一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法与流程

1.本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法。


背景技术：

2.那格列奈(英文名：nateglinide)，内容物为类白色；是d
‑
苯丙氨酸衍生物，属于非磺酰脲类降血糖药，其作用机理主要为通过与胰岛b细胞上磺酰脲受体相结合，阻滞胰岛细胞atp敏感钾通道开放，导致细胞膜去极化，引起钙通道开放，促进胰岛素分泌；是新一代具有氨基酸结构的降糖药物，是治疗2型糖尿病的第一个促胰岛素分泌的氨基酸衍生物，它具有独特的结构，在化学和药理方面优于其他口服降糖药，能有效控制餐后血糖水平，具有起效快、作用时间短，引起心血管副作用和低血糖发生率低等特点。
3.那格列奈存在b、h、s三种晶型，三者的稳定性差异很大，b型的那格列奈不稳定，易发生转晶，目前仅有h型的那格列奈用于制剂，其h晶型无论在稳定性、药理、药效方面均优于b晶型的那格列奈。而传统的制备方法是由蒸汽作为控温手段，更容易生成b、h、s多种晶型、异构体及其他杂质，所得到的产品的纯度低，质量不稳定，而专利cn109369443a，提供一种新的那格列奈h晶型的制备方法，其溶出度欠佳；专利cn102813636b，那格列奈片及其制备方法，在储存过程中溶出度差，难溶于水中，口服生物利用度低。


技术实现要素：

4.鉴于此，本发明提出一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法，解决上述问题。
5.本发明的技术方案是这样实现的：一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
6.s1、h型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与d
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈b型粗品结晶，再进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到35～40℃引导结晶，获得h型那格列奈的白色晶体；
7.s2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：h型那格列奈13～30份、稀释剂20～25份、助溶剂10～15份、油相3～8份、乳化剂2～4份、崩解剂1～3份、凝集剂0.5～1.5份；
8.所述纳米乳液制备方法：将s1获得的h型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入稀释剂和助溶剂，混匀得到澄清液体，再加入油相、乳化剂、崩解剂、凝集剂在50～80℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：35～45℃，超声功率：200～350w，超声时间：20～80s；
9.s3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于50～70℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇和/或甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。
10.进一步的，所述s1中低温的温度为15～20℃。
11.进一步的，所述s1中结晶剂由质量比为0.3～1.6:1～3的水溶性酚醛和烟酰胺混
合，加入质量体积比为2～4:1的水，得到结晶剂。
12.进一步的，所述s2中h型那格列奈白色晶体和醇类溶剂的质量体积比g/l为1～5：3，醇类溶剂为甲醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇中的一种。
13.进一步的，所述s2中稀释剂为三乙醇胺或正丙酯。
14.进一步的，所述s2中助溶剂为聚山梨酯80和/或聚山梨酯60。
15.进一步的，所述s2中油相为山茶油、橄榄油、蓖麻油中的一种。
16.进一步的，所述乳化剂为环己基丙二醇、聚乙二醇、聚山梨酯400中的一种。
17.进一步的，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种。
18.进一步的，所述凝集剂为阳离子聚丙烯酰胺乳液或丙烯酸。
19.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
20.(1)本发明将那格列奈b型粗品结晶经低温粉碎，加入特定的结晶剂，水溶性酚醛和烟酰胺按比例混合，其游离的酚醛分子和酰胺基能够作为质子受体和供体，促进那格列奈晶体分子间成键，从而析出的h型那格列奈白色晶体纯度较高。
21.(2)经各原料组合配比，合理选择稀释剂、助溶剂、油相、乳化剂、崩解剂和凝集剂，促进溶出物质，提高了那格列奈的溶出度，药物分散均匀，在人体吸收平稳，提高了生物利用度。
具体实施方式
22.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
23.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
24.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
25.实施例1
26.一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
27.s1、h型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与d
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈b型粗品结晶，再于15℃下进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到35℃引导结晶，结晶剂由质量比为0.3:1的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为2:1的水，得到结晶剂，获得h型那格列奈的白色晶体；
28.s2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：h型那格列奈13份、三乙醇胺20份、聚山梨酯80 10份、山茶油3份、环己基丙二醇2份、交联羧甲基纤维素钠1份、阳离子聚丙烯酰胺乳液0.5份；
29.所述纳米乳液制备方法：将s1获得的h型那格列奈白色晶体溶于甲醇中，分别加入三乙醇胺和聚山梨酯80，混匀得到澄清液体，再加入山茶油、环己基丙二醇、交联羧甲基纤维素钠、阳离子聚丙烯酰胺乳液在50℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：35℃，超声功率：200w，超声时间：20s；
30.s3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于50℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。
31.实施例2
32.一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
33.s1、h型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与d
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈b型粗品结晶，再进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到40℃引导结晶，获得h型那格列奈的白色晶体，结晶剂由质量比为1.6:3的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为4:1的水；
34.s2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：h型那格列奈30份、三乙醇胺25份、聚山梨酯8010～15份、蓖麻油3～8份、聚山梨酯400 4份、交联聚乙烯吡咯烷酮1～3份、阳离子聚丙烯酰胺乳液1.5份；
35.所述纳米乳液制备方法：将s1获得的h型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入三乙醇胺和聚山梨酯80，混匀得到澄清液体，再加入蓖麻油、聚山梨酯400、交联聚乙烯吡咯烷酮、阳离子聚丙烯酰胺乳液在80℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：45℃，超声功率：350w，超声时间：80s；
36.s3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于70℃下反应，得到内容物，以明胶、水、山梨醇为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。
37.实施例3
38.一种高纯度那格列奈胶囊的制备方法：包括以下步骤：
39.s1、h型那格列奈的制备：将反式
‑4‑
异丙基环己烷甲酰氯与d
‑
苯丙氨酸缩合后，得到那格列奈b型粗品结晶，再于18℃下进行低温粉碎得到微粒晶种，加入结晶剂再加热到38℃引导结晶，获得h型那格列奈的白色晶体，结晶剂由质量比为0.9:2的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为3:1的水；
40.s2、纳米乳液的制备：纳米乳液包括以下重量份原料：h型那格列奈18份、正丙酯23份、聚山梨酯60 12份、橄榄油5份、聚乙二醇3份、交联聚维酮2份、丙烯酸1.0份；
41.所述纳米乳液制备方法：将s1获得的h型那格列奈白色晶体溶于醇类溶剂中，分别加入正丙酯和聚山梨酯60，混匀得到澄清液体，再加入橄榄油、聚乙二醇、交联聚维酮、丙烯酸在70℃下混合，剪切成微乳液，再超声形成纳米乳液，所述超声处理条件：温度：40℃，超声功率：320w，超声时间：60s；
42.s3、那格列奈胶囊制备：向上述的纳米乳液通入氮气，于60℃下反应，得到内容物，以明胶、水、甘油为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，即得那格列奈胶囊。
43.实施例4
44.本实施例与实施例3的区别在于，所述s1的结晶剂由质量比为0.1:1的水溶性酚醛和烟酰胺混合，加入质量体积比为3:1的水，得到结晶剂。
45.实施例5
46.本实施例与实施例3的区别在于，所述s2中h型那格列奈白色晶体和醇类溶剂的质量体积比g/l为1～5：3。
47.对比例1
48.本对比例与实施例3的区别在于，所述s1未加入正戊烷引导结晶。
49.对比例2
50.本对比例与实施例3的区别在于，纳米乳液包括以下重量份原料：h型那格列奈10份、稀释剂30份、助溶剂8份、油相10份、乳化剂5份、崩解剂4份、凝集剂2份。
51.一、纯度测定
52.将实施例1～5和对比例1～2制得的那格列奈胶囊采用高效液相色谱法(hplc)检测其纯度，检测结果如下：
[0053][0054][0055]
由上表可知，经过本发明方法低温粉碎，加入结晶剂引导结晶，解决了h晶型和b晶型析出条件比较相近的技术问题，得到了纯的h晶型产物，且在一定比例的结晶剂下纯度更高。
[0056]
二、胶囊性能测试
[0057]
将实施例1～5和对比例1～2的胶囊测试其崩解时限、溶出度，按照药典2020崩解时限的检测方法测试崩解时限，使用高效液相色谱测定，记录色谱图，按外标法以峰面积计算出每粒胶囊中主要的含量，与标示量进行比较，计算出胶囊的溶出度。
[0058] 崩解时限溶出度％实施例16
′
52
″
76.58实施例26
′
55
″
78.38实施例36
′
35
″
83.62实施例47
′
06
″
77.25实施例57
′
21
″
74.50对比例19
′
15
″
60.35对比例28
′
55
″
58.25
[0059]
本发明经各原料组合配比，促进溶出物质，提高了那格列奈的溶出度，科学选择崩解剂，吸湿性弱，在溶出时外部水分进入内部以前能够及时崩散，并减少水分的干扰。
[0060]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。