一种左旋多巴和卡比多巴控释制剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及制药领域，更具体地涉及一种包含卡比多巴和左旋多巴的多单元微型片的控制释放口服固体制剂，所述微型片包含控制释放部分和立即释放涂层。本发明还涉及包含所述多单元微型片的控制释放口服固体制剂的制备方法。


背景技术：

2.左旋多巴和卡比多巴属于治疗震颤麻痹，例如帕金森氏病和相关病症的药物。
3.美国专利号7094427、8377474、8454998、8557283、9089607、9089608、9463246，9533046公开了卡比多巴(cd)和左旋多巴(ld)的组合，其包括立即释放和控制释放成分，以及使用除卡比多巴和左旋多巴之外的羧酸(酒石酸)治疗患者脑组织中多巴胺耗尽的疾病。这将提供一种减少帕金森氏病患者运动波动的方法。
4.目前，含有卡比多巴(cd)、左旋多巴(ld)和酒石酸的配方在市场上可买到，例如胶囊。该配方包含3种不同的成分，混合并填充在胶囊中。这3种组分是(a)含有左旋多巴、卡比多巴和一种或多种控速辅料的控释组分；(b)含有酒石酸和一种或多种控速聚合物的羧酸组分；和(c)含有左旋多巴和卡比多巴的速释组分，其中(b)的羧酸组分与卡比多巴和左旋多巴的直接释放组分和卡比多巴和左旋多巴的控制释放组分不同；羧酸组分是一个单独的部分，并有肠溶聚合物包衣；所述速释组分(c)和所述羧酸组分(b)包括微丸或颗粒。
5.胶囊的制备工艺复杂，需要制备含卡比多巴和左旋多巴的肠溶包衣微丸、含酒石酸的肠溶包衣微丸并将两种微丸囊封在明胶胶囊中。
6.目前亟需一种制备工艺简洁、可控、成本低廉的替代制剂。


技术实现要素：

7.本发明提供了一种用羧酸(ca)制备卡比多巴(cd)和左旋多巴(ld)的控制释放药物组合物的新方法，其中所述羧酸不是控释组分或速释组分之外的单独组分，而是包含在控制释放基质中。速释组分、控制释放组分和羧酸组分由多单元微型片中的单一组分组成，该多单元微型片被填充在硬胶囊壳中。
8.本发明的第一方面提供了一种包含左旋多巴和卡比多巴的控制释放口服固体制剂，所述控制释放口服固体制剂包含多单元微型片，所述微型片由内向外包含控制释放部分和立即释放涂层，所述控制释放部分包含羧酸以及第一部分左旋多巴和卡比多巴，并且所述立即释放涂层包含第二部分左旋多巴和卡比多巴。
9.在一些优选实施方案中，所述立即释放涂层被包衣在所述控制释放部分外。
10.在一些优选实施方案中，所述控制释放部分包括控制释放基质和延迟释放涂层，并且所述羧酸位于所述控制释放基质内。
11.在一些优选实施方案中，所述控制释放基质包含左旋多巴、卡比多巴、羧酸、第一药学上可接受的助剂以及控制释放聚合物；优选地，第一药学上可接受的助剂选自微晶纤
维素(例如微晶纤维素ph101、ph102、ph103、ph105、ph302)、玉米淀粉、甘露醇和它们的混合物；更优选地，第一药学上可接受的助剂是微晶纤维素ph101和甘露醇。
12.在一些优选实施方案中，所述控制释放基质包含乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚维酮和它们的混合物；优选地，所述控制释放基质包含羟丙甲纤维素。
13.在一些优选实施方案中，所述延迟释放涂层包含甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、柠檬酸三乙酯、滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或更多种；优选地，所述甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体为l100
‑
55、s100、fs30d或l30d
‑
55；更优选地，所述延迟释放涂层由甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。
14.在一些优选实施方案中，所述立即释放涂层包含左旋多巴、卡比多巴和第二药学上可接受的助剂；优选地，第二药学上可接受的助剂是甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮k30、硬脂酸镁、玉米淀粉、滑石粉、一水乳糖、预胶化淀粉和它们的混合物；更优选地，所述立即释放涂层由左旋多巴、卡比多巴和聚维酮k30组成。
15.在一些优选实施方案中，所述羧酸是柠檬酸。更优选地，每单位的所述控制释放口服制剂包含70mg至120mg的柠檬酸。
16.在一些优选实施方案中，所述控制释放口服固体制剂是胶囊剂。
17.在一些优选实施方案中，羧酸以及75％的左旋多巴和卡比多巴被包含于控制释放部分中，且25％的左旋多巴和卡比多巴作为立即释放涂层并被包衣到控制释放部分上。
18.在一些优选实施方案中，所述控制释放基质用控制释放聚合物制备；优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素、卡拉胶、乙基纤维素、甲基纤维素或卡波姆；更优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素k4mcr、羟丙甲纤维素k100m或卡拉胶viscarin 109；更优选地，羟丙甲纤维素k4m cr为控制释放基质的重量的0
‑
16％、或者羟丙甲纤维素k100m为控制释放基质的重量的0
‑
16％或者卡拉胶viscarin 109为控制释放基质的重量的0
‑
3％；最优选地，控制释放聚合物为羟丙甲纤维素k4m cr，为控制释放基质的重量的3
‑
7％。
19.在一些优选实施方案中，所述控制释放基质还包含稀释剂、润滑剂和粘合剂；优选地，稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、或微晶纤维素和甘露醇的混合物，润滑剂为硬脂酸镁，粘合剂为聚维酮。
20.在一些优选实施方案中，控制释放基质的尺寸在2.0mm至5.5mm之间的范围内。
21.本发明的第二方面提供了上述控制释放口服固体制剂的制备方法，所述方法包括：
22.a.将羧酸、稀释剂以及第一部分左旋多巴和卡比多巴过筛并混合；
23.b.加入粘合剂溶液，进行湿法制粒，优选采用高剪切湿法制粒机进行制粒；
24.c.将制得的颗粒进行干燥，并整粒；
25.d.将控制释放聚合物和润滑剂过筛，与经干燥和整粒的颗粒混合，压片，得到控制释放基质；
26.e.配制延迟释放涂层包衣液，在控制释放基质上进行延迟释放涂层包衣，并进行老化；
27.f.配制立即释放涂层包衣液，在延迟释放涂层包衣片芯上进行包衣；以及
28.g.将包好衣的片芯装入胶囊壳。
29.在一些优选实施方案中，控制释放基质含75％的左旋多巴和卡比多巴，立即释放涂层包含25％的左旋多巴和卡比多巴。
30.在一些优选实施方案中，其中步骤a中，所述稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、或微晶纤维素和甘露醇的混合物。
31.在一些优选实施方案中，其中步骤a中，用20目筛网进行筛分。
32.在一些优选实施方案中，其中步骤b中，所述粘合剂溶液为聚维酮k30溶液。
33.在一些优选实施方案中，其中步骤c中，使用0.8mm的筛网进行整粒。
34.在一些优选实施方案中，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。
35.在一些优选实施方案中，其中所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素、卡拉胶、乙基纤维素、甲基纤维素或卡波姆；优选地，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素k4m cr、羟丙甲纤维素k100m或卡拉胶viscarin 109；更优选地，羟丙甲纤维素k4m cr为控制释放基质的重量的0
‑
16％、或者羟丙甲纤维素k100m为控制释放基质的重量的0
‑
16％或者卡拉胶viscarin109为控制释放基质的重量的0
‑
3％；最优选地，所述控释聚合物为羟丙甲纤维素k4m cr，其为控制释放基质的重量的3
‑
7％。
36.在一些优选实施方案中，其中步骤d中，所述控制释放聚合物过筛目数为20目。
37.在一些优选实施方案中，其中步骤d中，所述润滑剂过筛目数为60目。
38.在一些优选实施方案中，其中在步骤d中，用尺寸在2.0mm至5.5mm之间的冲头压片。
39.在一些优选实施方案中，其中步骤e中，所述延迟释放涂层包衣液包含甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体，柠檬酸三乙酯，滑石粉，和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或更多种，所述甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体例如l100
‑
55、s100、fs30d或l30d
‑
55；优选地，所述延迟释放涂层由甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体l30d
‑
55、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。
40.在一些优选实施方案中，其中步骤e中，延迟释放涂层包衣液中甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体的浓度为8
‑
15％w/w。
41.在一些优选实施方案中，其中步骤e中的老化温度为40℃。
42.本发明的第三方面提供了根据以上制备方法得到的控制释放口服固体制剂。
附图说明
43.附图用来提供对本发明技术方案的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本技术的实施例一起用于解释本发明的技术方案，并不构成对本发明技术方案的限制。
44.图1示出了实施例3制备的自制产品239
‑
033和参比制剂rytary(20002203a)的左旋多巴溶出对比。
45.图2示出了实施例3制备的自制产品239
‑
033和参比制剂rytary(20002203a)的卡比多巴溶出对比。
具体实施方式
46.下面将通过实施例对本发明做进一步描述，这些描述并不是对本发明内容做进一步限定。本领域的技术人员应理解，对本发明技术特征所做的等同替换，或相应改进，仍属于本发明的保护范围之内。
47.本发明的第一方面提供了一种多单元微型片控制释放口服固体制剂，其中所述控制释放口服固体制剂为胶囊剂，微型片由内向外依次具有控制释放基质、延迟释放涂层和立即释放涂层，并且羧酸位于控制释放基质内。其中羧酸以及75％的左旋多巴和卡比多巴被包含于控制释放基质中，且25％的左旋多巴和卡比多巴作为立即释放涂层并被包衣到微型片上，填充于胶囊壳中。在一些实施方案中，控制释放基质包含羧酸、左旋多巴、卡比多巴、第一药学上可接受的助剂以及控制释放包衣。
48.在一些实施方案中，第一药学上可接受的助剂包含稀释剂、润滑剂和粘合剂。优选地，稀释剂为微晶纤维素、甘露醇、或微晶纤维素和甘露醇的混合物。优选地，润滑剂为硬脂酸镁。优选地，粘合剂为聚维酮。
49.在一些实施方案中，延迟释放涂层包含甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体，柠檬酸三乙酯，滑石粉和邻苯二甲酸二乙酯中的一种或更多种。甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体例如但不限于乙酯共聚物及其水分散体例如但不限于l100
‑
55、s100、fs30d和l30d
‑
55。在优选的实施方案中，延迟释放涂层由甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体l30d
‑
55、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成。
50.在一些实施方案中，立即释放涂层包含左旋多巴、卡比多巴和第二药学上可接受的助剂。在一些实施方案中，第二药学上可接受的助剂是甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮k30、硬脂酸镁、玉米淀粉、滑石粉、一水乳糖、预胶化淀粉和它们的混合物。在优选的实施方案中，立即释放涂层由左旋多巴、卡比多巴和聚维酮k30组成。
51.在一些实施方案中，使用控制释放聚合物制备控制释放基质。在一些实施方案中，所述控制释放聚合物是羟丙甲纤维素、卡拉胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基淀粉钠或卡波姆。在优选的实施方案中，控制释放聚合物是羟丙甲纤维素k4m cr、羟丙甲纤维素k100m或卡拉胶viscarin 109。最优选地，控制释放聚合物羟丙甲纤维素k4m cr占控制释放基质的重量的0
‑
16％、或者羟丙甲纤维素k100m占控制释放基质的重量的0
‑
16％、或者卡拉胶viscarin 109占控制释放基质的重量的0
‑
3％。
52.在一些实施方案中，羧酸为柠檬酸。优选地，每个胶囊包含70mg至120mg柠檬酸。
53.在一些实施方案中，微型片的尺寸在2.0mm至5.5mm之间的范围内。
54.本发明的第二方面提供了制备上述胶囊剂的方法，包括：
55.a.将羧酸、稀释剂以及第一部分的左旋多巴和卡比多巴过筛并混合，优选地，所述羧酸为柠檬酸，最优选地，所述羧酸为70mg至120mg柠檬酸；
56.b.加入粘合剂溶液、制粒；优选地，采用高剪切湿法制粒机进行湿法制粒；
57.c.将制得的颗粒干燥，并整粒；
58.d.将控制释放聚合物和润滑剂过筛，与经干燥和整粒的颗粒混合，压片，得到片芯；
59.e.配制延迟释放涂层包衣液，在片芯上进行延迟释放涂层包衣，并进行老化；
60.f.配制立即释放涂层包衣液，在延迟释放涂层包衣片芯上进行包衣，得到多单元微型片；和
61.g.将多单元微型片装入胶囊壳。
62.具体地，本发明提供了一种卡比多巴和左旋多巴的速释和控释胶囊的制备方法，包括：
63.将第一部分卡比多巴和左旋多巴以及微晶纤维素、甘露醇和柠檬酸通过#20目筛入高剪切造粒机并混合；将聚维酮水溶液加入其中并造粒；在流化床中干燥颗粒，随后用安有0.8mm筛网的干整粒机干整粒；羟丙甲纤维素通过#20目筛，与颗粒一起转移到混合机中并混合，随后混入通过#60目筛的硬脂酸镁；混合物用2.0毫米的圆冲头压片，得到控制释放基质；使用甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体，柠檬酸三乙酯和滑石粉配至延迟释放涂层包衣液，喷涂在控制释放基质上并达到增重，在40℃下老化；立即释放涂层包衣液由聚维酮、第二部分左旋多巴和卡比多巴加入纯化水配制而成，喷到延迟释放涂层包衣片上，填充到胶囊壳中。
64.本发明的第三方面提供了根据以上方法制备的控制释放口服固体制剂。
65.以下实施例中，如无特别说明，参考美国fda溶出数据库溶出度法进行溶出实验。
66.实施例
67.实施例1
68.表1：材料、型号和生产厂家
[0069][0070]
采用不同粘度等级的控制释放聚合物，如羟丙甲纤维素k4m cr(2663
‑
4970mpas；2％溶液)、羟丙甲纤维素k100m(75000
‑
140000mpas；2％溶液)、卡拉胶(viscarin 109，220
‑
350mpas，1.5％水溶液)制备控制释放核心片。
[0071]
使用不同浓度的这些控制释放聚合物：羟丙甲纤维素k4m cr的含量为控制释放基质的重量的0％至16％，hpmc k100m的含量为控制释放基质的重量的0％至16％，卡拉胶的含量为控制释放基质的重量的0％至3％。
[0072]
实施例1
‑
1：使用羟丙甲纤维素的生产工艺：
[0073]
卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素ph101、甘露醇和柠檬酸通过#20目筛，加入到高剪切造粒机并混合。将聚维酮k30水溶液加入其中并造粒。颗粒在流化床中干燥后，用安有0.8mm筛网的干整粒机干整粒。羟丙甲纤维素通过20目筛，与颗粒一起转移到混合机中并混合。硬脂酸镁通过#60目筛，加入并混合。混合物用5.5毫米的圆冲头压片并填充胶囊。
[0074]
实施例1
‑
2：使用卡拉胶的生产工艺：
[0075]
卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素ph101、甘露醇、柠檬酸和卡拉胶通过20目筛过，转移到高剪切造粒机中混合。将聚维酮k30水溶液加入其中并造粒。颗粒在流化床中干燥后，用安有0.8mm筛网的干整粒机干整粒。干整粒的颗粒转移到混合机中混合。硬脂酸镁通过#60目筛，加入并混合。混合物用5.5毫米的圆冲头压片并填充胶囊。
[0076]
表2：卡比多巴和左旋多巴胶囊的控制释放基质的处方组成(百分比以控制释放基质的总重量计)，用5.5mm冲头压片。
[0077][0078]
[0079]
溶出度数据：采用美国fda溶出数据库溶出度法研制处方。
[0080]
美国fda溶出数据库溶出参数：ph 7.0，50mm磷酸盐缓冲液，篮式装置，75转/分，溶出介质：900毫升
[0081]
表3：卡比多巴和左旋多巴胶囊(5.5mm控制释放基质)在ph7.0，50mm磷酸盐缓冲液中的溶出度(篮式装置，75转/分，溶出介质：900毫升)
[0082][0083]
cd
‑
卡比多巴；ld
‑
左旋多巴
[0084]
备注：控制释放基质含75％的api，立即释放涂层包含25％的api。因此为了与参比制剂(rld)进行比较，加上25％的释放量实际值％延迟释放(dr)来优化控制释放部分。
[0085]
结论：批号239
‑
016中的f2超过50。因此从本研究中选择羟丙甲纤维素k4m cr作进一步的优化研究。
[0086]
实施例2：胶囊中2.0毫米的控制释放基质开发策略
[0087]
实施例2
‑
1：控制释放基质的优化研究
[0088]
使用2.0mm冲头压片，羟丙甲纤维素k4m cr为控释聚合物，制备了控制释放基质。选择不同浓度的羟丙甲纤维素k4m cr进行研究，研究范围为羟丙甲纤维素k4m cr占控制释放基质的重量的3％～7％，无水柠檬酸为90～120mg/胶囊。具体组成详情见下表。
[0089]
表4：2.0毫米冲头压制卡比多巴和左旋多巴胶囊的控制释放基质的处方组成
[0090][0091]
使用羟丙甲纤维素的生产工艺：
[0092]
卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素ph101、甘露醇和柠檬酸通过#20目筛入高剪切造粒机并混合。将聚维酮k30水溶液加入其中并造粒。颗粒在流化床中干燥后，用安有0.8mm筛网的干整粒机干整粒。羟丙甲纤维素通过#20目筛，与颗粒一起转移到混合机中并混合。硬脂酸镁通过#60目筛，加入到颗粒与羟丙甲纤维素的混合物中，混匀。混合物用2.0毫米的圆冲头压片并填充胶囊。
[0093]
溶出度数据：采用美国fda溶出数据库溶出度法开发和评价控制释放基质的处方参数
[0094]
美国fda溶出数据库溶出参数：
[0095]
ph 7.0，50mm磷酸盐缓冲液，篮式装置，75转/分，溶出介质：900毫升
[0096]
表5：卡比多巴和左旋多巴胶囊(2.0毫米控制释放基质)在ph7.0，50mm磷酸盐缓冲液中的溶出度(篮式装置，75转/分，溶出介质：900毫升)
[0097][0098]
cd
‑
卡比多巴；ld
‑
左旋多巴
[0099]
备注：控制释放基质含75％的api。立即释放涂层包含25％的api。因此为了与rld
进行比较，加上25％的释放量实际值％延迟释放(dr)来优化控制释放部分。
[0100]
结论：批号239
‑
031和239
‑
033的溶出度曲线符合要求，f2值大于50。因此，羟丙甲纤维素k4m cr的用量确定为控制释放基质的重量的5％，且无水柠檬酸用量确定为100mg/胶囊，使用2.0毫米冲头压片。
[0101]
实施例2
‑
2：胶囊中2.0毫米微片延迟释放包衣层的优化研究
[0102]
采用含8～15％w/w的甲基丙烯酸共聚物的延迟释放涂层包衣液，在实施例2
‑
1制备的控制释放基质上进行延迟释放涂层包衣。将延迟释放包衣片装入到胶囊中，检查溶出度曲线。
[0103]
生产工艺：
[0104]
卡比多巴、左旋多巴、微晶纤维素ph101、甘露醇和柠檬酸通过#20目筛入高剪切造粒机并混合。将聚维酮k30水溶液加入其中并造粒。颗粒在流化床中干燥后，用安有0.8mm筛网的干整粒机干整粒。羟丙甲纤维素通过#20目筛，与颗粒一起转移到混合机中并混合。硬脂酸镁通过#60目，加入并混合。混合物用2.0毫米的圆冲头压片。使用甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体，柠檬酸三乙酯和滑石粉配至延迟释放涂层包衣液，喷涂在控制释放基质上并达到增重，在40℃下老化后，填充到胶囊并检测溶出曲线。
[0105]
表6：2.0毫米冲头压制的卡比多巴和左旋多巴胶囊延迟释放涂层包衣片的处方组成
[0106][0107][0108]
美国fda溶出数据库溶出参数：
[0109]
酸性阶段：模拟胃液(不含酶)，900毫升，篮式装置，75转/分钟
[0110]
缓冲阶段：ph 7.0，50mm磷酸盐缓冲液，900毫升，篮式装置，75转/分钟
[0111]
表7：延迟释放涂层包衣片在模拟胃液和磷酸盐缓冲溶液中的溶出度
[0112][0113]
cd
‑
卡比多巴；ld
‑
左旋多巴
[0114]
备注：控制释放基质含75％原料药。立即释放涂层包含25％的api。因此为了与rld进行比较，加上25％释放量的实际值％延迟释放(dr)来优化控制释放部分。
[0115]
结论：批号239
‑
033(12％延迟释放涂层包衣片)溶出度曲线符合要求，f2值大于50。因此，羟丙甲纤维素k4m cr的用量确定为控制释放基质的重量的5％，无水柠檬酸用量确定为100mg/胶囊，延迟释放涂层增重为控制释放基质的重量的12％。
[0116]
实施例3：速释与控释胶囊制剂研究实例
[0117]
使用羟丙甲纤维素的生产工艺：
[0118]
第一部分卡比多巴和左旋多巴以及微晶纤维素ph101、甘露醇和柠檬酸通过#20目筛入高剪切造粒机并混合。将聚维酮k30水溶液加入其中并造粒。颗粒在流化床中干燥后，用安有0.8mm筛网的干整粒机干整粒。羟丙甲纤维素通过20目筛，与颗粒一起转移到混合机中并混合。硬脂酸镁通过#60目，加入并混合。混合物用2.0毫米的圆冲头压片。使用甲基丙烯酸
‑
丙烯酸乙酯共聚物及其水分散体，柠檬酸三乙酯和滑石粉配至延迟层包衣液，喷涂在素片上并达到增重，在40℃下老化。立即释放涂层包衣液由聚维酮k30、第二部分左旋多巴和卡比多巴加入纯化水配制而成，喷到延迟释放包衣片上，填充到胶囊并检测溶出曲线。溶出曲线示于图1和图2。
[0119]
表8：成品的处方组成
[0120][0121][0122]
美国fda溶出数据库溶出参数：
[0123]
酸性阶段：模拟胃液(不含酶)，900毫升，篮式装置，75转/分钟
[0124]
缓冲阶段：ph 7.0，50mm磷酸盐缓冲液，900毫升，篮式装置，75转/分钟
[0125]
表9：延迟释放涂层包衣片胶囊剂在酸和缓冲溶液中的溶出度
[0126][0127]
cd
‑
卡比多巴；ld
‑
左旋多巴
[0128]
结论：批号239
‑
033(12％延迟释放涂层包衣)溶出度曲线符合要求，f2值大于50。因此，羟丙甲纤维素k4m cr的用量确定为控制释放基质的重量的5％，无水柠檬酸用量确定为100mg/胶囊，使用2.0毫米冲头压片，且延迟释放涂层包衣增重为控制释放基质的重量的12％。