一种噻吩诺啡缓释药物组合物及其制备方法和其用途

1.本发明属于医药领域，具体涉及一种噻吩诺啡缓释药物组合物、及其制备方法及和其用途。


背景技术：

2.噻吩诺啡(r-1-甲基-1-[(噻吩-2-基)-乙基]-1-[17-(环丙甲基)-4，5-环氧-18，19-二氢-3-羟基-6-甲氧基-6，14-亚乙基吗啡喃-7-基]-甲醇，结构如式ⅰ所示)为东罂粟碱类化合物，用于海洛因类成瘾患者脱毒后的防复吸治疗。
[0003][0004]
噻吩诺啡是一个阿片受体部分激动剂，最大镇痛效能达80％(丁丙诺啡为40％)；在现有的依赖模型上未发现明显的依赖潜能；对抗吗啡依赖形成、拮抗吗啡急性毒性和脱毒后依赖行为重建不但有效剂量小(0.45mg/kg ig，是纳曲酮剂量的1/20)，而且有效时间长(t
1/2
为108h)；特别是在小鼠行为敏化、大鼠位置偏爱和自身给药模型上，不仅能抑制吗啡依赖的形成，促进消退，而且能明显干预大鼠复吸行为的重建；很可能成为一个理想的防复吸辅助治疗药物。
[0005]
噻吩诺啡片剂需要频繁给药，而戒毒患者往往意志薄弱、顺应性差，难以坚持到底，造成复吸率极高。因此，为噻吩诺啡提供一种可以减少给药次数的长效制剂，如注射用盐酸噻吩诺啡缓释微球，但盐酸噻吩诺啡微球存在包封率较低仅50％左右等缺陷。cn102462680a中的实施例存在制备方法不能工业化、所得产品包封率差等缺陷。
[0006]
因此，目前亟需一种包封率高、质量稳定的长效制剂。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的之一在于提供一种噻吩诺啡缓释微球，所述微球中含有噻吩诺啡0.5％-45％和可生物降解的药用高分子载体55％-99.5％,其中，所述药用高分子载体的特性粘度iv为0.05-2.00dl/g。
[0008]
本发明的优选技术方案中，所述药用高分子载体的特性粘度i v为0.08-1.50dl/g，优选为0.10-1.00dl/g，更优选为0.12-0.80dl/g。
[0009]
本发明的优选技术方案中，所述微球的平均粒径为10-250μm，优选为12-200μm，更优选为15-150μm，再优选为18-100μm，还优选为20-50μm。
[0010]
本发明的优选技术方案中，所述噻吩诺啡含量为1％-40％，优选为2％-35％，更优选为3％-30％，再优选为4％-25％，还优选为5％-20％。
[0011]
本发明的优选技术方案中，可生物降解的药用高分子载体含量为60％-99％,优选为65％-98％,更优选为70％-97％,再优选为75％-96％，还优选为80％-95％。
[0012]
本发明的优选技术方案中，所述药用高分子载体选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇中的任一种或其组合。
[0013]
本发明的优选技术方案中，所述药用高分子载体选自丙交酯乙交酯共聚物，其中丙交酯和乙交酯的聚合比为50:50-90:10，优选为55:45-85:15，更优选为60:40-80:20，再优选为65:35-75:25。
[0014]
本发明的优选技术方案中，所述微球的包封率≥80％，优选≥85％，更优选≥90％。
[0015]
本发明的优选技术方案中，所述噻吩诺啡缓释微球的制备方法，包括下述步骤：
[0016]
(1)油相制备：将可生物降解的药用高分子载体、噻吩诺啡分散于有机溶剂中，制得油相；
[0017]
(2)水相制备：将水包油型乳化剂加入水中，搅拌溶解，制得水相；
[0018]
(3)制备乳液：将步骤(1)制得的油相加入到步骤(2)制得的水相中，均质乳化，制得乳液；
[0019]
(4)将步骤(3)制得的乳液加入到ph8-12的固化用水中，搅拌，制得固化物；
[0020]
(5)分离步骤(4)的固化物，收集固体，洗涤、干燥，即得，
[0021]
其中，步骤(1)油相制备和步骤(2)水相制备并无顺序先后之分。
[0022]
本发明的另一目的在于提供一种噻吩诺啡缓释微球的制备方法，包括下述步骤：
[0023]
(1)油相制备：将可生物降解的药用高分子载体、噻吩诺啡分散于有机溶剂中，制得油相；
[0024]
(2)水相制备：将水包油型乳化剂加入水中，搅拌溶解，制得水相；
[0025]
(3)制备乳液：将步骤(1)制得的油相加入到步骤(2)制得的水相中，均质乳化，制得乳液；
[0026]
(4)将步骤(3)制得的乳液加入到固化用水中，其中，所述固化用水ph8-12，搅拌，制得固化物；
[0027]
(5)分离步骤(4)的固化物，收集固体，洗涤、干燥，即得，
[0028]
其中，步骤(1)油相制备和步骤(2)水相制备并无顺序先后之分。
[0029]
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，噻吩诺啡：可生物降解的药用高分子载体的重量比为1:40-1:5，优选为1:20-1:5，优选为1:15-1:5。
[0030]
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，可生物降解的药用高分子载体的浓度为60-170mg/ml，优选为800-160mg/ml，更优选为100-150mg/ml。
[0031]
本发明的优选技术方案中，所述药用高分子载体选自丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸、聚己内酯、聚-3-羟基丁酸酯、聚乳酸-聚羟乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚邻酯、聚酐、聚羟基丁酸酯-羟基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羟基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羟基乙酸-聚乙二醇中的任一种或其组合。
[0032]
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自低沸点溶剂。
[0033]
本发明的优选技术方案中，步骤(1)中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、四氢呋喃的任一种或其组合。
[0034]
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，固化水用碱调ph7-12，优选为ph8.5-11.5，更优选为ph9-11。
[0035]
本发明的优选技术方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾的任一种或其组合。
[0036]
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，乳化剂的浓度为0.15-2.0g/100ml，优选为0.20-1.5g/100ml，更优选为优选为0.25-1.0g/100ml。
[0037]
本发明的优选技术方案中，所述水包油型乳化剂选自聚乙烯醇、吐温80、吐温20、泊洛沙姆、十六烷基醇、十六烷基葡萄糖苷、十八烷基葡萄糖苷、c14-22烷基醇、c12-20烷基葡萄糖苷、花生醇、山嵛醇、花生醇葡糖苷、聚氧乙烯-21硬脂醇醚、聚氧乙烯-2硬脂醇醚、甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、乙氧基化甲基葡萄糖苷倍半硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇(100)硬脂酸酯、乙氧烯化脂肪酸酯、聚氧乙烯二十二烷基甲基萄葡糖苷倍半硬脂酸酯中的任一种或其组合。
[0038]
本发明的优选技术方案中，步骤(2)中，所述搅拌为加热搅拌，其中，加热温度为60-100℃，优选70-90℃。
[0039]
本发明的优选技术方案中，步骤(3)中，油相：水相的体积比为1:40-1:3，优选为1:20-1:4，更优选为1:15-1:5。
[0040]
本发明的优选技术方案中，步骤(4)中，碱调ph8.5-11.5，优选为ph9-11。
[0041]
本发明的优选技术方案中，所述碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸钾、磷酸氢钾的任一种或其组合。
[0042]
本发明的优选技术方案中，步骤(5)中，通过离心、过滤方式进行分离。
[0043]
本发明的优选技术方案中，步骤(5)中，所述干燥选自真空干燥、减压干燥、常压干燥、烘箱干燥、冷冻干燥、常温干燥、喷雾干燥、沸腾干燥、气流干燥中的任一种或其组合。
[0044]
本发明的目的之一在于提供一种噻吩诺啡缓释组合物，所述组合物中含有噻吩诺啡缓释微球70-95％、渗透压调节剂1-25％、助悬剂0.1-5％、表面活性剂0.05-3％。
[0045]
本发明的优选技术方案中，所述噻吩诺啡缓释微球含量为75-90％，优选为78-86％。
[0046]
本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂含量为5-20％，优选为10-15％。
[0047]
本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂选自乳糖、葡萄糖、右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖中的任一种或其组合。
[0048]
本发明的优选技术方案中，所述助悬剂含量为0.3-3％，优选为0.5-2.5％。
[0049]
本发明的优选技术方案中，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖苷、阿拉伯胶、西黄芪胶中的任一种或其组合。
[0050]
本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂含量为0.1-2％，优选为0.2-1％。
[0051]
本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、泊洛沙姆、多库酯钠中的任一种或其组合。
[0052]
本发明的优选技术方案中，将渗透压调节剂、助悬剂和表面活性剂用水溶解成溶液，将所述缓释微球混悬于该溶液中，再经冷冻干燥或喷雾干燥制得。
[0053]
本发明的目的之一在于提供一种噻吩诺啡套装，由噻吩诺啡缓释微球瓶、溶媒瓶、溶剂瓶组成，其中，所述溶媒瓶的组分含有渗透压调节剂、助悬剂、表面活性剂的任一种或其组合。
[0054]
本发明的优选技术方案中，缓释微球：溶媒：溶剂为10-50：1-10：80-120(w/w/v)，优选为15-45：2-8：85-115(w/w/v)更优选为20-40：4-6：90-110(w/w/v)。
[0055]
本发明的优选技术方案中，渗透压调节剂：助悬剂：表面活性剂为1.0-10.0:0.1-2.0:0.01-0.5，优选为3.0-8.0:0.2-1.0:0.05-0.25，更优选为4.5-5.5:0.4-0.6:0.08-0.12。
[0056]
本发明的优选技术方案中，所述渗透压调节剂选自乳糖、葡萄糖、右右旋糖苷、山梨醇、甘露醇、蔗糖、海藻糖中的任一种或其组合。
[0057]
本发明的优选技术方案中，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、右旋糖苷、阿拉伯胶、西黄芪胶中的任一种或其组合。
[0058]
本发明的优选技术方案中，所述表面活性剂选自吐温20、吐温80、泊洛沙姆、多库酯钠中的任一种或其组合。
[0059]
本发明的另一目的在于噻吩诺啡缓释微球、噻吩诺啡缓释组合物、套装用于制备戒毒药物中的用途。
[0060]
本发明的另一目的在于噻吩诺啡缓释微球、噻吩诺啡缓释组合物、套装用于制备镇痛药物中的用途。
[0061]
本发明的另一目的在于噻吩诺啡缓释微球、噻吩诺啡缓释组合物、套装用于制备预防或治疗吸食毒品或类似物后的戒毒后复吸的药物中的用途。
[0062]
本发明的优选技术方案中，所述毒品或类似物选自海洛因、吗啡、度冷丁、双氢埃托啡、美沙酮、异美沙酮、阿法罗定、可卡因、婴莱杆浓缩物、芬太尼、阿片、尼可待因、醋氢可待因、婴粟壳、蒂巴因、可待因、左美沙芬、乙基吗啡、右丙氧芬、福尔可定、利他林、安钠咖、去氧麻黄碱、安非他明、羟芬胺、异戊巴比妥的任一种或其组合。
[0063]
除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。
[0064]
与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：
[0065]
1、本发明的缓释微球长效缓释和能够长期稳定释放(如1-3个月)，包封率不低于80％，表面光滑圆整，分装剂量准确；粒径较小且分布均匀，注射时使用的针头较细，提高患者顺应性；粒径分布均匀，实现缓释制剂的平稳释放，其药用载体可生物降解，保障用药安全。
[0066]
2、本发明的制备方法采用含量较低的乳化剂，明显减少清洗次数，简化工艺；且操作简便、适宜工业化生产。
附图说明
[0067]
图1a-图1b实施例1噻吩诺啡微球电镜照片，其中，图1a放大200倍，图1b放大2000倍；
[0068]
图2噻吩诺啡微球粒径分布图；
[0069]
图3噻吩诺啡微球体外释放研究；
[0070]
图4噻吩诺啡微球比格犬体内释放研究。
具体实施方式
[0071]
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
[0072]
实验试剂和仪器
[0073]
噻吩诺啡，军事医学研究院，批号：20180704。
[0074]
plga 7525(粘度0.16-0.24dl/g)，赢创工业集团，批号：d151200583。
[0075]
聚乙烯醇(pva)，可乐丽国际贸易有限公司，批号：710202。
[0076]
本发明的均质机采用ika集团的型号为t18的分散均质机。
[0077]
对比例1同样的制备方法固化用水ph为酸性的证实效果差
[0078]
将600mg plga、60mg噻吩诺啡溶于4ml二氯甲烷，超声3min使其溶解，加至43ml以1m naoh水溶液调节至ph10的pva水溶液(pva浓度：1.5％)中，7200rpm均质1min，将所得乳液分散于300ml以ph4.0的0.1m磷酸盐缓冲液所制的固化用水中，300rpm搅拌4h挥发除去二氯甲烷，1500rpm离心分离，200ml
ⅹ
3蒸馏水洗涤，真空干燥，制得微球。载药量：5.01％，包封率：55.7％，粒径：28.14
±
0.29μm。
[0079]
实施例1缓释微球的制备
[0080]
将600mg plga、60mg噻吩诺啡溶于4ml二氯甲烷，超声3min使其溶解，加至43ml以1m naoh水溶液调节至ph10的pva水溶液(pva浓度：1.5％)中，7200rpm均质1min，将所得乳液分散于300ml以1m naoh水溶液调节ph10的固化用水中，300rpm搅拌4h挥发除去二氯甲烷，1500rpm离心分离，200ml
ⅹ
3蒸馏水洗涤，真空干燥，制得微球。载药量：8.52％，包封率：94.7％，粒径：30.39
±
0.07μm。电镜照片如图1a和图1b所示。
[0081]
实施例2缓释微球的制备
[0082]
将400mgplga、40mg噻吩诺啡溶于4ml二氯甲烷，超声3min使其全部溶解，加至60ml以1m naoh水溶液调节ph10的pva水溶液(pva浓度：1.5％)，9000rpm均质1min，将所得乳液分散于300ml以1m naoh水溶液调节ph＝10的固化用水，300rpm搅拌4h挥发除去二氯甲烷，1500rpm离心分离，200ml
ⅹ
3蒸馏水洗涤，真空干燥，制得微球。载药量：8.28％，包封率：92.0％，粒径：15.49
±
0.11μm。
[0083]
实施例3缓释微球的制备
[0084]
将2gplga、133mg噻吩诺啡溶于13ml二氯甲烷，超声3min使其全部溶解，加至130ml以1m koh水溶液ph11的pva水溶液(浓度：1.0％)，8000rpm均质1min，将所得乳液分散于1000ml以1m koh水溶液ph11的固化用水，300rpm搅拌挥发除去二氯甲烷，1500rpm离心分离，200ml
ⅹ
3蒸馏水洗涤，冷冻干燥，制得微球。载药量：8.37％，包封率：91.6％，粒径：26.40
±
0.08μm。
[0085]
实验例1包封率的测定
[0086]
关于包封率的测定，采用2015版中国药典附录9014中提出的方法计算。
[0087]
方法1：包封率＝(1-液体介质中未包封的药量/微粒制剂中包封与未包封的总药量)
×
100％
[0088]
方法2：包封率＝微粒制剂中包封的药量/微粒制剂中包封与未包封的总药量
×
100％
[0089]
采用hplc测定微球包封率，色谱条件如下，色谱柱：cosmosil c
18
(4.6*250mm，5μm)；流动相：乙腈-0.02m磷酸二氢钾(45/55,v/v)；检测波长：232nm；柱温：35℃；流速：1ml/min；进样量：20μl。
[0090]
取噻吩诺啡微球20mg，精密称定，置50ml量瓶中，以甲醇5ml和乙腈9ml超声溶解，有机溶剂溶解，并用流动相稀释，最后用流动相定容至刻度，摇匀，作为供试品溶液；称一定量的噻吩诺啡游离碱，加入10％的甲醇溶解分散，用流动相稀释定容，配制成浓度为20μg/ml的溶液，作为对照品溶液，采用hplc测定微球中药物含量，并计算载药量及包封率。
[0091]
实验例2粒径的测定
[0092]
取400ml超纯水置于mastersizer 2000(malvern)粒度仪的样品池中，超声1min，除去体系中气泡。设置仪器参数为：通用分析模式；光学模型：fraunhofer rfd；分散介质：水；遮光度：6-12％；颗粒折射率：1.709；分散剂折射率：1.330。设置搅拌速度，超声时间，超声强度。待背景提示可以测量后，取实施例1待测定微球，加入吐温20助悬，涡旋后加入1ml蒸馏水再次涡旋混匀，形成均匀混悬液，滴加入样品池中至遮光度在6％-12％之间，超声后再进行测量，并重复3次，结果取平均值，最后通过mastersizer 2000型粒度仪分析测量结果d10、d50、d90。粒径分布的测定结果图见图2。所得粒径为30.39
±
0.07μm。
[0093]
实验例3药物体内药动学研究
[0094]
实验动物：
[0095]
比格犬12只，6只雄性，6只雌性(北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司)，体重10-15kg/只。每组实验3只雄犬，3只雌犬，随机选取，称量体重。
[0096]
实验方案：
[0097]
取制备例1制得的3.38g微球混悬于含5.0％d-甘露醇(重量体积比，即5g/100ml)、0.5％羧甲基纤维素钠和0.1％吐温-80的10ml灭菌注射用水中，按噻吩诺啡0.47mg/kg的剂量肌肉注射给比格犬，注射部位：大腿外侧；取血部位：后肢静脉取血，采用hplc-ms法测定0h及给药后2h、4h、8h、12h、1d、2d、3d、5d、7d、10d、14d、21d、28d、35d的血药浓度。结果见图4。
[0098]
血药浓度在前12h维持在一个较高水平，cmax出现在给药后第4h，血药浓度峰值在0.593ng/ml左右，此后血药浓度一直维持在0.198-0.297ng/ml范围内，直至给药后35d。结果显示，本发明微球在比格犬肌肉注射给药后在35天时仍维持较高且相对平稳的血药浓度水平，其绝对生物利用度为65.36％。本领域技术人员理解，通过改变给药剂量，可以在较长时间内使血药浓度维持在有效治疗窗内。
[0099]
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。