一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，该双层缓释片由速释层和缓释层组成。


背景技术：

2.癫痫是一种需要长期治疗的神经系统性疾病，对于症状性癫痫、癫痫病程较长或服药后未得到及时控制的患者，发作完全控制后3～5年才可考虑减药，至少经过两年的减药过程后才考虑停药，近半数(30％～50％)患者需要长期治疗。
3.丙戊酸钠由美国第三大制药企业雅培公司研制，1983年美国fda批准上市的一种治疗癫痫的药物，随后在1995年和1996年分别获准用于治疗双相情感障碍症和预防偏头痛。丙戊酸钠主要用于癫痫治疗，可作为单药或添加治疗；可用于治疗全面性癫痫、部分性癫痫、局部癫痫发作，伴有或不伴有全面性发作。还可用于躁狂症，与双相情感障碍相关的躁狂发作。
4.参考已上市丙戊酸钠制剂说明书，丙戊酸钠片的主要成分为丙戊酸钠，丙戊酸钠缓释片的主要成分为丙戊酸钠和丙戊酸。丙戊酸钠化学名称为2-丙基戊酸钠，结构式见式ⅰ；丙戊酸化学名称为2-丙基戊酸，结构式见式ⅱ。
[0005][0006]
丙戊酸钠是一种白色结晶性粉末或颗粒，无臭，有强吸湿性。在水中极易溶解，在甲醇或乙醇中易溶，在丙酮中几乎不溶。稳定性较好，对光照敏感，故应在干燥避光处保存。丙戊酸是一种无色液体，极微溶于水，其作为有机酸，应避免与强氧化剂、强碱接触，储存于阴凉通风处，包装密封。
[0007]
丙戊酸钠是bcs ii类药物，在酸性介质中溶解性较差。丙戊酸钠在水中的溶解度高于1000mg/ml，在ph1.2的介质中溶解度为0.6mg/ml。丙戊酸钠口服胃肠吸收迅速而完全，生物利用度接近100％，约1～4小时血药浓度达到峰值，有效血药浓度为50～100μg/ml。血药浓度约为50μg/ml时血浆蛋白结合率约94％；血药浓度约为100μg/ml时，血浆蛋白结合率约为80～85％。血药浓度超过120μg/ml时可出现明显不良反应，半衰期t
1/2
为7～10小时。
[0008]
在现有丙戊酸钠缓释片的制备工艺相关的专利cn 105012264 b中，公开了释药时间长达24小时的丙戊酸钠缓释片的制备工艺，采用高黏度级的羟丙甲基纤维素作为缓释阻滞剂，解决了丙戊酸钠缓释片持久平稳释药的问题。
[0009]
丙戊酸钠具有广谱的抗癫痫活性，为国内外临床抗癫痫的首选药物。丙戊酸钠单一用药治疗时，日推荐剂量达1000mg至2000mg。丙戊酸钠片为常规口服制剂，市售有100mg
和200mg两种规格，通常需要多次服药，由于丙戊酸钠本身治疗指数较低，对于儿童用药，常规片的多次服药导致患者的依从性较差，具有一定的风险性。将丙戊酸钠制成缓释制剂，可以让药物在体内按适当的速度缓慢释放，血药浓度波动较小，避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，克服了频繁给药的弊端，提高患者服药的依从性。相比于丙戊酸钠片在1小时内血药浓度即可达到峰值，缓释制剂的达峰时间长达10小时，适合于癫痫的控制阶段用药，对于发作阶段用药，缓释剂的弊端就显现出来了。


技术实现要素：

[0010]
本发明提供了一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，克服了现有丙戊酸钠剂型的服药频繁或者达峰时间较长的缺点。在速释层中，通过湿法制粒将丙戊酸钠与合适量的辅料填充剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂混合制粒压片；在缓释层中，由主药成分丙戊酸钠、丙戊酸，以及其他辅料填充剂、助流剂、润滑剂组成，分次将丙戊酸钠速释层和缓释层压制成双层缓释片。
[0011]
作为本发明的一个方面，本发明提供一种丙戊酸钠双层缓释片，其特征在于：所述丙戊酸钠双层缓释片包括以丙戊酸钠为第一主药的速释层和以丙戊酸钠和丙戊酸为第二主药的缓释层，所述速释层位于所述缓释层外侧；以质量分数计，所述速释层中丙戊酸钠占总片重的18.7％～25.3％；所述缓释层中，丙戊酸钠占总片重的33.5％～37.4％，丙戊酸占总片重的14.5％～16.1％。
[0012]
优选的，所述速释层还含有第一辅料，所述第一辅料包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂；所述缓释层还含有第二辅料，所述第二辅料包括缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂；
[0013]
其中，所述缓释材料选自型号为hpmc k15m或hpmc k100m不同黏度级别的羟丙甲基纤维素；所述的润湿剂选自蒸馏水、乙醇。
[0014]
优选的，以质量分数计，所述速释层与所述缓释层的质量比为1∶2-1∶3；其中，在所述第一辅料中，所述填充剂占总片重的1.8％～2.1％，所述粘合剂占总片重的1.6％～1.9％，所述崩解剂占总片重的0.9％～1.0％，所述润滑剂占总片重的1.1％～1.3％；在所述第二辅料中，所述缓释材料占总片重的10.1％～11.2％，所述填充剂占总片重的7.6％～8.4％，所述润滑剂占总片重的2.5％～2.8％，所述助流剂占总片重的0.3％～0.4％。
[0015]
作为本发明的一个方面，本发明提供一种丙戊酸钠双层缓释片的制备方法，其包括以下步骤，(a)将第一主药、第二主药、第一辅料和第二辅料过筛；(b)分别第一辅料和第二辅料中的填充剂、粘合剂、缓释材料转移至湿法制粒机中混合均匀，得到第一辅料混合物和第二辅料混合物，分别向第一辅料混合物和第二辅料混合物中加入第一主药、第二主药以及第一辅料和第二辅料中的润湿剂，混合均匀，得到速释层湿颗粒和缓释层湿颗粒；(c)将速释层湿颗粒和缓释层湿颗粒干燥，干燥后过16目筛，得速释层干颗粒和缓释层干颗粒；(d)分别向所得速释层干颗粒和缓释层干颗粒中加入第一辅料和第二辅料中的崩解剂、润滑剂、助流剂，混合均匀得到速释层颗粒和缓释层颗粒；(e)将所得缓释层颗粒置于压片机中进行预压，再填入速释层颗粒进行压制，即得丙戊酸钠双层缓释片。
[0016]
优选的，在步骤(e)之后还有步骤(f)，即：(f)称取步骤(e)中所得双层缓释片，置于包衣机中，喷入胃溶型薄膜包衣预混剂至每片增重4.0％。
[0017]
优选的，步骤(e)中，所述压片得到不同硬度的丙戊酸钠双层缓释片，其平均硬度为100n。
[0018]
优选的，步骤(e)中，所述压片采用不同冲模得到不同片重的丙戊酸钠双层缓释片，冲模直径选自
[0019]
本发明提供了两种丙戊酸钠剂型的制备处方。速释层的处方成分包括：主药丙戊酸钠，乳糖、羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、滑石粉、乙醇、水；丙戊酸钠缓释层的处方成分包括：丙戊酸钠、丙戊酸、hpmc k100m、微晶纤维素、微粉硅胶、乳糖。包衣成分为胃溶型薄膜包衣预混剂。
[0020]
本发明提供了上述两种丙戊酸钠剂型处方的组合，依据市售规格，速释层主药(以丙戊酸钠含量计)含量为0.1g～0.2g，缓释层主药(以丙戊酸钠含量计)含量为0.3g～0.5g，优选地，所述双层缓释片速释层和缓释层的主药含量分别为0.2g和0.4g。
[0021]
所述速释层中，主药丙戊酸钠用量为总片重的18.7％～25.3％，优选地，为25.3％；所述丙戊酸钠速释层还含有辅料：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂。所述填充剂占总片重的1.8％～2.1％，优选地，为2.1％；所述粘合剂占总片重的1.6％～1.9％，优选地，为1.9％；所述崩解剂占总片重的0.9％～1.0％，优选地，为1.0％；所述润滑剂占总片重的1.1％～1.3％，优选地，为1.3％。
[0022]
所述缓释层中，主药成分丙戊酸钠的用量为总片重的33.5％～37.4％，优选地，为33.5％；活性成分丙戊酸的用量为总片重的14.5％～16.1％，优选地，为14.5％；所述丙戊酸钠缓释层还含有辅料：缓释材料、填充剂、助流剂、润滑剂。所述缓释材料占总片重的10.1％～11.2％，优选地，为10.1％；所述填充剂占总片重的7.6％～8.4％，优选地，为7.6％；所述润滑剂占总片重的2.5％～2.8％，优选地，为2.5％；所述助流剂占总片重的0.3％～0.4％，优选地，为0.3％。
[0023]
本发明中湿法制粒过程中采用常规的搅拌设备及湿法制粒设备，所述湿法混合制粒，其搅拌速度为300rpm，剪切速度为1800rpm。
[0024]
所述速释层中，粘合剂选自淀粉浆、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中一种或者组合，优选羟丙基纤维素。
[0025]
所述速释层中，润湿溶剂选自蒸馏水、乙醇中一种或者组合，优选乙醇，更优选无水乙醇(95％)。
[0026]
所述速释层中，填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中一种或者组合，优选乳糖。
[0027]
所述速释层中，崩解剂选自干淀粉、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中一种或者组合，优选交联羧甲基纤维素钠。
[0028]
所述速释层中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中一种或者组合，优选硬脂酸镁和滑石粉。
[0029]
所述缓释层中，缓释材料选自羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮中一种或者组合，优选高黏度级的羟丙甲基纤维素。
[0030]
所述缓释层中，填充剂选自填充剂选自糊精、乳糖、蔗糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、甘露醇中一种或者组合，优选微晶纤维素和乳糖。
[0031]
所述缓释层中，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中一种或者组
合，优选微粉硅胶。
[0032]
所述缓释层中，助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、微粉硅胶、滑石粉中一种或者组合，优选滑石粉。
[0033]
本发明中所涉及的缓释材料为羟丙甲基纤维素，市售品有不同黏度，不同取代度的各种级别产品。所述缓释材料选自hpmc k15m和hpmc k100m中的一种，hpmc k15m黏度范围为12000～21000mpa
·
s，hpmc k100m黏度范围为80000～120000mpa
·
s，优选为hpmc k100m。
[0034]
有益效果：
[0035]
本发明公开了一种丙戊酸钠双层缓释片及其制备方法，该片剂包括含有活性成分以及其他功能性辅料的速释层和缓释层部分，速释层中羟丙基纤维素作为粘合剂；缓释层中羟丙甲基纤维素为缓释材料，阻滞药物释放。所述活性成分包括速释层中的丙戊酸钠以及缓释层中的丙戊酸和丙戊酸钠，所述速释层与缓释层的质量比约为1:2～1:3。所述制备方法包括湿法制粒、干燥整粒、混合、预压、压片、包衣等工艺，所述原辅料配比以及制粒方法所得颗粒可压性较好，最终所得丙戊酸钠双层缓释片硬度适中，释放平稳持久。
[0036]
本发明创造性地采用双层缓释片制备工艺将丙戊酸钠制成了双层缓释片，设计出了丙戊酸钠的最佳药物溶出行为，速释层有助于快速减轻症状，缓释层利于维持体内有效剂量，实现了速效和长效的有机结合，解决了市售丙戊酸钠片释药过快，以及丙戊酸钠缓释片达峰时间较长、释药时间短等综合问题。
附图说明
[0037]
图1丙戊酸钠双层缓释片结构示意图；
[0038]
图2丙戊酸钠双层缓释片释药原理示意图；
[0039]
图3实施例1-3的体外释放曲线；
[0040]
图4实施例4-8的体外释放曲线(与实施例2比较)；
[0041]
图5实施例9-10的体外释放曲线(与实施例2比较)；
[0042]
图6实施例2以及市售制剂的体外释放曲线；
具体实施方式
[0043]
以下实施例为对本发明的进一步详细描述，但不限制本发明。
[0044]
所述速释层中主药(以丙戊酸钠含量计)含量为0.1g～0.2g，缓释层中主药(以丙戊酸钠含量计)含量为0.3g～0.5g。
[0045]
结合附图对本发明作更进一步的说明，图1和图2分别用来说明丙戊酸钠双层缓释片的示意结构和释药原理，速释层位于缓释层一侧，优选为内侧。参照表1，以表格中的处方作为实施例1-3的处方量，进行丙戊酸钠双层缓释片的制备。
[0046]
表1实施例1-3的丙戊酸钠双层缓释片的颗粒处方(1000片)
[0047][0048]
上述实施例1-3中丙戊酸钠双层缓释片的制备方法如下：
[0049]
1、制备速释层颗粒：
[0050]
(a)称取处方量的丙戊酸钠和各辅料，过60目筛；
[0051]
(b)向羟丙基纤维素(粘度为75～150mpa
·
s)中加入95％乙醇(加入量为湿颗粒组分总量的15％，每公斤物料加入15ml乙醇)，溶解备用作为粘合剂；
[0052]
(c)将乳糖和已过筛的丙戊酸钠置于湿法制粒机中，混合均匀；
[0053]
(d)将步骤(b)所得粘合剂喷入湿法制粒机中得湿颗粒，所得湿颗粒置于流化床中干燥，监测水分，干燥后过16目筛得干颗粒；
[0054]
(e)向步骤(d)所得干颗粒中加入处方表中所述比例的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和滑石粉，混合均匀得速释层颗粒；
[0055]
2、制备缓释层颗粒：
[0056]
(a)称取处方量的丙戊酸钠和各辅料，过60目筛；
[0057]
(b)将丙戊酸钠、高粘度羟丙甲基纤维素(hpmc k100m)、微晶纤维素转移至湿法制粒机锅体中，混合均匀；
[0058]
(c)向步骤(b)所得混合物中加入处方量的丙戊酸和95％乙醇制软材，乙醇加入量为15％(每公斤物料加入15ml乙醇)，过16目筛，得湿颗粒；
[0059]
(d)将步骤(c)所得湿颗粒置于流化床中干燥，设置进风温度为60℃，风机频率为20～45hz，干燥水分至3.0％以下，干燥后过16目筛得干颗粒；
[0060]
(e)加入计算量的微粉硅胶、滑石粉，混合均匀得缓释层颗粒；
[0061]
3、压片：
[0062]
将上述缓释层颗粒置于压片机中进行预压，再填入上述速释层颗粒进行压制，实施例1、实施例2和实施例3分别采用直径浅凹圆形冲模压制，平均压片硬度控制为100n，即得丙戊酸钠双层缓释片素片；
[0063]
4、包衣：
[0064]
称取上述步骤3所得双层缓释片素片，根据素片总量称取计算量的胃溶型薄膜包衣预混剂，置于水中(预混剂质量分数为10％)充分混匀，将素片置于包衣机中，设置包衣锅转速为2～12rpm，进风温度为60℃(50～70℃)，进风速度为600～1200rpm，雾化压力不低于0.2mpa，喷入胃溶型薄膜包衣预混剂至每片增重4.0％，即得丙戊酸钠双层缓释片；
[0065]
上述步骤中，湿法混合制粒，其搅拌速度为300rpm，剪切速度为1800rpm；
[0066]
5、将所得双层缓释片进行释放曲线测定实验，考察药片的体外释放效果。体外释放曲线测定方法如下：
[0067]
依照溶出度与释放度测定法(中国药典2020年版四部通则0931)，采用释放度测定法第二法桨法装置，以ph6.8磷酸盐缓冲液为释放介质，转速为50r/min，温度为37
±
0.5℃，取样时间点设置为：0,5min,10min,15min,20min,30min,45min,1h,2h,3.5h,5h,7h,9h,12h,16h,20h,24h，测定丙戊酸浓度，绘制体外释放曲线(时间-释放度)。释放曲线结果显示，本发明中所提供的丙戊酸钠双层缓释片优选例能够在24h内维持缓慢持久释放，解决了市售丙戊酸钠片释药过快，以及丙戊酸钠缓释片达峰时间较长、释药时间短等综合问题。
[0068]
表2实施例1-3所得丙戊酸钠双层缓释片的体外释放曲线(释放介质：ph6.8磷酸盐缓冲液)
[0069]
时间(h)实施例1(％)实施例2(％)实施例3(％)00.000.000.000.0810.9519.1516.450.1717.9027.5723.680.2524.0031.5427.080.3324.7332.7328.110.5028.8036.5032.270.7532.6039.4035.85137.3843.5140.38246.2351.7148.813.556.9561.2559.02563.1066.3264.87769.8571.5271.30975.4077.3276.581280.4382.0681.361686.5087.5987.15
2093.7093.8694.002499.4099.0099.43
[0070]
表2的累积释放度测定结果表明，实施例1-3所得丙戊酸钠双层缓释片均可在24h内持久释药，达到了发明预期。释放度结果显示，与实施例1和3比较，由于实施例2的速释层中活性成分占比较高，其在1小时内呈现出较好的丙戊酸钠体外释放效果。
[0071]
参照表3，以表格中的处方作为实施例4-8的处方量，进行丙戊酸钠双层缓释片的制备，制备过程参数控制同实施例1-3中丙戊酸钠双层缓释片的制备，其中，实施例4-5为依据实施例2更改缓释层颗粒处方配比，缓释材料羟丙甲基纤维素型号不变，为hpmc k100m，实施例6-8更换缓释材料为较低粘度的hpmc k15m，并更改缓释材料与填充剂比例。体外释放曲线测定参照实施例1-3相关描述。
[0072]
表3实施例4-8的丙戊酸钠双层缓释片的颗粒处方(g,1000片)
[0073][0074]
表4实施例4-8的丙戊酸钠双层缓释片的原辅料配比(％,占总片重)
[0075][0076]
表5实施例4-8的丙戊酸钠双层缓释片的体外释放曲线测定(释放介质：ph6.8磷酸盐缓冲液)
[0077]
[0078][0079]
表5中，相比于原实施例2，实施例4更改缓释层辅料配比，同时增加缓释材料hpmck100m以及填充剂微晶纤维素的量，结果显示释放变缓；实施例5降低了填充剂微晶纤维素比例，结果显示释放变缓且释放不完全，24小时内的累积释放度仅达到80.52％，仍有大量药物未能释放。
[0080]
与实施例2比较，实施例6-8更换缓释材料为较低黏度级别的hpmc k15m，释放度结果均显示在12～16小时内完全释放，可见hpmc k100m黏度更高，控释效果更好。实施例6与实施例2原辅料配比相同，累积释放度结果显示实施例6释放更快，提前到达释放平台，释药时间较短。实施例7为提高缓释材料比例，各时间点的累积释放度相比于实施例6略微下降，同样提前到达释放平台，相比于实施例2释药时间过短。实施例8降低缓释材料比例，用填充剂补充质量，释放度结果显示在12小时内已达到完全释放。缓释材料和填充剂须在一定比例范围内，方可达到适宜的释药效果。实施例4-5为依据实施例2更改缓释层颗粒处方配比，实施例6-8更换缓释材料为较低粘度的hpmc k15m，并更改缓释材料与填充剂比例。均表现为释放不完全或释药时间过短。。实施例5显示填充剂比例低至2.66％，会导致释药不完全。而实施例8显示缓释材料比例低至5.05％，可造成释药过快。
[0081]
实施例9-10进行丙戊酸钠双层缓释片的制备，制备过程参数控制同实施例1-3中丙戊酸钠双层缓释片的制备，与实施例2压片所得平均硬度为100n比较，实施例9和10为分别降低和增加素片平均硬度至60n和140n，参照表6，实施例9和10的原辅料配比与实施例2相同。
[0082]
表6实施例9-10的丙戊酸钠双层缓释片的颗粒处方(g,1000片)
[0083]
指标实施例9(g)实施例10(g)硬度60140
[0084]
表7实施例9-10的丙戊酸钠双层缓释片体外释放曲线测定(释放介质：ph6.8磷酸盐缓冲液)
[0085]
时间(h)实施例2(％)实施例9(％)实施例10(％)00.000.000.000.0819.1519.7818.34
0.1727.5728.4826.410.2531.5432.5830.210.3332.7333.8231.360.5036.5038.4134.360.7539.4042.8036.44143.5147.5140.33251.7157.1946.313.561.2568.5053.90566.3279.5058.48771.5286.0863.66977.3293.6367.611282.0699.7170.691687.5999.9875.892093.86101.2181.462499.00101.1484.76
[0086]
表7结果显示，在不改变实施例2中原辅料配比以及片重的基础上，随着压片压力的增大，颗粒间孔隙减少，提高素片硬度会导致丙戊酸钠释放变缓且不完全。不改变片重，降低素片硬度会导致片剂内部颗粒相对松散，表面积增大，释放变快，释药时间变短。故本发明中所述双层缓释片素片平均硬度100n为优选硬度。
[0087]
针对本发明的优选例，最后对实施例2进行多介质释放曲线测定，以模拟药物在体内环境的释放。同时，在释放介质为ph6.8磷酸盐缓冲液条件下，对市售制剂进行释放曲线测定，选用市售200mg速释片(商品名：)及市售500mg缓释片(商品名：depakine)。
[0088]
表8实施例2在四种不同释放介质中以及市售制剂(ph6.8)的体外释放曲线测定
[0089][0090]
结论：发明中提供的优选例2在多种介质中的释放均能呈现出平稳持久的特点，与现有市售制剂比较，呈现出了较优的释药效果。由图6可知，市售速释片释放过快，缓释片未能即时起效，实施例2呈现出了丙戊酸钠的最佳药物溶出行为，速释层有助于快速减轻症状，缓释层利于维持体内有效剂量，实现了速效和长效的有机结合。。本发明通过研究速释层和缓释层主药含量配比、缓释材料选型以及辅料配比、压片硬度等条件的摸索，制备出了能够实现速效和长效结合的丙戊酸钠双层缓释片，克服了现有市售丙戊酸钠速释片治疗癫痫的释药时间较短，患者依从性较差，而丙戊酸钠缓释片在临床治疗中达峰时间较长，不能即时起效等问题。
[0091]
综合以上丙戊酸钠两种市售剂型及多种规格，结合现有制剂技术，本发明提供一种丙戊酸钠双层缓释片的制备方法。该双层缓释片是由速释层和缓释层组成，速释层崩解后药物快速释放，迅速达到有效血药浓度；另一层为缓释层，可较长时间保持恒速或缓慢释药，维持平稳持久的有效血药浓度。该制剂既避免了常规口服制剂用药频繁，血药浓度波动较大，产生不良反应，又避免缓控释制剂到达有效浓度时间较长，双层缓释片能够综合两种剂型优势，快速起效的同时，也能持久维持平稳的血药浓度，减少服药次数，提高患者的依从性及治疗效果。
[0092]
本发明中所提供的双层缓释片涉及辅料为常规种类，经济成本低，制备工艺简单，对环境设备以及操作要求较低，工艺重现性好，适合于工业化大生产。
[0093]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人
员来说，在不脱离本发明原理的前提下，可对上述实施范围做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。