一种治疗高胆固醇血症的包芯片

1.本发明涉及一种依折麦布阿托伐他汀钙片及制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

2.依折麦布阿托伐他汀钙片为复方制剂，主要用于降低总胆固醇(低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯)水平，且能提高高密度脂蛋白胆固醇水平,为美国默克公司开发的复方降脂药，其商品名为“liptrzet”，fda于2013年5月3号批准本品。该复方制剂一般采用两活性成分以分开的实体存在于一个单个固体剂型中，即双层片。两种活性成分作用机理不同，制成复方，有更优的疗效及患者适应性，有广阔的市场前景。
3.但出乎意料的，在开发复方制剂过程中发现，两活性成分间会发生相互作用，依折麦布会加快阿托伐他汀钙的降解，而阿托伐他汀钙层所必须用的碱性稳定剂会加快依折麦布的降解。且两活性成分的溶解度低，很难达到良好的体外释放，特别是依折麦布。
4.发明人曾分别研制申报了单方的依折麦布片和阿托伐他汀钙片，依折麦布的溶解度非常低，且无ph依赖性，在ph1-7的范围内水中均为几乎不溶，其开发的关键是解决溶出度问题；本发明的发明人在依折麦布片的开发中，原料采用微粉化工艺，产品的溶出达到与原研产品一致，并且保持稳定，粉碎后原料药的粒度也保持稳定。阿托伐他汀钙片开发的关键问题是稳定性问题，阿托伐他汀钙原料不稳定，需要在碱性环境下保持稳定性，同时对多种因素如氧化、光照、高温和高湿均敏感，易产生降解杂质。
5.包芯片也叫片中片，是将一种药物压制成片芯，再用同一种或另一种药物及辅料包埋压制成的片剂；其结构上包括内层片芯和外层片，通常内层片芯是已预压成片，再在特制压片机上，通过两次物料填充、两次压制完成。包芯片技术能够解决普通压片、多层压片不能解决的技术问题，是一种创新制剂的发展技术，主要用于改善药物配伍禁忌，如部分复方制剂；用于缓控释制剂，包括控释型、缓释药剂、脉冲释药、双峰释药、多相释药等；用于电子芯片，如用药追踪及新型靶向给药系统；用于掩味/防潮制剂，干压包衣制剂，采用包衣层实现阻隔性；等等。
6.基于上述背景，本发明将依折麦布和阿托伐他汀钙的复方制剂开发成包芯片，既可以解决服用方面的问题，又可以有效地避免两种主成分发生相互作用。


技术实现要素：

7.本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种依折麦布阿托伐他汀钙包芯片及其制备方法，该依折麦布阿托伐他汀钙片中依折麦布体外释放度高，并且稳定性好。
8.目前，包芯片生产主要采用两种技术设备，一是分步包芯片压片技术及压片设备，生产过程主要包括“上料
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定量
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片芯
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填充
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预压
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第二次上料
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压片
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出片”等步骤。二是一步包芯压片技术及压片设备，由日本开发，也称作一步干包衣压片技术，即一步干包衣片，设备比较复杂，价格昂贵。本发明使用的包芯压片机是第一种，即分步式包芯压片机。
先将阿托伐他汀钙颗粒压制成内层芯片，包衣后再与依折麦布颗粒压制成包芯片，由于有包衣层的隔离，可实现两种原料药物理上的完全隔离，从而避免药物相互作用，并且能增强内层阿托伐他汀钙的稳定性。
9.本发明提供了一种治疗高胆固醇血症的包芯片，该包芯片由内层芯片和外层颗粒组成，该包芯片含有的有效成分为依折麦布和阿托伐他汀钙。
10.内层芯片由阿托伐他汀钙颗粒经压片和包衣制成。阿托伐他汀钙颗粒由阿托伐他汀钙和碱性稳定剂、填充剂、表面活性剂、粘合剂以及崩解剂、润滑剂组成。
11.阿托伐他汀钙颗粒中的填充剂优选为微晶纤维素和一水乳糖；碱性稳定剂优选为碳酸钙或磷酸氢钙，最优选为碳酸钙；表面活性剂优选为吐温80；粘合剂优选为聚维酮或羟丙纤维素，最优选为羟丙纤维素；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，最优选为交联聚维酮；润滑剂优选为硬脂酸镁。
12.内层阿托伐他汀钙芯片的包衣材料优选为欧巴代03k28487，该包衣粉与阿托伐他汀钙相容性良好，制成片剂后稳定性良好。研究结果证实，内层芯片包衣，有助于阿托伐他汀的稳定性。
13.内层阿托伐他汀钙芯片的制备方法为：
14.(1)称取吐温80，用纯化水配制成1％(w/w)的溶液，搅拌至完全溶解；(2)制粒：在湿法混合制粒机中依次加入微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、阿托伐他汀钙和碳酸钙，混合10分钟。加入步骤(1)中配制的吐温80水溶液，在搅拌、切碎下，制软材5分钟，出料。将湿颗粒投入沸腾干燥机内干燥。干燥至颗粒水分为1.0％-3.0％。使用圆锥筒式快速整粒机将干颗粒用筛网进行整粒，整粒后收集颗粒；(3)总混：加入步骤(2)的颗粒和硬脂酸镁，使用三维混合机混合，出料，收集混合好的颗粒；(4)压片：使用旋转式压片机，圆形浅凹冲模压片；(5)包衣：将欧巴代包衣粉用纯化水配制成10％(w/w)溶液，搅拌45分钟，将步骤(4)压制的片投入高效包衣机中，进行包衣，得到内层芯片。
15.包芯片的外层颗粒由依折麦布和填充剂、崩解剂、粘合剂、增溶剂、润滑剂制成。外层依折麦布颗粒中，填充剂优选为一水乳糖或微晶纤维素，最优选为二者的组合物；崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠或交联聚维酮，最优选为交联羧甲基及纤维素钠；粘合剂优选为聚维酮k30；增溶剂优选为十二烷基硫酸钠；润滑剂优选为硬脂酸镁。
16.依折麦布的溶解度非常低，且无ph依赖性，在ph1-7的范围的水性介质中均为几乎不溶，其开发的关键是解决溶出度问题；本发明的发明人在依折麦布片的开发中，原料采用微粉化工艺，产品的溶出达到与原研产品一致，并且保持稳定，粉碎后原料药的粒度也保持稳定。
17.本发明所述的包芯片中的依折麦布，需进行微粉化处理，将粒度控制在d90为2-10μm的范围内，以保证溶出度。优选范围为3-7μm。微粉化的方法可采用重结晶法或气流粉碎，优选气流粉碎法。
18.含有依折麦布的外层颗粒，其制备方法为：
19.(1)称取处方量的依折麦布，用气流粉碎机粉碎，控制粒度在d90＜3-7μm；(2)按纯化水：聚维酮为47:3的比例配制聚维酮k30溶液；(3)将粉碎后的原料、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠投入高效湿法混合制粒机中，干混10min；(4)添加6％聚维酮k30溶液，制粒150s，过5*5mm孔径筛网整粒；(5)用流化床干燥，水分控制在2.0％以下；干燥后的颗粒经
1.2mm孔径筛网整粒；(6)整粒后的颗粒置三维混合机中，加入硬脂酸镁，混合10min,得总混颗粒。
20.本发明提供的包芯片，其制备方法为：将内层芯片置于包芯压片机的芯片料桶内，将制得的含有依折麦布的外层颗粒分别置于包芯压片机的左右料斗内，用冲模压片，开启包芯压片机，控制总片重范围在330-350mg之间，包芯片硬度不低于60n。将压制好的包芯片用铝塑包装机包装。
具体实施方式
21.实施例1
22.1、阿托伐他汀钙颗粒的制备
23.处方组成为：
24.阿托伐他汀钙10g(以阿托伐他汀计)碳酸钙33g微晶纤维素30g一水乳糖16g吐温800.5g羟丙纤维素2g交联聚维酮6g纯化水适量硬脂酸镁1g欧巴代03k284873g制成1000片
25.制备方法：
26.(1)称取吐温80，用纯化水配制成1％(w/w)的溶液，搅拌至完全溶解；(2)制粒：在湿法混合制粒机中依次加入微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、阿托伐他汀钙和碳酸钙，混合10分钟；(3)加入步骤(1)中配制的吐温80水溶液，在搅拌、切碎下，制软材5分钟，出料；(4)将湿颗粒投入沸腾干燥机内干燥至颗粒水分为1.0％-3.0％；(5)使用圆锥筒式快速整粒机将干颗粒用筛网进行整粒，整粒后收集颗粒；(6)加入步骤(2)的颗粒和硬脂酸镁，使用三维混合机混合，出料，收集混合好的颗粒。(7)压片：使用旋转式压片机，圆形浅凹冲模压片。(8)包衣：将欧巴代包衣粉用纯化水配制成10％(w/w)溶液，搅拌45分钟，将步骤(4)压制的片投入高效包衣机中，进行包衣，得到内层芯片。
27.2、含依折麦布的外层颗粒的制备
28.处方组成为：
29.依折麦布10g乳糖160g微晶纤维素50g交联羧甲基纤维素钠12g十二烷基硫酸钠2g
聚维酮4g硬脂酸镁2g纯化水适量制成1000片
30.制备方法为：
31.(1)称取处方量的依折麦布，用万能粉碎机粉碎，测定粒度在d90为34.20μm；(2)按纯化水：聚维酮为47:3的比例配制聚维酮k30溶液；(3)将粉碎后的原料、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠投入高效湿法混合制粒机中，干混10min；(4)添加6％聚维酮k30溶液，制粒150s，过5*5mm孔径筛网整粒；(5)用流化床干燥，水分控制在2.0％以下；干燥后的颗粒经1.2mm孔径筛网整粒。整粒后的颗粒置三维混合机中，加入硬脂酸镁，混合10min，得外层颗粒。
32.3、包芯片制备
33.将制得的内层阿托伐他汀钙芯片置于包芯压片机的芯片输送桶内，将制得的外层颗粒分别置于包芯压片机的左右料斗内，开启包芯压片机，控制总片重范围在330-350mg之间，包芯片硬度不低于60n，压制成包芯片。将压制好的包芯片用铝塑包装机双铝包装。
34.实施例3
35.1、阿托伐他汀钙内层芯片的制备
36.处方组成为：
37.[0038][0039]
制备方法：
[0040]
(1)称取吐温80，用纯化水配制成1％(w/w)的溶液，搅拌至完全溶解；(2)制粒：在湿法混合制粒机中依次加入微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、阿托伐他汀钙和碳酸钙，混合10分钟；(3)加入步骤(1)中配制的吐温80水溶液，在搅拌、切碎下，制软材5分钟，出料；(4)将湿颗粒投入沸腾干燥机内干燥至颗粒水分为1.0％-3.0％；(5)使用圆锥筒式快速整粒机将干颗粒用筛网进行整粒，整粒后收集颗粒；(6)加入步骤(2)的颗粒和硬脂酸镁，使用三维混合机混合，出料，收集混合好的颗粒。(7)压片：使用旋转式压片机，圆形浅凹冲模压片。
[0041]
2、含依折麦布的外层颗粒的制备
[0042]
处方组成为：
[0043]
依折麦布10g乳糖160g微晶纤维素50g交联羧甲基纤维素钠12g十二烷基硫酸钠2g聚维酮4g硬脂酸镁2g纯化水适量制成1000片
[0044]
制备方法为：
[0045]
(1)称取处方量的依折麦布，用气流粉碎机粉碎，控制粒度在d90为5.12μm；(2)按纯化水：聚维酮为47:3的比例配制聚维酮k30溶液；(3)将粉碎后的原料、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠投入高效湿法混合制粒机中，干混10min；(4)添加6％聚维酮k30溶液，制粒150s，过5*5mm孔径筛网整粒；(5)用流化床干燥，水分控制在2.0％以下；干燥后的颗粒经1.2mm孔径筛网整粒。整粒后的颗粒置三维混合机中，加入硬脂酸镁，混合10min，得外层颗粒。
[0046]
3、包芯片制备
[0047]
将制得的内层阿托伐他汀钙芯片置于包芯压片机的芯片输送桶内，将制得的外层颗粒分别置于包芯压片机的左右料斗内，开启包芯压片机，控制总片重范围在330-350mg之间，包芯片硬度不低于60n，压制成包芯片。将压制好的包芯片用铝塑包装机双铝包装。
[0048]
实施例4
[0049]
将上述实施例制得的包芯片，分别去除包装后，置60℃条件下考察15天，测定杂质情况。另取各实施例制得包芯片，分别测定溶出度(0.3％十二烷基硫酸钠，ph4.5醋酸盐缓冲液，桨法，50转/分，体积为900ml，30分钟取样)。结果见下表。
[0050]