一种磷酸西格列汀片及其制备方法与流程

1.本发明涉及医药生产技术领域，具体地说，涉及一种磷酸西格列汀片及其制备方法。


背景技术：

2.磷酸西格列汀是一种有效和高度选择性的二肽基肽酶ⅳ(dpp
‑ⅳ
)抑制剂，在2型糖尿病患者中可通过活性肠促胰岛激素胰高糖素样多肽
‑
1(glp
‑
1)和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glp)的水平而改善血糖控制。磷酸西格列汀能够防止dpp
‑
4水解肠促胰岛激素，从而增加活性形式的glp
‑
1和gip的血浆浓度。通过增加活性肠促胰岛素水平，磷酸西格列汀能够以葡萄糖依赖的方式增加胰岛素释放并降低胰高糖素水平，从而降低血糖。
3.磷酸西格列汀最早由默沙东公司研制开发，于2006年在美国上市的首个ddp
‑
4抑制剂，商品名捷诺维，规格为100mg。磷酸西格列汀溶于水，微溶于甲醇，极微溶于乙醇、丙酮及乙腈，不溶于异丙醇和乙酸异丙酯。
4.对磷酸西格列汀药代动力学特征的研究已经在健康受试者和2型糖尿病患者中广泛地进行。健康受试者口服给药100mg剂量后，磷酸西格列汀吸收迅速，服药1至4小时后血浆药物浓度达峰值(tmax中值)。磷酸西格列汀的血药auc与剂量成比例增加。健康志愿者单剂量口服100mg后，磷酸西格列汀的平均血药auc 8.52μm
·
hr，cmax为950nm，表观终末半衰期(t1/2)为12.4小时。服用磷酸西格列汀100mg达到稳态时的血浆auc与初次给药相比增加约14％。个体自身和个体间磷酸西格列汀auc的变异系数较小(5.8％和15.1％)。磷酸西格列汀在健康受试者和2型糖尿病患者中的药代动力学指标大体相似。
5.根据磷酸西格列汀的水溶性和药代动力学参数，为了保证服药后血药浓度达到有效地降糖水平，在设计处方工艺时，在水中5min的溶出度应>70％。
6.中国专利文献(cn106822017a)公开了一种磷酸西格列汀片及其制备方法，是先将磷酸西格列汀微粉化处理，然后与微晶纤维素、碳酸钙、乳糖、磷酸氢钙及交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用干法制粒机制粒，整理后加入润滑剂，混合均匀，压片，包薄膜衣。该方法释放速度较慢，在水介质中5min的溶出度<70％，降糖效果较慢。
7.中国专利文献(cn108175756a)也公开了一种磷酸西格列汀片及其制备方法，是先将磷酸西格列汀、填充剂及1/2的崩解剂混合均匀，用3～5％羟丙甲纤维素的水溶液制粒，干燥，整理后加入剩余的崩解剂、润滑剂，混合均匀，压片，包薄膜衣。该方法释放速度较慢，在水介质中5min的溶出度＜70％，降糖效果较慢。


技术实现要素：

8.本发明的目的在于，提供一种磷酸西格列汀片及其制备方法，以解决上述的技术问题。
9.为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是：
10.一种磷酸西格列汀片，其特征在于：由以下质量份数的原料制成：磷酸西格列汀30
份、填充剂40～80份、崩解剂2～5份、润滑剂10～20份。
11.优选的，所述的填充剂是用微晶纤维素ph102与无水磷酸氢钙按照2:1～3:1的比例制成。
12.优选的，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
13.优选的，所述的润滑剂是用硬脂酰富马酸钠与硬脂酸镁按照2:1～3:1的比例制成。
14.本发明所述磷酸西格列汀片的制备方法之一，包括以下步骤：
15.1、过筛：将磷酸西格列汀、崩解剂和填充剂分别过80目筛；
16.2、预混：将过筛后的磷酸西格列汀、崩解剂与填充剂混合均匀，制得预混药粉；
17.3、总混：在步骤2制得的预混药粉中加入润滑剂，并混合均匀，制得混合药粉；
18.4、压片：用压片机将步骤3制得的混合药粉压制成片芯；
19.5、包衣：对步骤4制得的片芯进行薄膜包衣，即制得磷酸西格列汀片成品。
20.本发明所述磷酸西格列汀片的制备方法之二，包括以下步骤：
21.1、过筛：将磷酸西格列汀、崩解剂和填充剂分别过80目筛；
22.2、预混：将过筛后的磷酸西格列汀、填充剂和1/2的崩解剂混合均匀，制得预混药粉；
23.3、干法制粒：将步骤2制得的预混药粉置于干法制粒机中制粒，整粒，制得预混颗粒；
24.4、总混：在步骤3制得的药物颗粒中加入润滑剂和1/2的崩解剂，混合均匀，制得药物颗粒；
25.5、压片：用压片机将步骤4制得的药物颗粒压制成片芯；
26.6、包衣：对步骤5制得的片芯进行薄膜包衣，即制得磷酸西格列汀片成品。
27.有益效果：与现有技术相比，经溶出度测定，采用本发明所述配方及两种方法制成的磷酸西格列汀片在900ml的水介质中(浆法，50rpm)，其5min的溶出度均＞70％，溶出速率较快，降血糖效果良好，且制备工艺简单，可重现性良好，具备工业化生产的条件。
具体实施方式
28.下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
29.实施例1：直接压片法制备磷酸西格列汀片
30.本实施例所述磷酸西格列汀片的原料配方(1000片处方量)如下：
[0031][0032]
本实施例所述磷酸西格列汀片的制备工艺如下：
[0033]
1、过筛：将磷酸西格列汀、崩解剂和填充剂分别过80目筛；
[0034]
2、预混：将过筛后的磷酸西格列汀、崩解剂与填充剂混合均匀，制得预混药粉；
[0035]
3、总混：在步骤2制得的预混药粉中加入润滑剂，并混合均匀，制得混合药粉；
[0036]
4、压片：用压片机将步骤3制得的混合药粉压制成片芯，硬度8kg
±
1kg；
[0037]
5、包衣：对步骤4制得的片芯进行薄膜包衣，增重3.2％，即制得磷酸西格列汀片成品。
[0038]
实施例2：直接压片法制备磷酸西格列汀片
[0039]
本实施例所述磷酸西格列汀片的原料配方(1000片处方量)如下：
[0040][0041]
本实施例所述磷酸西格列汀片的制备工艺如下：
[0042]
1、过筛：将磷酸西格列汀、崩解剂和填充剂分别过80目筛；
[0043]
2、预混：将过筛后的磷酸西格列汀、崩解剂与填充剂混合均匀，制得预混药粉；
[0044]
3、总混：在步骤2制得的预混药粉中加入润滑剂，并混合均匀，制得混合药粉；
[0045]
4、压片：用压片机将步骤3制得的混合药粉压制成片芯，硬度8kg
±
1kg；
[0046]
5、包衣：对步骤4制得的片芯进行薄膜包衣，增重3.5％，即制得磷酸西格列汀片成品。
[0047]
对实施例1、实施例2进行溶出度测定，测定条件：900ml水中，浆法，转速50rpm。溶出结果，如下表所示：
[0048][0049][0050]
由上表可知，实施例2比实施例1在5min的溶出度高出约6％，其他各时间点的溶出度实施例2均高于实施例1，因此，在相同制备工艺的情况下，实施例2的原料配方较好。
[0051]
实施例3：
[0052]
采用实施例2的原料配方和制备方法，区别仅在于：对片芯进行薄膜包衣时，增重：3％、4.5％，然后对两种不同的磷酸西格列汀片产品进行溶出度的测定，测定条件：900ml水中，浆法，转速50rpm。溶出结果，如下表所示：
[0053]
时间点(min)增重3％的溶出度(％)增重4.5％的溶出度(％)00.000.00577.0682.811091.7593.751596.1498.562098.18102.1730100.40103.0445101.89103.76
[0054]
由上表可知，包衣增重对磷酸西格列汀片的溶出度有一定的影响，应控制增重在3％～4.5％。
[0055]
实施例4：直接压片法制备磷酸西格列汀片
[0056]
本实施例所述磷酸西格列汀片的原料配方(10000片处方量)如下：
[0057][0058]
本实施例所述磷酸西格列汀片的制备工艺如下：
[0059]
1、过筛：将磷酸西格列汀、崩解剂和填充剂分别过80目筛；
[0060]
2、预混：将过筛后的磷酸西格列汀、崩解剂与填充剂混合均匀，制得预混药粉；
[0061]
3、总混：在步骤2制得的预混药粉中加入润滑剂，并混合均匀，制得混合药粉；
[0062]
4、压片：用压片机将步骤3制得的混合药粉压制成片芯，硬度8kg
±
1kg；
[0063]
5、包衣：对步骤4制得的片芯进行薄膜包衣，增重3.5％，制得磷酸西格列汀片成品8560片，成品率为85.6％。
[0064]
实施例5：干法制粒法制备磷酸西格列汀片
[0065]
本实施例所述磷酸西格列汀片的原料配方(10000片处方量)如下：
[0066][0067]
本实施例所述磷酸西格列汀片的制备工艺如下：
[0068]
1、过筛：将磷酸西格列汀、崩解剂和填充剂分别过80目筛；
[0069]
2、预混：将过筛后的磷酸西格列汀、填充剂和1/2的崩解剂混合均匀，制得预混药粉；
[0070]
3、干法制粒：将步骤2制得的预混药粉置于干法制粒机中制粒，用￠1.0筛整粒，制得预混颗粒；
[0071]
4、总混：在步骤3制得的药物颗粒中加入润滑剂和1/2的崩解剂，混合均匀，制得药物颗粒；
[0072]
5、压片：用压片机将步骤4制得的药物颗粒压制成片芯，硬度8kg
±
1kg；
[0073]
6、包衣：对步骤5制得的片芯进行薄膜包衣，增重3.5％，制得磷酸西格列汀片成品9350片，成品率为93.5％。
[0074]
下面将实施例4制得的磷酸西格列汀片的与实施例5制得的磷酸西格列汀片的溶出度进行比较研究：
[0075]
一、介质
[0076]
1、水；
[0077]
2、ph＝1.2的盐酸溶液；
[0078]
3、ph＝4.5的醋酸盐缓冲液；
[0079]
4、ph＝6.8的磷酸盐缓冲液
[0080]
二、溶出条件：
[0081]
介质体积：900ml；转速：50rpm；浆法。
[0082]
取样时间(min)：5、10、15、20、30、45。
[0083]
三、结果
[0084]
1、介质1溶出结果，如表1所示
[0085]
表1：介质1溶出结果
[0086][0087]
2、介质2溶出结果，如表2所示
[0088]
表2：介质2溶出结果
[0089][0090][0091]
3、介质3溶出结果，如表3所示
[0092]
表3：介质3溶出结果
[0093][0094]
4、介质4溶出结果，如表4所示
[0095]
表4：介质4溶出结果
[0096][0097]
四、结论：
[0098]
由表1～4可知，粉末直接压片与干法制粒后压片制得的磷酸西格列汀片在四种介质中的溶出行为基本一致，在5min内溶出度都＞70％，均能达到设计要求。
[0099]
两种制备工艺对药品生产企业来讲，具有选择的余地，当企业没有干法制粒设备时，可采用粉末直压工艺。干法制粒法成品率高，粉尘较少，具有干法制粒设备的药企优先选用干法制粒法制备磷酸西格列汀片。
[0100]
以上对本发明的较佳实施方式进行了具体说明，但本发明并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明精神的前提下还可作出种种的等同变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本技术权利要求所限定的范围内。