一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种奥美拉唑肠溶微丸及其制备工艺。


背景技术：

2.奥美拉唑为由瑞典研发的质子泵抑制剂，能够抑制胃酸过多地分泌，从而常用于治疗消化性溃疡。但奥美拉唑稳定性较差，其结构中含有磺酰基苯并咪唑化学结构，属于弱碱性化合物，易受到外界环境影响而降解产生杂质，降低主药量的含量。尤其是在酸性和光照条件下，奥美拉唑极易快速分解，且其疏水性强，与液体等试剂相容性较差，从而导致工业化生产收率低，在生产过程中难以控制质量，造成批次间成品质量存在差异。
3.通常奥美拉唑采用挤出滚圆法制备基础药丸或丸芯，但使用挤出滚圆法具有一定的局限性，不同辅料在挤出滚圆的过程中存在不相容现象，易出现散粉或丸芯崩裂，流动性差，使后续制成微丸的溶散时限受影响，崩解力较差，不利于主药的溶出，微丸成型性差。


技术实现要素：

4.鉴于此，本发明的目的在于提出一种奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，解决上述问题。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，包括如下步骤：
7.(1)缓释保护液：将改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体混合，20-30℃搅拌50-60min，得缓释保护液；乙基纤维素水分散体具有较低黏度，能够调节改性聚乳酸溶液的延展性，可有效避免包衣过程中出现的粘丸现象，提高成膜速率，进而改善微丸的流动性，提高微丸成型性；
8.(2)甘露醇溶液：将甘露醇溶解于纯化水中，得甘露醇溶液；甘露醇溶液可改善聚合物分子的性能，增加其柔韧性，促进缓释保护液的成膜率，提高主药的释放度，并保持微丸大小的均一性，减少细碎散粉；
9.(3)丸芯：将奥美拉唑和微晶纤维素干混10-15min，加入二甲硅油，2000-3000r/min剪切12-15min，以400-500r/min，时间为2-3min，挤压滚圆，得丸芯；干混先使微晶纤维素与奥美拉唑粘合，结合特定剪切后可提高活性成分的相容性和稳定性，并不破坏主药成分，同时可避免后续包衣过程中受缓释保护液和甘露醇溶液的影响；
10.(4)包衣丸芯：采用交替喷洒缓释保护液和甘露醇溶液于丸芯上，一个交替循环为先喷洒缓释保护液总量的2-2.5％，再喷洒甘露醇溶液总量的4-5％，所述交替喷洒为进行多个所述交替循环直至缓释保护液和甘露醇溶液使用完毕，交替喷洒结束后，50-60℃干燥50-60min，得包衣丸芯；
11.(5)成品：按料液质量比为1：3-4，将羟丙基甲基纤维素和滑石粉溶于纯化水中，搅拌30-40min，得肠溶包衣液；将肠溶包衣液喷洒于包衣丸芯上，喷洒后，40-50℃干燥30-40min，得奥美拉唑肠溶微丸。
12.进一步说明，改性聚乳酸溶液为由取葡萄糖酸和聚乳酸，加入二氯甲烷/乙醇混合液，高速剪切，加入二氧化硅混合，超声后，加入生育酚，水浴反应，得改性聚乳酸溶液；
13.进一步说明，葡萄糖酸、聚乳酸、二氯甲烷/乙醇混合液、二氧化硅和生育酚的质量比为2：6-6.2：30-32：5-5.3：0.1。
14.更进一步说明，改性聚乳酸溶液为由在葡萄糖酸和聚乳酸中，加入二氯甲烷/乙醇混合液，40-50℃搅拌20-30min，以5000-6000r/min剪切5-8min后，加入二氧化硅，600-700w超声2-3h，加入生育酚，40-50℃水浴反应5-6h，得改性聚乳酸溶液；利用二氧化硅较强的反应活性，可与聚合物分子链上的活性基团形成共价键或氢键，改善改性聚乳酸的分子性能，增强缔合作用；超声有利于先使二氧化硅充分分散于聚合物内部，水浴反应提高反应效率，并挥发溶剂；但改性反应的加量超出了改性聚合所需的用量，便会呈饱和状态，导致聚合物无法聚合；
15.进一步说明，二氯甲烷/乙醇混合液为由二氯甲烷、无水乙醇和纯化水(v/v/v为1/0.5-0.6/6)，搅拌混合而得。
16.进一步说明，改性聚乳酸溶液、乙基纤维素水分散体、甘露醇、奥美拉唑、微晶纤维素、二甲硅油、羟丙基甲基纤维素和滑石粉的质量比为45-48：9-12：20-28：30-38：10-12：8-10：4-6：4-8；控制一定的辅料配比有助于提高活性成分的相容性，避免挤出滚圆和包衣时造成碎丸、成分流失以及质量不可控等问题。
17.进一步说明，步骤(4)中，将丸芯预热至物料温度为33-36℃时开始喷液。
18.进一步说明，缓释保护液和甘露醇溶液的体积比为1：2-2.5。
19.进一步说明，步骤(4)中，交替喷洒操作条件为转速为50-60r/min、风机频率为35-45hz、进风温度为33-40℃。
20.进一步说明，步骤(5)中，肠溶包衣操作条件为转速为20-30r/min、风机频率为20-30hz、进风温度为40-50℃。
21.与现有技术相比，本发明的有益效果为：
22.(1)本发明采用独特的奥美拉唑肠溶微丸制备工艺，即采用改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体制备缓释保护液，以及甘露醇水溶液，作为丸芯隔离层包衣材料，结合交替喷洒的包衣工艺，采用微晶纤维素和二甲硅油包裹奥美拉唑制备丸芯，最后利用羟丙基甲基纤维素和滑石粉水溶液进行肠溶层包衣，制备得到的奥美拉唑微丸载药量大，外表光滑圆整，无细粉、无开裂和无碎丸，微丸成型性好，收率高，质量稳定，具有好的体外溶出度和释放度，生产工艺简单，产品质量可控，简化操作，节约成本。
23.(2)此外，本发明采用特定的工艺制备改性聚乳酸，具有高度的缔合作用，协同乙基纤维素水分散体以及甘露醇溶液，有效提高包衣效率，使微丸成型性好，溶出度和释放度好，主药溶出迅速，同时结合交替喷洒的包衣工艺，可促进隔离层包衣材料的溶胀程度，并聚结颗粒形成稳定的膜，减少破碎细粉，使微丸外观光滑圆整；采用微晶纤维素和二甲硅油包裹奥美拉唑，并结合特定的工艺，可使活性成分有很好的相容性，还可避免滚圆时因水分散失和丸芯松散问题，造成载药量降低、破碎细粉增多。
具体实施方式
24.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
25.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
26.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
27.实施例1
28.一种奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，包括如下步骤：
29.(1)缓释保护液：将改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体混合，20℃搅拌50min，得缓释保护液；
30.(2)甘露醇溶液：将甘露醇溶解于纯化水中，得甘露醇溶液；
31.(3)丸芯：将奥美拉唑和微晶纤维素干混10min，加入二甲硅油，2000r/min剪切12min，得湿软材，将湿软材放入挤出滚圆机中进行制粒，以400r/min，时间为2min，得丸芯；
32.(4)包衣丸芯：将流化床预热，将丸芯倒入多功能流化床中，设置包衣操作条件为转速为50r/min、风机频率为35hz、进风温度为33℃，开启鼓风预热丸芯，使丸芯预热至物料温度为33℃时开始喷液，采用交替喷洒缓释保护液和甘露醇溶液于丸芯上，一个交替循环为先喷洒缓释保护液总量的2％，再喷洒甘露醇溶液总量的4％，交替喷洒为进行多个交替循环直至缓释保护液和甘露醇溶液使用完毕，交替喷完缓释保护液和甘露醇溶液后，继续流化50℃干燥50min，得包衣丸芯；其中，缓释保护液和甘露醇溶液的体积比为1：2；
33.(5)成品：按料液质量比为1：3，将羟丙基甲基纤维素和滑石粉溶于纯化水中，搅拌30min，得肠溶包衣液；将包衣丸芯倒入多功能流化床中，设置操作条件为转速为20r/min、风机频率为20hz、进风温度为40℃，将肠溶包衣液喷洒于包衣丸芯上，喷洒后，继续流化40℃干燥30min，得奥美拉唑肠溶微丸。
34.实施例2
35.一种奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，包括如下步骤：
36.(1)缓释保护液：将改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体混合，30℃搅拌60min，得缓释保护液；
37.(2)甘露醇溶液：将甘露醇溶解于纯化水中，得甘露醇溶液；
38.(3)丸芯：将奥美拉唑和微晶纤维素干混10-15min，加入二甲硅油，3000r/min剪切15min，得湿软材，将湿软材放入挤出滚圆机中进行制粒，以500r/min，时间为3min，得丸芯；
39.(4)包衣丸芯：将流化床预热，将丸芯倒入多功能流化床中，设置包衣操作条件为转速为60r/min、风机频率为45hz、进风温度为40℃，开启鼓风预热丸芯，使丸芯预热至物料温度为36℃时开始喷液，采用交替喷洒缓释保护液和甘露醇溶液于丸芯上，一个交替循环为先喷洒缓释保护液总量的2.5％，再喷洒甘露醇溶液总量的5％，交替喷洒为进行多个交替循环直至缓释保护液和甘露醇溶液使用完毕，交替喷完缓释保护液和甘露醇溶液后，继续流化60℃干燥60min，得包衣丸芯；其中，缓释保护液和甘露醇溶液的体积比为1：2.5；
40.(5)成品：按料液质量比为1：4，将羟丙基甲基纤维素和滑石粉溶于纯化水中，搅拌40min，得肠溶包衣液；将包衣丸芯倒入多功能流化床中，设置操作条件为转速为30r/min、风机频率为30hz、进风温度为50℃，将肠溶包衣液喷洒于包衣丸芯上，喷洒后，继续流化50℃干燥40min，得奥美拉唑肠溶微丸。
41.实施例3
42.一种奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，包括如下步骤：
43.(1)缓释保护液：将改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体混合，25℃搅拌55min，
得缓释保护液；
44.(2)甘露醇溶液：将甘露醇溶解于纯化水中，得甘露醇溶液；
45.(3)丸芯：将奥美拉唑和微晶纤维素干混12min，加入二甲硅油，2500r/min剪切15min，得湿软材，将湿软材放入挤出滚圆机中进行制粒，以450r/min，时间为2min，得丸芯；
46.(4)包衣丸芯：将流化床预热，将丸芯倒入多功能流化床中，设置包衣操作条件为转速为55r/min、风机频率为40hz、进风温度为36℃，开启鼓风预热丸芯，使丸芯预热至物料温度为35℃时开始喷液，采用交替喷洒缓释保护液和甘露醇溶液于丸芯上，一个交替循环为先喷洒缓释保护液总量的2.2％，再喷洒甘露醇溶液总量的4.5％，交替喷洒为进行多个交替循环直至缓释保护液和甘露醇溶液使用完毕，交替喷完缓释保护液和甘露醇溶液后，继续流化55℃干燥55min，得包衣丸芯；其中，缓释保护液和甘露醇溶液的体积比为1：2.2；
47.(5)成品：按料液质量比为1：4，将羟丙基甲基纤维素和滑石粉溶于纯化水中，搅拌35min，得肠溶包衣液；将包衣丸芯倒入多功能流化床中，设置操作条件为转速为25r/min、风机频率为25hz、进风温度为45℃，将肠溶包衣液喷洒于包衣丸芯上，喷洒后，继续流化45℃干燥35min，得奥美拉唑肠溶微丸。
48.根据上述实施例1～3的制备工艺，该奥美拉唑肠溶微丸的配方，包括如下重量的原料：
49.改性聚乳酸溶液45kg、乙基纤维素水分散体9kg、甘露醇20kg、奥美拉唑30kg、微晶纤维素10kg、二甲硅油8kg、羟丙基甲基纤维素4kg和滑石粉4kg；
50.其中，改性聚乳酸溶液为由按葡萄糖酸、聚乳酸、二氯甲烷/乙醇混合液、二氧化硅和生育酚的质量比为2：6：30：5：0.1，在葡萄糖酸和聚乳酸中，加入二氯甲烷/乙醇混合液(按v/v/v为1/0.5/6，将二氯甲烷、无水乙醇和纯化水混合搅拌，得二氯甲烷/乙醇混合液)，40℃搅拌20min，以5000r/min剪切5min后，加入二氧化硅，600w超声2h，加入生育酚，40℃水浴反应5h，得改性聚乳酸溶液。
51.实施例4
52.根据实施例3的相同制备方法，其区别在于，该奥美拉唑肠溶微丸的配方，包括如下重量的原料：
53.改性聚乳酸溶液48kg、乙基纤维素水分散体12kg、甘露醇28kg、奥美拉唑38kg、微晶纤维素12kg、二甲硅油10kg、羟丙基甲基纤维素6kg和滑石粉8kg；
54.其中，改性聚乳酸溶液为由按葡萄糖酸、聚乳酸、二氯甲烷/乙醇混合液、二氧化硅和生育酚的质量比为2：6.2：32：5.3：0.1，在葡萄糖酸和聚乳酸中，加入二氯甲烷/乙醇混合液(按v/v/v为1/0.6/6，将二氯甲烷、无水乙醇和纯化水混合搅拌，得二氯甲烷/乙醇混合液)，50℃搅拌30min，以6000r/min剪切8min后，加入二氧化硅，700w超声3h，加入生育酚，50℃水浴反应6h，得改性聚乳酸溶液。
55.实施例5
56.本实施例与实施例3的区别在于，改性聚乳酸溶液的制备方法不同，未加入葡萄糖酸并调整用量比和制备步骤，具体步骤：改性聚乳酸溶液为由按聚乳酸、二氯甲烷/乙醇混合液、二氧化硅和生育酚的质量比为8：30：5：0.1，在葡萄糖酸和聚乳酸中，加入二氯甲烷/乙醇混合液(按v/v/v为1/0.5/6，将二氯甲烷、无水乙醇和纯化水混合搅拌，得二氯甲烷/乙醇混合液)，40℃搅拌20min，以5000r/min剪切5min后，加入二氧化硅和生育酚，40℃、600w
超声反应7h，得改性聚乳酸溶液。
57.对比例1
58.本对比例与实施例3的区别在于，该奥美拉唑肠溶微丸的制备工艺，具体步骤如下：
59.制备包衣液：将改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体混合，得缓释保护液，将甘露醇溶解于纯化水中，得甘露醇溶液，按体积比为1：2.2；在缓释保护液中加入甘露醇溶液，25℃搅拌55min，得包衣液；
60.丸芯的制备如实施例3，将包衣液替代缓释保护液和甘露醇溶液，直接对丸芯包衣，具体为：将流化床预热，将丸芯倒入多功能流化床中，设置包衣操作条件为转速为55r/min、风机频率为40hz、进风温度为36℃，开启鼓风预热丸芯，使丸芯预热至物料温度为35℃时开始喷液，将包衣液喷洒于丸芯上，喷洒后，继续流化55℃干燥55min，得包衣丸芯；
61.最后，将包衣丸芯如实施例3的方法进行肠溶包衣，干燥，得奥美拉唑肠溶微丸。
62.对比例2
63.本对比例与实施例3的区别在于，步骤(4)未采用交替喷洒缓释保护液和甘露醇溶液，先喷洒完喷洒缓释保护液，再喷洒甘露醇溶液，具体步骤：将流化床预热，将丸芯倒入多功能流化床中，设置包衣操作条件为转速为55r/min、风机频率为40hz、进风温度为36℃，开启鼓风预热丸芯，使丸芯预热至物料温度为35℃时开始喷液，先喷洒缓释保护液，待缓释保护液使用完毕，再喷洒甘露醇溶液，待甘露醇溶液使用完毕后，继续流化55℃干燥55min，得包衣丸芯；其中，缓释保护液和甘露醇溶液的体积比为1：2.2；其余步骤同实施例3。
64.对比例3
65.本对比例与实施例3的区别在于，步骤(3)在奥美拉唑中加入微晶纤维素和二甲硅油，4000r/min剪切15min，以450r/min，时间为2min，挤压滚圆，得丸芯；其余步骤同实施例3。
66.对比例4
67.本对比例与实施例3的区别在于，步骤(1)未加入乙基纤维素水分散体，具体步骤：采用单一改性聚乳酸溶液作为缓释保护液；后续步骤同实施例3。
68.试验例
69.实验方法：依据《中国药典》2020年版，采用高效液相色谱法测定奥美拉唑微丸含量，取微丸研细，分别取235mg，加入无水乙醇20ml、ph值为11.0磷酸盐缓冲液60ml，超声处理使溶解并定容至100ml，充分振荡后过滤，取5ml，用水定容至50ml，混匀，静置，得待测样品溶液；奥美拉唑对照品溶液配制成浓度为0.02mg/ml；
70.依据《中国药典》2020年版，采用固体制剂脆碎度测定方法测定奥美拉唑微丸的脆碎度，采用注入法测定休止角；
71.依据《中国药典》2020年版，测定奥美拉唑微丸体外一致性评价，以ph值为6.0、采用900ml、0.05m磷酸氢二钠缓冲溶液为释放介质，预热至37℃，分别于15、45、75和105min取溶液10ml,过滤，精密量取续滤液5ml，加入0.25m氢氧化钠溶液l ml，充分振荡，得待测样品溶液；取奥美拉唑对照品20mg，无水乙醇10ml，加入ph值为6.0磷酸盐缓冲溶液定容至100ml，充分振荡，过滤，取5ml滤液，加入ph值为6.0磷酸盐缓冲溶液定容至50ml，充分振荡，过滤，取5ml滤液，加入0.25m氢氧化钠溶液iml,充分振荡，得对照品溶液；分别取供试品溶
液与对照品溶液定量，参照奥美拉唑微丸含量的测定方法，按外标法计算每个取样点的药物释放量，计算释放度f2因子。
72.测定结果如表1：
[0073][0074]
由上表可知，本发明实施例1-4制备的奥美拉唑微丸载药量大，休止角均《30
°
，微丸流动性好，且脆碎度小，在ph6.0的释放介质中释放度良好，释放度f2因子大于50，与对照品释放行为相似，具有好的体外溶出度和释放度，表明本发明采用改性聚乳酸溶液和乙基纤维素水分散体制备缓释保护液，结合甘露醇溶液，并交替喷洒进行包衣丸芯，采用微晶纤维素和二甲硅油包裹奥美拉唑，结合特定挤压滚圆工艺，最后利用羟丙基甲基纤维素和滑石粉水溶液进行肠溶层包衣，是制备得到的奥美拉唑微丸载药量大，微丸的外表光滑圆整，无相互黏连的现象，无细粉、无开裂和无碎丸，成型性好，收率高，质量稳定；实施例5表明，特定工艺改性后的聚乳酸溶液具有高度的缔合作用。
[0075]
对比例1和2表明交替喷洒缓释保护液和甘露醇溶液有利于提高微丸成型性和体外释放度；对比例3表明干混和适当剪切可提高活性成分的相容性；对比例4表明乙基纤维素水分散体促进包衣效率，使微丸成型性好。
[0076]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。