色念珠菌耐药株、马尔尼菲篮状菌耐药株、隐球菌耐药株、糠皮马拉色菌耐药株。
12.本发明优点：本发明的优点和积极效果在于，为治疗耐药性深部真菌感染的候选药物提供了充足的化学和药理学依据。
具体实施方式
13.下面对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明所作的任何变换，均属于本发明的保护范围。
14.甘油衍生物的结构式为；其中r1=h, pmb（对甲氧基苄基）, n
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h
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co；r2=h, n
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h
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co, n
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h
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, n
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h
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15.r1=h；r2= n
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17
h
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co。
16.r1= n
‑
c
15
h
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co；r2=h。
17.r1= pmb（对甲氧基苄基）；r2= n
‑
c
16
h
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。
18.r1= pmb（对甲氧基苄基）；r2=h。
19.r1=h；r2= n
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c
18
h
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。
20.抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素b、卡泊芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。
21.甘油衍生物与抗真菌药物的质量比为5：1。真菌为白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌。
22.真菌是白色念珠菌耐药株、马尔尼菲篮状菌耐药株、隐球菌耐药株、糠皮马拉色菌耐药株。
23.实施例1甘油衍生物抗真菌活性测试：材料和方法一、药物和样品甘油衍生物的制备方法：参照文献（guanghui ni，zhiyuan li，kangjiang liang，ting wu，gennaro de libero，chengfeng xia，synthesis andevaluation of immunostimulant plasmalogen lysophosphatidylethanolamine and analogues for natural killer t cells，bioorganic & medicinal chemistry，2014，22（11）：2966
‑
2973）的方法，合成得到甘油衍生物。
24.将样品甘油衍生物溶解为100mg/ml，放置在4℃的冰箱里。氟康唑碾碎，用dmso溶解，超声10min，离心取上清液，储存浓度为50mg/ml，放置在4℃的冰箱里。
25.二、试剂和溶液（1）试剂氟康唑、dmso（2）培养基沙氏液体培养基三、实验方法取96孔培养板，阳性药物氟康唑稀释成初浓度为200ug/ml，样品直接用储存液，联合用药时，在样品储存液中直接加入200ug/ml的氟康唑，然后进行5倍倍比稀释，4个浓度梯度，每个浓度梯度3个重复孔。各孔加入真菌菌悬液，白色念珠菌标准株的浓度为1
×
105cfu/ml，白色念珠菌耐药株的浓度为1
×
10
5 cfu/ml，37℃培养24h。酶标仪测定630nm下的od值。实验同时设置培养基空白对照、菌液对照以及氟康唑阳性药物对照。
26.四、计算公式真菌活性抑制率（%）=（1
–
样品od值/实验对照孔od值）
×
100%
联合指数（fici）：fici=mica/a+micb/b（式中a和b分别为两药单用时的mic值，mica和micb分别为两药联合时的mic值。当mic值高于检测最高限时以做高限浓度的两倍值用以计算fici。本实验中mic50值的计算以氟康唑的最小真菌生长50%时的抑制百分数来计算。当fici≤0.5时，两药的作用方式为协同；当0.5＜fici≤4时，两药的作用方式为无关；当fici＞4时，两药的作用方式为拮抗。
27.实验结果见下表。
28.实验结果显示，甘油衍生物与抗真菌药物氟康唑联合使用对白色念珠菌耐药菌具有抑制作用，并有协同作用。


技术特征：
1.一种抗真菌药物组合物，其特征在于由甘油衍生物与抗真菌药物组成， 甘油衍生物的结构式为；其中r1=h, pmb（对甲氧基苄基）, n
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h
31
co；r2=h, n
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c
17
h
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co, n
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c
16
h
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, n
‑
c
18
h
37
。2.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述r1=h；r2= n
‑
c
17
h
35
co。3.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述r1= n
‑
c
15
h
31
co；r2=h。4.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述r1= pmb（对甲氧基苄基）；r2= n
‑
c
16
h
33
。5.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述r1= pmb（对甲氧基苄基）；r2=h。6.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述r1=h；r2= n
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c
18
h
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。7.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述抗真菌药物为氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、两性霉素b、卡泊芬净、氟胞嘧啶、特比萘酚和阿莫罗芬。8.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于甘油衍生物与抗真菌药物的质量比为5：1。9.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述真菌为白色念珠菌、马尔尼菲篮状菌、隐球菌和糠皮马拉色菌。10.如权利要求1所述的抗真菌药物组合物，其特征在于所述真菌是白色念珠菌耐药株、马尔尼菲篮状菌耐药株、隐球菌耐药株、糠皮马拉色菌耐药株。

技术总结
本发明公开了甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物。通过实验证明，甘油衍生物联合抗真菌药物具有显著抑制耐药白色念珠菌的作用。本发明提供的应用具有很好的药用价值与应用前景。价值与应用前景。


技术研发人员：王睿睿 廖一川 倪广惠 殷珊 张祎 赵胤 吴艳丹 刘瑞娜
受保护的技术使用者：云南中医药大学
技术研发日：2021.08.13
技术公布日：2021/10/8