一种胶体果胶铋胶囊及制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种以介孔二氧化硅为载体的胶体果胶铋胶囊剂及制备工艺。


背景技术：

2.胶体果胶铋，是一种果胶与铋生成的组成不定的复合物。含果胶铋以铋(bi)计算，为14％
‑
16％，分子量大。本品为无臭的黄色粉末，在乙醇、丙酮等有机溶剂中不溶，在水中结块，振摇后能均匀分散在水中。在酸性介质中具有较强的胶体特性。
3.胶体果胶铋以生物大分子果胶酸取代了传统铋制剂中的中、小分子酸根，例如碳酸根、硝酸根和枸橼酸根，提高了胶体特性，可在胃粘膜上形成一层牢固的保护膜，增强胃粘膜的屏障保护作用，对消化性溃疡和慢性胃炎有较好的治疗作用。与受损伤粘膜的粘附性具有高度选择性，且对消化道出血有止血作用。此外，由于胶体铋剂可杀灭幽门螺旋杆菌，有利于提高消化性溃疡的愈合率和降低复发率。
4.目前国内上市的胶体果胶铋制剂有胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂、散剂等，主要用于胃及十二指肠溃疡，也可用于慢性浅表性胃炎、慢性萎缩性胃炎和消化道出血的治疗。然而胶体果胶铋吸湿性强，粘性较大，上市药品常常存在在水中难以分散均匀，口服后在胃中往往不能迅速的达到较好的膨胀分散，不能完全覆盖到溃疡面，大大降低了本品的疗效。
5.专利cn100477999c公开了一种胶体果胶铋分散片，该发明为了达到预期的分散效果，使用了大量的填充剂和崩解剂。崩解剂易吸湿，导致长期储存过程中的样品分散均匀性变差，不能完全覆盖到溃疡面。大量填充剂的使用，药物的吸附性变差，从而降低了疗效。
6.专利cn104116721b公共了一种胶体果胶铋及其制备工艺，该胶囊内容物是将胶体果胶铋与硅藻土加入球磨机中粉碎，得含药吸附物，并于崩解剂、润滑剂混合均匀，充填胶囊而成。该发明较好的解决了药物在水中易于成团的问题，但由于所用硅藻土成分复杂，不利于药品的质量控制。
7.专利cn101028281b公开了一种以胶体果胶铋为原料制得的纳米胶体果胶铋及其颗粒剂药物，由胶体果胶铋与单硬脂酸甘油酯脂质体前体，进而应用微波技术制成纳米果胶铋。该发明的制备过程包括脂质体前体、微波反应形成纳米液、喷雾干燥制成纳米粒、制备颗粒剂等过程。工艺复杂、生产成本较高。制备过程中使用了四氢呋喃等有机溶剂，不利于劳动保护。同时，喷雾干燥的溶液粘性较大，喷雾过程中容易堵塞喷枪而导致生产效率低下。专利cn1919170a公开了胶体果胶铋干混悬剂及其制备方法，成分及含量重量配比为胶体果胶铋(以铋计)50
‑
300份，填充剂600
‑
2500份，矫味剂50
‑
300份，絮凝剂5
‑
60份。该发明并未从根本上解决胶体果胶铋粘性大、较难快速分散的问题。只是由于其为干混悬剂，可加水后剧烈摇晃，待完全分散后再饮用，一定程度上减小了难以快速分散问题对疗效的影响。但是，胶体果胶铋在一些患者胃中形成的粘膜强度不够，容易破坏的问题并未得到解决。
8.专利cn104825419b公开了一种低吸湿性胶体果胶铋胶囊剂及其制备工艺，以丙烯酸树脂为包衣材料，以轻质碳酸钙为抗粘剂对胶体果胶铋进行包衣，极大解决了制剂存储
过程中易于吸湿成团的问题。但是由于微丸粒度较大，又不含崩解剂，胶体果胶铋不易分散均匀。
9.根据有关纳米技术理论，当微粒小到纳米级时，产生小尺寸效应，处于高能级的分子、原子比例骤增，表面能增大，产生特殊的物理、化学、生物学活性。发明人想到利用介孔二氧化硅的介孔孔道实现胶体果胶铋的纳米化，同时又能提高药物的分散性。介孔二氧化硅较高的比表面积、较大的孔体积以及优良的吸附能力使其可以作为药物载体用于医药领域。在结构上可调节的孔径、孔容及比表面积可保证多种药物分子的有效负载和封装。介孔二氧化硅具有无毒、生物相容性、较好的化学和机械稳定性、亲水和多孔等性质，理论上可控制被吸附或包埋药物的扩散速率，且在ph值改变下不发生溶胀、也不改变多孔性，不易被微生物攻击。
10.本发明利用介孔二氧化硅吸附药物制备的胶体果胶铋胶囊，改善了现有的胶体果胶铋制剂制备技术，为胃溃疡等症状的患者提供了一种重要的新选择。


技术实现要素：

11.鉴于现有技术的不足，发明人提供了一种在胃酸环境中分散均匀性好，制备工艺简单的胶体果胶铋胶囊剂及其制备工艺。该制剂中的药物处于纳米级，活性高，对胃黏膜的粘附性和溃疡面的选择性较好。
12.该发明具体通过以下方案实现：
13.一种胶体果胶铋胶囊，由内容物填充胶囊壳而成，所述胶囊中含有吸附胶体果胶铋的介孔二氧化硅颗粒。
14.所述胶体果胶铋胶囊内容物由胶体果胶铋、稳定剂和介孔二氧化硅组成。
15.所述胶体果胶铋胶囊中稳定剂选自聚乙二醇、水溶性维生素e、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、羟丙甲纤维素和羟丙纤维素中的一种或多种。
16.稳定剂的加入是为了防止混悬液中纳米级胶体果胶铋的聚集，实验过程中发明人意外的发现稳定剂还有助于提高介孔材料对药物的负载量。
17.优选的，所述胶体果胶铋胶囊中稳定剂选自聚乙二醇。
18.所述胶体果胶铋胶囊中介孔二氧化硅选自mcm
‑
41、mcm
‑
48、sba
‑
15、sba
‑
16、sba
‑
3、hms、msu、fdu
‑
1中的一种或多种。
19.所述胶囊中介孔二氧化硅孔的几何状态为六边形结构，优选的，介孔二氧化硅颗粒选自sba
‑
15和mcm
‑
41。
20.所述胶囊中介孔二氧化硅颗粒平均孔径为5
‑
30nm，优选的，平均孔径为10
‑
20nm。
21.所述胶囊中介孔二氧化硅颗粒的粒径小于150μm，优选的，介孔二氧化硅粒径为10
‑
30μm。
22.所述胶囊中胶体果胶铋为1份、稳定剂为0.05
‑
1份、介孔二氧化硅为1
‑
10份。
23.优选的，所述胶囊中胶体果胶铋为1份、稳定剂为0.2
‑
0.6份、介孔二氧化硅为3
‑
6份。
24.本发明还提供了一种胶体果胶铋胶囊的制备方法，所述方法包括以下步骤：
25.(1)将适量稳定剂溶于1000ml纯化水中，加入胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
26.(2)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
27.(3)将介孔二氧化硅加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
28.(4)将步骤(3)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，使胶体果胶铋吸附在介孔二氧化硅的孔道中。
29.(5)将步骤(4)中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒。
30.(6)将湿颗粒进行干燥，得吸附胶体果胶铋的介孔二氧化硅颗粒，填充胶囊即得。
31.与现有技术相比，本发明具有如下优势：
32.(1)经机械研磨，胶体果胶铋均匀的吸附在介孔材料的孔洞中，接触胃液后迅速分散，不聚集成团。
33.(2)介孔材料负载的胶体果胶铋粒径达到纳米尺寸，对受损伤胃肠粘膜具有高选择性粘附作用。
34.(3)处方组分少，制备工艺相对简单，不使用有机溶剂，易于工业化生产。
具体实施方式
35.下面通过实施例来进一步描述本发明的有益效果，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
36.实施例1
37.1)处方
[0038][0039]
2)制备工艺
[0040]
(a)将处方量的泊洛沙姆溶于1000ml纯化水中，加入处方量胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
[0041]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0042]
(c)将处方量sba
‑
15加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0043]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0044]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0045]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0046]
实施例2
[0047]
1)处方
[0048]
[0049]
2)制备工艺
[0050]
(a)将处方量的聚乙二醇400溶于1000ml纯化水中，加入处方量胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
[0051]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0052]
(c)将处方量sba
‑
15加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0053]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0054]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0055]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0056]
实施例3
[0057]
1)处方
[0058][0059]
2)制备工艺
[0060]
(a)将处方量的聚乙二醇400和羟丙甲纤维素e5溶于1000ml纯化水中，加入处方量胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
[0061]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0062]
(c)将处方量sba
‑
15加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0063]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0064]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0065]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0066]
实施例4
[0067]
1)处方
[0068][0069]
2)制备工艺
[0070]
(a)将处方量的聚乙二醇1000溶于1000ml纯化水中，加入处方量胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
[0071]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0072]
(c)将处方量mcm
‑
41加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0073]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0074]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0075]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0076]
实施例5
[0077]
1)处方
[0078][0079]
2)制备工艺
[0080]
(a)将处方量的聚乙二醇、水溶性维生素e溶于1000ml纯化水中，加入处方量胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
[0081]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0082]
(c)将处方量mcm
‑
41加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0083]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0084]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0085]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0086]
对比实施例1
[0087]
1)处方
[0088]
胶体果胶铋
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
50g
[0089]
sba
‑
15
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
300g
[0090]
纯化水
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1000ml
[0091]
2)制备工艺
[0092]
(a)将处方量胶体果胶铋加入1000ml纯化水中，搅拌使分散均匀。
[0093]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0094]
(c)将处方量sba
‑
15加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0095]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0096]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0097]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0098]
对比实施例2
[0099]
1)处方
[0100][0101]
2)制备工艺
[0102]
(a)将处方量的羟丙甲纤维素e5溶于1000ml纯化水中，加入处方量胶体果胶铋，搅拌使分散均匀。
[0103]
(b)将混悬液加入珠磨机中进行研磨，得到胶体果胶铋纳米混悬液。
[0104]
(c)将处方量sba
‑
16加入胶体果胶铋纳米混悬液中，搅拌使分散均匀。
[0105]
(d)将步骤(c)中的混悬液加入珠磨机进行研磨，研磨速度8
‑
10m/s，研磨2
‑
3个小时。
[0106]
(e)将上步中的混悬液过滤，收集固体湿颗粒，干燥。
[0107]
(f)将干燥后的载药颗粒填充胶囊，即得胶体果胶铋胶囊。
[0108]
对比实施例3
[0109]
1)处方
[0110][0111]
2)制备工艺
[0112]
(a)将处方量胶体果胶铋与硅藻土加入珠磨机中进行粉碎，得含药吸附物，控制药物粒径小于30μm
[0113]
(b)将含药吸附物与羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，充填胶囊壳。
[0114]
验证实施例
[0115]
1.介孔二氧化硅胶体果胶铋负载量考察
[0116]
取适量胶体果胶铋与介孔二氧化硅共研磨后的滤液，按照《中国药典》2020年版二部胶体果胶铋含量测定项下的方法，精密称定滤液，加硝酸溶液(1
→
2)5ml，加热溶解，再加水150ml与二甲酚橙指示液2滴，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/l)相当于10.45mg的铋(bi)。包封率＝(加入药物的重量
‑
滤液中的药物重量)/加入药物重量。
[0117]
表1介孔二氧化硅载药颗粒包封率结果
[0118]
样品实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5对比实施例1包封率(％)79.689.782.287.984.561.4
[0119]
由上表数据可发现，含有稳定剂的载药介孔二氧化硅颗粒的包封率明显高于制备不加稳定剂的对比实施例1，并且聚乙二醇作为稳定剂效果更佳。
[0120]
2.胶体果胶铋胶囊内容物分散均匀时间比较
[0121]
为证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品在40
℃
±
2℃、75％
±
5％rh条件中存放6个月，分别于0月和6月对保留样品的分散均匀时间进行测定。具体数据如下表所示。
[0122]
分别取实施例和对比实施例胶囊内容物50g，照溶出度测定法桨法，以ph1.2盐酸溶液为500ml为介质，转速50rpm/min，记录胶体果胶铋在溶出杯中完全分散均匀所需时间。
[0123]
表2胶体果胶铋胶囊内容物分散均匀时间结果
[0124][0125]
3.大鼠慢性胃溃疡疗效试验
[0126]
给大鼠口服一定量的109cfu hp菌液感染无特异病原大鼠，2周后，选择感染程度相近的大鼠360只，雌雄各半，然后均分9组，分别为a组、b组、c组、d组、e组、f组、g组、h组和空白组，其中a
‑
e为治疗组，分别用实施例1
‑
5制备得到的胶体果胶铋胶囊，f
‑
h为对照组，分别用对比实施例1
‑
3制备得到的胶体果胶铋胶囊，空白组采用生理盐水。其中每一组灌胃给药2粒/次，每日2次，连续给药14天。第15天解剖大鼠，测量胃溃疡面积并计算溃疡抑制率。测试结果见表3.
[0127]
表3胶体果胶铋胶囊溃疡抑制率测定
[0128]
实施例溃疡抑制率(％)实施例180实施例289
实施例386实施例490实施例582对比实施例162对比实施例265对比实施例352
[0129]
由表3可知，本发明实施例溃疡抑制率≥82％，效果明显优于与空白组和对照组，因此，本发明胶体果胶铋胶囊剂对胃溃疡的治疗效果显著。