一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺的制作方法

1.本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺。


背景技术：

2.孢噻肟为第三代半合成头孢菌素，抗菌谱广，对大肠埃希菌、克雷伯菌属、产枸橼酸菌属和沙门菌属等肠杆菌科细菌等革兰阴性菌有强大活性。由于头孢噻肟为头孢烷酸的衍生物，其游离酸不溶于水，因此，临床上常以头孢噻肟钠盐注射剂型应用于各种敏感细菌所致的肺炎及呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、皮肤软组织感染、骨和关节感染等。
3.为提高药物的效果和安全性，通常需要从处方设计的用药安全和生产工艺的药品质量安全两个方面严格控制。在注射用头孢噻肟钠的生产制备过程中，由于头孢噻肟钠本身的酸碱、稳定敏感性较高，而容易出现在注射用头孢噻肟钠的制备过程发生不同程度的降解或副反应，导致杂质的产生，产品的纯度低、稳定性差等问题。因此，如何在头孢噻肟钠的制备工艺中控制副反应的发生，仍是目前主要的研究热点之一。为此，寻找一种新的注射用头孢噻肟钠的制备工艺，以保证头孢噻肟钠盐注射剂型质量，有利于保证和提升头孢噻肟的临床应用的安全性。


技术实现要素：

4.鉴以此，本发明提出一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括以下步骤：
7.s1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:(1～2)混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为50％～70％的混合溶剂，备用；
8.s2、控制在25～35℃温度的条件下，按照料液比为50～80mg/ml将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；
9.s3、按质量比为(0.3～0.4):1向醋酸钠溶解液中分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后以1/10～1/15头孢噻肟酸的处方量等量递增加入，恒温搅拌反应，得到含头孢噻肟钠溶液；
10.s4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入活性炭脱色、无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；
11.s5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，转入12～14℃的水浴中，以80～90r/min的速度搅拌3～5min，保持搅拌下滴加乙醇，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5℃/min降温至1～5℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶60～120min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；
12.s6、将头孢噻肟钠冻干粉末进行装瓶，按照规格装入经多级消毒的试剂瓶，密封，即得到注射用头孢噻肟钠。
13.进一步说明，所述s3中，所述搅拌时间为40～60min，搅拌时温度控制在40～50℃。
14.进一步说明，所述s3中，所述首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后以1/10的处方量等量递增加入。
15.进一步说明，所述s5中，将含头孢噻肟钠纯化溶液加入无菌头孢噻肟钠晶种后，转入13℃的水浴中，以85r/min的速度搅拌4min，保持搅拌下滴加乙醇，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5℃/min降温至3℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕。
16.进一步说明，所述s5中，所述乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为(5～8):1，滴加速度为3～5ml/min。
17.进一步说明，所述s5中，无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100。
18.进一步说明，所述s4中，所述活性炭添加量为0.02～0.03g/ml；脱色温度为40～50℃，时间为30～40min，所述无菌膜的孔径为0.1μm～0.2μm。
19.进一步说明，所述s6中，头孢噻肟钠冻干粉末在室温为10℃～20℃，湿度≤60％下进行装瓶。
20.进一步说明，所述s6中，所述试剂瓶的多级消毒方法为，依次采用质量浓度为0.2～0.3％的来苏尔和质量浓度为1～1.5％过氧乙酸进行喷雾消毒处理。
21.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
22.1)本发明提出的注射用头孢噻肟钠的制备方法，通过利用由乙醇与正丙醇组合作为复合有机溶剂，并通过分步递增的方式严格控制了头孢噻肟酸与醋酸钠溶解液之间的混合条件，增强稳定的反应速率，改善反应的稳定性。
23.2)本发明对含头孢噻肟钠的溶液进行初级的吸附过滤纯化的基础上，利用了无菌头孢噻肟钠晶种与乙醇作为溶析剂，减少结聚现象，有利促进头孢噻肟钠的充分结晶析出。
24.3)本发明通过在水浴的条件控制头孢噻肟钠的结晶析出，晶体粒度均匀，同时，以短时恒温水浴晶种混合与逐步水浴降温的组合方式，控制头孢噻肟钠的析出速率，减少头孢噻肟钠在析出过程的降解或副反应，提高收率和纯度。
具体实施方式
25.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
26.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
27.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
28.实施例1
29.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括以下步骤：
30.s1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:1混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为50％的混合溶剂，备用；
31.s2、控制在25℃温度的条件下，按照料液比为50mg/ml将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；
32.s3、在110r/min搅拌状态下，按质量比为0.3:1向醋酸钠溶解液分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后每次递增1/10头孢噻肟酸的处方量的等量递增方式加入，间隔100s，保持40℃恒温搅拌反应40min，得到含头孢噻肟钠溶液；
33.s4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入0.02g/ml活性炭，于40℃下脱色30min，经过孔径为0.1μmμm的无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；
34.s5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，转入12℃的水浴中，以80r/min的速度搅拌3min，保持搅拌下滴加乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为5:1，滴加速度为3ml/min，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.5℃/min降温至1℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶60min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；
35.s6、将头孢噻肟钠冻干粉末在室温为10℃，湿度≤60％下进行装瓶，依次采用质量浓度为0.2％的来苏尔和质量浓度为1％过氧乙酸对试剂瓶进行喷雾消毒处理，按照设计规格将头孢噻肟钠冻干粉末装入已多级消毒的试剂瓶，密封，即得到注射用头孢噻肟钠。
36.实施例2
37.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括以下步骤：
38.s1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:2混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为70％的混合溶剂，备用；
39.s2、控制在35℃温度的条件下，按照料液比为80mg/ml将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；
40.s3、在130r/min搅拌状态下，按质量比为0.4:1向醋酸钠溶解液分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后每次递增1/15头孢噻肟酸的处方量的等量递增方式加入，间隔120s，保持50℃恒温搅拌反应60min，得到含头孢噻肟钠溶液；
41.s4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入0.03g/ml活性炭，于50℃下脱色40min，经过孔径为0.2μm的无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；
42.s5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，转入14℃的水浴中，以90r/min的速度搅拌5min，保持搅拌下滴加乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为8:1，滴加速度为5ml/min，在滴加乙醇时，将水浴温度以0.6℃/min降温至5℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶120min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；
43.s6、将头孢噻肟钠冻干粉末在室温为20℃，湿度≤60％下进行装瓶，依次采用质量浓度为0.3％的来苏尔和质量浓度为1.5％过氧乙酸对试剂瓶进行喷雾消毒处理，按照设计规格将头孢噻肟钠冻干粉末装入已多级消毒的试剂瓶，密封，即得到注射用头孢噻肟钠。
44.实施例3
45.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，包括以下步骤：
46.s1、制备混合溶剂：取乙醇、正丙醇按体积比为7:2混合，得到复合有机溶剂，并加水制成有机溶剂体积分数为55％的混合溶剂，备用；
47.s2、控制在30℃温度的条件下，按照料液比为65mg/ml将醋酸钠加入由步骤1制得的混合溶剂中混合溶解，得到醋酸钠溶解液；
48.s3、在120r/min搅拌状态下，按质量比为0.35:1向醋酸钠溶解液分步加入头孢噻肟酸，首次头孢噻肟酸的添加量为头孢噻肟酸处方量的1/5，随后每次递增1/10头孢噻肟酸的处方量的等量递增方式加入，间隔120s，保持45℃恒温搅拌反应50min，得到含头孢噻肟
钠溶液；
49.s4、向含头孢噻肟钠的溶液中加入0.03g/ml活性炭，于45℃下脱色38min，经过孔径为0.1μm的无菌膜过滤，得到含头孢噻肟钠纯化溶液；
50.s5、向步骤4的含头孢噻肟钠纯化溶液，加入无菌头孢噻肟钠晶种，无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，先转入12℃的水浴中，以90r/min的速度搅拌5min，保持搅拌下以3ml/min的滴加速度滴加乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为6:1，并在滴加乙醇的过程中，将水浴温度以0.5℃/min降温至3℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶100min，以85r/min常温边搅拌边滴加入乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为6:1，滴加速度为4ml/min，滴加完毕后，停止搅拌养晶90min；抽滤、冷冻干燥，得到头孢噻肟钠冻干粉末；
51.s6、将头孢噻肟钠冻干粉末在室温为18℃，湿度≤60％下进行装瓶，依次采用质量浓度为0.25％的来苏尔和质量浓度为1.6％过氧乙酸对试剂瓶进行喷雾消毒处理，按照设计规格将头孢噻肟钠冻干粉末装入已多级消毒的试剂瓶，密封，即得到注射用头孢噻肟钠。
52.实施例4
53.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，参照实施例3的制备步骤，在步骤s5中，按照无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，将含头孢噻肟钠纯化溶液加入无菌头孢噻肟钠晶种后，先转入13℃的水浴中，以85r/min的速度搅拌4min，保持搅拌下，以3ml/min的滴加速度滴加乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为6:1，并在滴加乙醇的过程中，将水浴温度以0.6℃/min降温至3℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶100min，其余步骤均与实施例3相同。
54.实施例5
55.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，参照实施例3的制备步骤，在步骤s5中，按照无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，将含头孢噻肟钠纯化溶液加入无菌头孢噻肟钠晶种后，先转入13℃的水浴中，以85r/min的速度搅拌4min，保持搅拌下，以4ml/min的滴加速度滴加乙醇，乙醇与含头孢噻肟钠纯化溶液体积比为6:1，并在滴加乙醇的过程中，将水浴温度以0.5℃/min降温至3℃，达到指标温度后，恒温至滴加完毕，停止搅拌养晶100min，其余步骤均与实施例3相同。
56.实施例6
57.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，依据实施例3的制备步骤，区别在于，步骤s5中，按照无菌头孢噻肟钠晶种与投入的头孢噻肟酸的质量比为0.5:100，将含头孢噻肟钠纯化溶液加入无菌头孢噻肟钠晶种后，转入冷冻室中12℃，在90r/min的速度搅拌下以3ml/min的滴加速度滴加乙醇，并在滴加乙醇的过程中，以1℃/min降温至3℃，滴加完毕后，停止搅拌养晶100min，其余步骤均与实施例3相同。
58.实施例7
59.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，依据实施例3的制备步骤，在步骤s3中，在120r/min搅拌状态下，按质量比为0.35：1向醋酸钠溶解液分2次等量加入头孢噻肟酸，2次头孢噻肟酸的添加量各为头孢噻肟酸处方量的1/2，保持45℃恒温搅拌反应50min，得到含头孢噻肟钠溶液。
60.对比例1
61.一种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，其与实施例3的区别在于：步骤s3中，在120r/min搅拌状态下，按质量比为0.4:1向醋酸钠溶解液中一次性加入头孢噻肟酸，保持45℃恒温搅拌反应50min，得到含头孢噻肟钠溶液。
62.本发明设定不同实验组以同批原材料进行注射用头孢噻肟钠的制备，每组头孢噻肟酸用量相等，依据上述实施例3～7和对比例1的种注射用头孢噻肟钠的制备工艺，作为实验组1～6，经过同一环境下冷冻干燥得到头孢噻肟钠冻干粉末，统计其收率，并进行等量取样进行。
63.测定样品的吸光度：采用紫外分光光度法测定吸光度，精确称取供试品，配制成0.1g/ml溶液，照紫外
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可见分光光度法(通则0401)于规定波长(430nm)处测定，按照《中国药典》2020版规定，吸光度不得超过0.20。
64.测定样品有关物质含量：采用高效液相色谱法测定(通则0512)，十八烷基硅烷键合硅胶色谱柱(4.6mm
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200mm,5μm)，按照《中国药典》2020版，头孢噻肟钠有关物质测定方法，对头孢噻肟钠中主成分和杂质含量进行测定考察；
65.测定样品头孢噻肟聚合物：采用照分子排阻色谱法(通则0514)测定，按照《中国药典》2020版规定，头孢噻肟聚合物含量不得过标示量1％，结果如下表1所示：
66.表1
[0067][0068][0069]
由上表可以看出，本发明实施例3～5中对注射用头孢噻肟钠成品的收率提升，同时其吸光度均≤0.05，头孢噻肟钠产品的纯度高，主成分含量均在99.0％以上，其中实施例5的收率最高可达91.5，而且杂质含量明显降低，头孢噻肟聚合物可在0.05％以下；而实施例6制得头孢噻肟钠产品的收率降低，杂质含量提升，其中，其头孢噻肟聚合物含量明显上升，表明头孢噻肟钠在结晶析出的过程中容易产生副产物，表明本发明通过对水浴温度条件控制头孢噻肟钠的结晶析出，利用短时的恒温水浴晶种混合与逐步水浴降温的组合方式，相比传统的单一降温方式析出，其可更好地控制头孢噻肟钠的析出速率，减少头孢噻肟钠在析出过程的降解或副反应，提高收率和纯度；实施例7改变头孢噻肟酸与醋酸钠溶解液
的混合条件，其对产品纯度降低，表明头孢噻肟酸与醋酸钠溶解液反应的过程中的杂质含量较高；对比例1中改变醋酸钠溶解液与头孢噻肟酸的配比下，其产品的收率降低且产品的纯度明显下降，头孢噻肟聚合物含量增加。
[0070]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。