治疗疼痛的方法与流程

治疗疼痛的方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年12月28日提交的第63/131,172号美国临时专利申请的权益和优先权，所述美国临时专利申请的内容以其整体被援引加入本文。
技术领域
3.本技术涉及提供一种用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。


背景技术：

4.塞来昔布是一种非甾体抗炎药(nsaid)，具体是cox-2抑制剂，其通常用于治疗疼痛。塞来昔布化学上命名为4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-1-基]苯磺酰胺，并且其为二芳基取代的吡唑。经验式为c
17h14
f3n3o2s，并且分子量为381.38；化学结构如下：
[0005][0006]
塞来昔布描述于转让给searle的第5,466,823号美国专利中，所述美国专利涉及 1,5-二芳基吡唑化合物及其盐，以及制备这样的化合物的方法。
[0007]
塞来昔布以商标名在美国得到批准，其为口服胶囊剂的形式并且用于骨关节炎、类风湿关节炎、幼年型类风湿关节炎、强直性脊柱炎、急性疼痛、慢性疼痛、原发性痛经和家族性腺瘤性息肉病的治疗。其可得的强度为50mg、100mg、 200mg和400mg。
[0008]
塞来昔布是一种疏水性和高渗透性药物，属于生物药剂学分类系统的ii类。塞来昔布的不溶性导致了高的吸收差异性，因此在口服给药后具有有限的生物利用度。塞来昔布在5℃至40℃的水溶解度为约5μg/ml，其在ph《9的情况下是非ph依赖性的。当例如以胶囊剂的形式口服给药时，塞来昔布不易溶解和分散以在胃肠道中快速吸收。口服给药总是与达到所需药理作用的延迟起效有关。已知口服给药后，塞来昔布需要约3个小时达到峰值血浆浓度，因此在给药后具有延迟起效。此外，食物的摄入进一步影响药物吸收。另外，正确的给药为进一步影响治疗有效血浆药物浓度增加了复杂性，其中在给药时必须平衡安全性和功效。此外，总是期望足够快地达到治疗血清水平，以足以使急性病症得到益处。
[0009]
然而，诸如牙源性疼痛(包括术后牙痛、牙髓炎(牙痛)和/或牙敏感性)的急性疼痛需要立即/更快地疼痛缓解，并且维持药物的血清浓度持续一定时间。对于治疗急性疼痛病症以提供具有更快的疼痛缓解和最小化或减少的不良事件的塞来昔布的合适治疗方案，仍然明显有未满足的需求。
[0010]
因此，本技术涉及提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括
向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。


技术实现要素：

[0011]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0012]
在另一实施方案中，本技术提供一种治疗或缓解或减轻急性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中与安慰剂疗法相比，所述方法的治疗期间出现的不良事件的发生率显著类似或更低。
[0013]
在上述实施方案的方面中，所述包含塞来昔布的口服液体药物组合物与或不与食物一起给药。
附图说明
[0014]
图1显示实施例1、实施例2和实施例3中200mg和 400mg口服胶囊随时间的疼痛强度差(pid)评分。
[0015]
图2a和2b分别显示第1天175mg塞来昔布的建议初始剂量，然后每8小时后 125mg塞来昔布的随后剂量的药物代谢动力学(pd)数据记录的汇总。
[0016]
图3显示第1天200mg塞来昔布的建议初始剂量，然后每6小时后100mg塞来昔布的随后剂量的pk模拟。
具体实施方式
[0017]
在本文件中描述了本发明的一个或多个实施方案的具体内容。在研究本文件中提供的信息之后，对本文件中描述的实施方案以及其他实施方案的改进对于本领域普通技术人员而言是明显的。本文件中提供的信息，特别是所描述的示例性实施方案的具体细节，主要是用于清楚的理解，而不应被理解为任何不必要的限制。
[0018]
除非另有限定，否则如本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。
[0019]
定义：如本文中所使用的术语具有以下含义：
[0020]
如本文中所使用，术语“包含”是开放式的，并且意指所述的元件、或其在结构或功能上的等效物，以及未描述的任何其他一种或多种元件。术语“具有”和“包括”也应被解释为开放式的，除非上下文中另有说明。这些术语不是“仅由
…
组成”的排除含义。本文中引用的所有范围都包括端点，包括引用两个值“之间”的范围的端点。
[0021]
如本文中所使用，术语“一个(种)”和“所述(该)”应被理解为包括复数以及单数，或除非在需要时另有清楚地提到。例如，“一种赋形剂”包括一种或多种这样的赋形剂，并且“所述载体”包括一种或多种这样的载体。
[0022]
如本文中所使用，诸如“约”、“至多”、“一般”等的术语应解释为对术语或数值进行修饰以使其不是绝对的。这样的术语会由情形和它们所修饰的术语来限定，如同那些术语为本领域技术人员所理解的那样。这至少包括给定的用于测量数值的实验、技术或仪器的预期的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。术语“约”用于通过规定给定的值可以“稍微
高于”或“稍微低于”端值来提供数值范围端值的灵活性。如本文中所使用，术语“约”是指所指出值的微小变化，该变化在所指出值的10％以内。尽管如此，术语“约”可以指对变化更高的容限，这取决于例如所使用的实验技术。所述指出值的变化是本领域技术人员可以理解的，并且在本发明的范围内。作为例示，“约1至约5”的数值范围应解释为不仅包括约1至约5的明确指定的值，而且还包括所指出的范围内的单个值和子范围。因此，该数值范围包括如2、3和4的单个值，以及如1-3、2-4和3
‑ꢀ
5等的子范围，以及独立地包括1、2、3、4、5或6。这种相同的原则适用于仅引用一个数值作为最小值或最大值的范围。
[0023]
如本文中所使用，术语“有效量”或“治疗有效量”或“治疗有效浓度”是指在合理的医学判断范围内，皮肤组织中无毒但足够量的药物，所述量足以在已知药物对其有效的病症治疗中获得治疗结果，但足够低以避免严重副作用(在合理的益处/风险比下)。活性剂或药学上可接受的盐的有效量会随所治疗的特定病症、所治疗的患者的年龄和身体状况、病症的严重性和治疗的持续时间、同时治疗的性质以及主治医师的知识和专业范围内的类似因素而变化。在这种情况下，有效量是塞来昔布的量，其足以治疗有此需要的患者的疼痛，也就是说，提供一些镇痛措施以减轻或部分减轻患者的疼痛感觉。
[0024]
如本文中所使用，术语“至少”是指所记载物质以所记载的最少量存在于组合物中。
[0025]
如本文中所使用，术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”可互换使用，以提及不具有任何药理作用的任何药学上可接受的材料或组合物的组分，其可接受用于药物组合物中且不提供任何治疗作用，并且可有助于组合物的物理化学性质或任何相关的非治疗功能。用于制备药物组合物的赋形剂通常是安全的、无毒的、不以有害的方式与组合物的其它组分相互作用，并且对于人用或兽用是可接受的。本说明书中使用的术语“赋形剂”或“局部可接受的赋形剂”包括一种和多于一种这样的赋形剂。
[0026]
如本文中所使用，术语“药剂”、“赋形剂”、“成分”、“物质”和“化合物”包括单数和复数形式，以表示一种或多种这样的药剂、赋形剂、成分、物质或化合物。
[0027]
如本文中所使用，术语“药物”、“活性”、“活性剂”和“药物”可互换使用，其是指药理学活性物质或组合物。这些术语在制药和医药领域都是公知的。在某些方面，这些术语也可与术语“塞来昔布或其药学上可接受的盐”互换使用。
[0028]
如本文中所使用，术语“药学上可接受的盐”包括在合理的医学判断范围内的所公开的化合物的衍生物，其适合用于人和低等动物而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，这些在本领域中是公知的。所述盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过具有游离碱官能团的药学活性物质与合适的有机酸或无机酸的反应单独制备。此外，该术语指此类化合物和此类盐的药学上可接受的溶剂合物，包括水合物。
[0029]
如本文中所使用，术语“药物组合物”、“组合物”和“制剂”可互换使用，并且是指两种或更多种化合物、元素或分子的混合物。此外，术语“组合物”和“制剂”可用于指活性剂与一种或多种赋形剂或其它载体的混合物，其含有两种或更多种化合物、元素或分子的混合物。此外，术语“剂型”可以包括一种或多种以向个体口服给药的形式提供的组合物或制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、分散剂、液体混合物等。
[0030]
如本文中所使用，术语“治疗”包括治疗和/或预防身体和/或精神病症，或一旦已形成则改善或消除所形成的病症，或减轻这种病症的特征性症状。
searle llc以商品名在美国销售的口服塞来昔布胶囊剂，或其药物等同物，或其治疗等同物，或被指定为ab评级(由us fda根据approved drugproducts with therapeutic equivalence evaluations(第34版)评定)的后来批准的药物，或者通过建立与此类产品的生物等效性经由abbreviated new drug application (anda)提交得到us fda上市许可的药物。在一些实施方案中，包括 us fda批准的以200mg和400mg的强度可得的治疗或药物等同物。是由g.d.searle llc(pfizer inc.ny的分支),ny 10017,usa注册和拥有的商标。
[0044]
如本文中所使用，术语“治疗方案”或“给药方案”可互换使用，并且本文中是指塞来昔布或其药学上可接受的盐的剂量和给药频率，其中将所述治疗方案施用至有此需要的个体以实现预期的治疗或效果。
[0045]
如本文中所使用，术语“药物计量学分析”是指药物代谢动力学/药效学(pk/pd)模型研究，包括在禁食和进食条件下，基于塞来昔布口服液体药物组合物向有此需要的个体给药的群体药物代谢动力学(pk)模型和暴露-反应(e-r)模型的开发和鉴定。在一些实施方案中，“药物计量学分析”还指在单次给药和多次给药下的药物暴露目标的推导，替代剂量和给药方案的模拟，以及暴露计量与药物暴露目标和给药方案的暴露计量的比较。
[0046]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0047]
在一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0048]
在一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗慢性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0049]
在另一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中在禁食条件下口服给药时，所述治疗方案维持不超过约1400ng/ml的稳态最大血浆浓度(c
maxss
)。
[0050]
在又一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中在进食条件下口服给药时，所述治疗方案维持不超过约1150ng/ml的稳态最大血浆浓度(c
maxss
)。
[0051]
在上述实施方案的一个方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中在禁食条件下口服给药时，所述治疗方案提供的塞来昔布稳态最大血浆浓度(c
maxss
)是常规400mg塞来昔布口服胶囊，然后每12小时200mg塞来昔布口服胶囊的至少2倍。
[0052]
在上述实施方案的另一个方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案，其中在禁食条件下口服给药时，所述治疗方案提供的塞来昔布稳态最大血浆浓度(c
maxss
)是常规400mg塞来昔布口服胶囊，然后每12小时200mg塞来昔布口服胶囊的至
少约2倍、约3倍或约4倍。
[0053]
在上述实施方案的另一个方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案，其中在禁食条件下口服给药时，所述治疗方案维持不超过约1400 ng/ml、约1350ng/ml、约1300ng/ml、约1250ng/ml、约1200ng/ml、1150ng/ml、约 1100ng/ml、约1050ng/ml、约1000ng/ml、约950ng/ml或约900ng/ml的稳态最大血浆浓度(c
maxss
)。
[0054]
在上述实施方案的又一个方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案，其中在进食条件下口服给药时，所述治疗方案维持不超过约1150 ng/ml、约1100ng/ml、约1050ng/ml、约1000ng/ml、约950ng/ml、约900ng/ml、约 850ng/ml、约800ng/ml、约750ng/ml或约700ng/ml的稳态最大血浆浓度(c
maxss
)。
[0055]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中所述组合物在禁食条件下给药时提供约1:2至约1:7的c
max1
:c
maxss
比率。
[0056]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中所述组合物在进食条件下给药时提供约1:0至约1:5的c
max1
:c
maxss
比率。
[0057]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中所述组合物在给药时提供禁食条件相对进食条件下(fasting over fedcondition)约1:0至约1:5的c
avg
比率。
[0058]
在上述实施方案的一个方面，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中所述治疗方案提供的t
max
比常规400mg塞来昔布口服胶囊低至少约 20％。
[0059]
在上述实施方案的一个方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中在禁食条件下口服给药时，所述治疗方案提供至少约1.0小时的t
max
。
[0060]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中在禁食条件下口服给药时，所述治疗方案提供至少约1.0小时、约 1.1小时、约1.2小时、约1.3小时、约1.4小时、约1.5小时、约1.6小时或约1.7小时的t
max
。
[0061]
在上述实施方案的一个方面，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中在进食条件下口服给药时，所述治疗方案提供至少约2.0小时的t
max
。
[0062]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的方法提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案，其中在进食条件下口服给药时，所述治疗方案提供至少约1.7小时、约 1.8小时、约1.9小时、约2.0小时、约2.1小时、约2.2小时、约2.3小时、约2.4小时或约2.5小时的t
max
。
[0063]
在上述实施方案的一个方面中，与包括400mg塞来昔布口服胶囊的常规塞来昔布组合物相比，本发明的给药包括减少至少约30％的塞来昔布剂量。
[0064]
在上述实施方案的另一方面中，与包括400mg塞来昔布口服胶囊的常规塞来昔布组合物相比，本发明的给药包括减少至少约30％至约40％的塞来昔布剂量。
[0065]
在上述实施方案的一个方面中，与包括200mg塞来昔布口服胶囊的常规塞来昔布组合物相比，本发明的给药包括减少至少约10％的塞来昔布剂量。
[0066]
在上述实施方案的另一个方面中，与包括200mg塞来昔布口服胶囊的常规塞来昔布组合物相比，本发明的给药包括减少至少约10％至约40％的塞来昔布剂量。
[0067]
在上述实施方案的一个方面中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服
液体药物组合物，其中与包括200mg塞来昔布口服胶囊的常规塞来昔布组合物相比，所述给药包括减少至少约30％的塞来昔布剂量。
[0068]
在上述实施方案的一个方面中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中与包括200mg塞来昔布口服胶囊的常规塞来昔布组合物相比，所述给药包含减少至少约30％至约40％的塞来昔布剂量。
[0069]
在上述实施方案的一个方面中，本发明的给药包括约50mg至约320mg塞来昔布的剂量。
[0070]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约175mg、约180mg、约190mg、约 200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约 270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg或约320mg塞来昔布的剂量。
[0071]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约62.5mg塞来昔布的剂量。
[0072]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约100mg塞来昔布的剂量。
[0073]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约125mg塞来昔布的剂量。
[0074]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约175mg塞来昔布的剂量。
[0075]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约200mg塞来昔布的剂量。
[0076]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的给药包括约250mg塞来昔布的剂量。
[0077]
在上述实施方案的一个方面中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175 mg塞来昔布的初始剂量，然后每8小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量。
[0078]
在上述实施方案的另一方面，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量。
[0079]
在上述实施方案的又一方面中，本技术涉及提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛) 的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量。
[0080]
在上述实施方案的又一方面中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛(例如急性疼痛)的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后在第1天每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量，以及在随后天数每8小时后给药至少100mg塞来昔布的随后剂量。
[0081]
在上述实施方案的另一方面中，使用药物计量学分析模拟本发明的用于治疗急性疼痛的治疗方案。
[0082]
在上述实施方案的一个方面中，本技术涉及一种提供用于治疗慢性疼痛的治疗方
案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每8小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量。
[0083]
在上述实施方案的另一方面，本技术涉及一种提供用于治疗慢性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量。
[0084]
在上述实施方案的又一方面中，本技术涉及一种提供用于治疗慢性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量。
[0085]
在上述实施方案的又一方面中，本技术涉及一种提供用于治疗慢性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后在第1天每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量，以及在随后的天数每8小时后给药至少100mg塞来昔布的随后剂量。
[0086]
在上述实施方案的又一方面中，使用药物计量学分析模拟本发明的用于治疗慢性疼痛的治疗方案。
[0087]
在上述实施方案的一个方面中，本发明的用于治疗疼痛的治疗方案包括向有此需要的罹患轻度疼痛的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天。
[0088]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的用于治疗疼痛的治疗方案包括向有此需要的罹患中度疼痛的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天。
[0089]
在上述实施方案的又一方面中，本发明的用于治疗疼痛的治疗方案包括向有此需要的罹患严重疼痛的个体给药包含塞来昔布或其医药上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天。
[0090]
在上述实施方案的一个方面中，本发明的用于治疗急性疼痛的治疗方案包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天。
[0091]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的用于治疗急性疼痛的治疗方案包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天、三天、四天、五天、六天或七天。
[0092]
在上述实施方案的一个方面中，本发明的用于治疗慢性疼痛的治疗方案包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天。
[0093]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的用于治疗慢性疼痛的治疗方案包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物至少约两天、三天、四天、五天、六天或七天。
[0094]
在上述实施方案的另一方面中，本发明的用于治疗慢性疼痛的治疗方案包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0095]
在上述实施方案的一些方面中，本技术涉及一种提供用于治疗疼痛的治疗方案的方法，其中所述疼痛选自但不限于急性疼痛、偏头痛、丛集性头痛、神经病理性疼痛、术后疼痛、慢性下腰痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢神经痛、牙源性疼痛、阿片样物质耐药性疼痛、内脏痛、手术疼痛、骨损伤疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤 (包括晒伤)引发的疼痛、产后疼痛、心绞痛疼痛、生殖泌尿道相关疼痛(包括膀胱炎)、关节炎疼痛、炎症疼痛、骨关节炎疼痛、幼年型类风湿性关节炎疼痛、强直性脊柱炎疼痛、原发性痛经疼痛、爆发性疼痛、慢性疼痛或任何类型的癌症疼痛，或其任何组合。
[0096]
在上述实施方案的一些方面中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述急性疼痛选自但不限于偏头痛、丛集性头痛、术后疼痛、牙源性疼痛、生产和分娩过程中的疼痛、灼伤(包括晒伤)引发的疼痛、产后疼痛、骨损伤疼痛或手术疼痛，或其任何组合。
[0097]
在上述实施方案的一些方面中，急性疼痛或急性疼痛病症为急性牙源性疼痛。
[0098]
在上述实施方案的一些方面中，急性牙源性疼痛病症包括与手术后牙痛、牙髓炎 (牙痛)和/或牙齿敏感性等或其组合相关的疼痛。
[0099]
在上述实施方案的一些方面中，本技术涉及一种提供用于治疗慢性疼痛的治疗方案的方法，其中所述慢性疼痛选自但不限于神经病理性疼痛、慢性下腰痛、疱疹神经痛、幻肢痛、中枢神经痛、阿片样物质耐药性疼痛、内脏痛、心绞痛疼痛和生殖泌尿道相关疼痛(包括膀胱炎)、关节炎疼痛、炎症疼痛、骨关节炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、幼年型类风湿性关节炎疼痛、原发性痛经疼痛或强直性脊柱炎疼痛，或其任何组合。
[0100]
在一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中当与常规400mg塞来昔布口服胶囊相比时，所述方法提供以下临床终点中的至少一个：
[0101]
a.达到可感觉的疼痛缓解至少快20％；和
[0102]
b.达到有意义的疼痛缓解至少快10％。
[0103]
在另一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中当与常规200mg塞来昔布口服胶囊相比时，所述方法提供以下临床终点中的至少一个：
[0104]
a.达到可感觉的疼痛缓解至少快20％；和
[0105]
b.达到有意义的疼痛缓解至少快20％。
[0106]
在另一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中当与常规400mg塞来昔布口服胶囊相比时，所述方法随时间提供以下疼痛强度差(pid)评分中的至少一个：
[0107]
a.在30分钟时至少约5倍高；
[0108]
b.在1小时时至少约2倍高；
[0109]
c.在2小时时至少约1.5倍高；和
[0110]
d.在4小时时至少约1.5倍高。
[0111]
在另一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中当与常规200mg塞来昔布口服胶囊相比时，所述方法随时间提供以下疼痛强度差(pid)评分中的至少一个：
[0112]
a.在30分钟时至少约2倍高；
[0113]
b.在1小时时至少约2倍高；
[0114]
c.在2小时时至少约1.5倍高；和
[0115]
d.在4小时时至少约1.5倍高。
[0116]
在又一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法提供以下临床终点中的至少一个：
[0117]
a.至少约60％的被治疗个体实现其基线疼痛强度评分降低50％；
[0118]
b.给药后6小时时的总疼痛缓解(totpar)评分为至少约600；
[0119]
c.给药后8小时时的总疼痛缓解(totpar)评分为至少约800；
[0120]
d.在不超过约25％的个体中在给药后8小时使用抢救药物(rescue medication)；
[0121]
e.抢救药物的首次使用不超过7小时；和
[0122]
f.在至少60％的个体中治疗满意。
[0123]
在上述实施方案的另一方面中，所述方法提供以下疼痛强度差(spid)总评分中的至少一个：
[0124]
a.在给药后2小时时至少约250；
[0125]
b.在给药后6小时时至少约1000；和
[0126]
c.在给药后8小时时至少约1400。
[0127]
在另一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法提供以下疼痛强度差(spid)总评分中的至少一个：
[0128]
a.给药后2小时时至少约250；
[0129]
b.给药后6小时时至少约1000；和
[0130]
c.给药后8小时时至少约1400。
[0131]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含约50mg至约320mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0132]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含62.5mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0133]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含100mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0134]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含125mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0135]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含175mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0136]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含200mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0137]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含250mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物。
[0138]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法在给药后约100分钟内提供峰值疼痛缓解。
[0139]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含62.5mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法在给药后约100分钟内提供峰值疼痛缓解。
[0140]
在另一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含125mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法在给药后约100分钟内提供峰值疼痛缓解。
[0141]
在又一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含175mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法在给药后约100分钟内提供峰值疼痛缓解。
[0142]
在又一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含200mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法在给药后约100分钟内提供峰值疼痛缓解。
[0143]
在又一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含250mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法在给药后约100分钟内提供峰值疼痛缓解。
[0144]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每8小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量，其中所述治疗方案在约30分钟内提供小于约1.0的疼痛强度差(pid) 评分。
[0145]
在另一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量，其中所述治疗方案在约30分钟内提供小于约1.0的疼痛强度差(pid) 评分。
[0146]
在又一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量，其中所述治疗方案在约30分钟内提供小于约1.0的疼痛强度差(pid) 评分。
[0147]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含约50mg至约320mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法随时间提供以下疼痛强度差(pid)评分中的至少一个：
[0148]
a.在30分钟时至少约1.0至约3；
[0149]
b.在1小时时至少约2.5至约5.2；
[0150]
c.在2小时时至少约3.5至约5.5；及
[0151]
d.在4小时时至少约3.8至约5.5。
[0152]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含62.5mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法随时间提供以下疼痛强度差(pid)评分中的至少一个：
[0153]
a.在30分钟时至少约1.0至约1.8；
[0154]
b.在1小时时至少约2.5至约3.2；
[0155]
c.在2小时时至少约3.5至约4；及
[0156]
d.在4小时时至少约3.8至约4.2。
[0157]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含125mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法随时间提供以下疼痛强度差(pid)评分中的至少一个：
[0158]
a.在30分钟时至少约2.0至约2.8；
[0159]
b.在1小时时至少约3.7至约4.8；
[0160]
c.在2小时时至少约4.4至约5.4；及
[0161]
d.在4小时时至少约4.8至约5.4。
[0162]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含250mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法随时间提供以下疼痛强度差(pid)评分中的至少一个：
[0163]
a.在30分钟时至少约2.5至约3.0；
[0164]
b.在1小时时至少约4.5至约5.2；
[0165]
c.在2小时时至少约5.0至约5.5；及
[0166]
d.在4小时时至少约4.5至约5.5。
[0167]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每8小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量，在禁食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0168]
a.c
max
值不超过约1800ng/ml；
[0169]
b.第1天的c
min
值不超过约250ng/ml；
[0170]
c.c
maxss
值不超过约1600ng/ml；
[0171]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约300ng/ml；
[0172]
e.c
avg24
值不超过约700ng/ml；
[0173]
f.auc
ss24
值不超过约16000ng/ml；及
[0174]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0175]
在另一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每8小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量，在进食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0176]
a.c
max
值不超过约1000ng/ml；
[0177]
b.第1天的c
min
值不超过约250ng/ml；
[0178]
c.c
maxss
值不超过约1000ng/ml；
[0179]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约350ng/ml；
[0180]
e.c
avg24
值不超过约600ng/ml；
[0181]
f.auc
ss24
值不超过约13000ng/ml；及
[0182]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0183]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量，在禁食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0184]
a.c
max
值不超过约1000ng/ml；
[0185]
b.第1天的c
min
值不超过约250ng/ml；
[0186]
c.c
maxss
值不超过约1700ng/ml；
[0187]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约500ng/ml；
[0188]
e.c
avg24
值不超过约950ng/ml；
[0189]
f.auc
ss24
值不超过约21000ng/ml；及
[0190]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0191]
在另一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药175mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药125mg塞来昔布的随后剂量，在进食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0192]
a.c
max
值不超过约1000ng/ml；
[0193]
b.第1天的c
min
值不超过约400ng/ml；
[0194]
c.c
maxss
值不超过约1050ng/ml；
[0195]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约550ng/ml；
[0196]
e.c
avg24
值不超过约750ng/ml；
[0197]
f.auc
ss24
值不超过约17500ng/ml；及
[0198]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0199]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量，在禁食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0200]
a.c
max
值不超过约2100ng/ml；
[0201]
b.第1天的c
min
值不超过约250ng/ml；
[0202]
c.c
maxss
值不超过约1400ng/ml；
[0203]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约400ng/ml；
[0204]
e.c
avg24
值不超过约750ng/ml；
[0205]
f.auc
ss24
值不超过约17500ng/ml；及
[0206]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0207]
在另一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后给药100mg塞来昔布的随后剂量，在进食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0208]
a.c
max
值不超过约1100ng/ml；
[0209]
b.第1天的c
min
值不超过约450ng/ml；
[0210]
c.c
maxss
值不超过约850ng/ml；
[0211]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约450ng/ml；
[0212]
e.c
avg24
值不超过约600ng/ml；
[0213]
f.auc
ss24
值不超过约14500ng/ml；及
[0214]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0215]
在一个实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后在随后的天数每6小时后给药100mg塞来昔布以及每8小时后给药至少100mg塞来昔布的随后剂量，在禁食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0216]
a.c
max
值不超过约2100ng/ml；
[0217]
b.第1天的c
min
值不超过约250ng/ml；
[0218]
c.c
maxss
值不超过约1400ng/ml；
[0219]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约400ng/ml；
[0220]
e.c
avg24
值不超过约750ng/ml；
[0221]
f.auc
ss24
值不超过约17500ng/ml；及
[0222]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0223]
在另一实施方案中，本技术涉及一种提供用于治疗急性疼痛的治疗方案的方法，其中所述方法包括给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述治疗方案包括在第1天给药200mg塞来昔布的初始剂量，然后在随后的天数每6小时后给药100mg塞来昔布以及每8小时后给药至少100mg塞来昔布的随后剂量，在进食条件下提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0224]
a.c
max
值不超过约1100ng/ml；
[0225]
b.第1天的c
min
值不超过约450ng/ml；
[0226]
c.c
maxss
值不超过约850ng/ml；
[0227]
d.第2天及随后几天的c
minss
值不超过约450ng/ml；
[0228]
e.c
avg24
值不超过约600ng/ml；
[0229]
f.auc
ss24
值不超过约14500ng/ml；及
[0230]
g.t
max
值为至少约1.0小时。
[0231]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含约50mg至约320mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0232]
a.t
max
值为约1小时至约2.5小时；
[0233]
b.c
max
值为约460ng/ml至约2950ng/ml，及
[0234]
c.2小时时的平均部分auc(auc
0-2
)为平均总auc(auc
0-∞
)的约20％至约40％。
[0235]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含62.5mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0236]
a.t
max
值为约1.5小时至约2.5小时；
[0237]
b.c
max
值为约460ng/ml至约600ng/ml，及
[0238]
c.2小时时的平均部分auc(auc
0-2
)为平均总auc(auc
0-∞
)的约20％至约30％。
[0239]
在另一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含125mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0240]
a.t
max
值为约1小时至约2小时；
[0241]
b.c
max
值为约1000ng/ml至约1500ng/ml，及
[0242]
c.2小时时的平均部分auc(auc
0-2
)为平均总auc(auc
0-∞
)的约25％至约35％。
[0243]
在又一实施方案中，本技术涉及一种治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含250mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法提供以下药代动力学参数中的至少一个：
[0244]
a.t
max
值为约1小时至约2小时；
[0245]
b.c
max
值为约2000ng/ml至约2950ng/ml，及
[0246]
c.2小时时的平均部分auc(auc
0-2
)为平均总auc(auc
0-∞
)的约30％至约40％。
[0247]
在一个实施方案中，本技术涉及一种治疗或改善或减轻急性疼痛病症的方法，其包括向有此需要的个体给药包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，其中所述方法显著减少治疗中出现的不良事件(treatment-emergent adverse events)的发生率。
[0248]
在以上实施方案的一方面，本发明的治疗或改善或减轻急性疼痛病症的方法包括显著减少治疗中出现的不良事件的发生率，其中所述发生率与安慰剂疗法明显类似。
[0249]
在以上实施方案的一方面，本发明的治疗或改善或减轻急性疼痛病症的方法包括显著减少治疗中出现的不良事件的发生率，其中所述治疗中出现的不良事件选自以下中的一种或多种：恶心、呕吐、血胆红素增加、头晕、头痛、鼻衄、牙槽骨炎(alveolarosteitis)以及相关病症或事件。
[0250]
在一些实施方案中，本技术提供一种口服药物组合物，其包含治疗有效量的塞来昔布或其药学上可接受的盐。
[0251]
在以上实施方案的一方面，所述组合物以溶液剂、混悬剂、乳剂、分散体、液体混合
物等形式存在。
[0252]
此类剂型可以容易地适用于本发明的治疗、改善或减轻急性牙源性疼痛病症的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药包含约50mg至约320mg塞来昔布或其药学上可接受的盐的口服液体药物组合物，如本文所述。
[0253]
在一些实施方案中，本技术的口服液体组合物可以液体形式分配，所述液体形式包装在药学上可接受的容器中，所述容器带有经批准的口服给药用封盖。该液体组合物可在口服给药摄入之前与水或合适的介质进一步混合或不进一步混合。
[0254]
在一些实施方案中，本技术的口服液体组合物可分配在单剂量或多剂量容器中，例如但不限于药囊、安瓿、注射器、滴管装置、管或瓶(例如，可挤压以递送其内容物的管或瓶)，任选地作为固定剂量分配，其内容物可直接口服摄入，或者混合或分散到食物或液体中。
[0255]
本技术通过实施例进一步说明，所提供的实施例仅为上述药物组合物的示例，并且不限制本技术的范围。某些修改和等同对于本领域技术人员来说是显而易见的，并且意图包括在本技术的范围内。
[0256]
以下通过参考以下示例说明本发明。然而，本领域技术人员会理解，所讨论的具体方法和结果仅是对本发明的说明，而非解释为限制本技术。以下实施例可包括代表在与本发明相关的开发和实验期间的不同时间收集的数据的数据汇编。
[0257]
实施例
[0258]
实施例1-3
[0259]
包含塞来昔布或其药学上可接受的盐的本技术药物组合物可如第9572819号美国专利中所述制备，其全部并入本文中。表1包括一个可根据本文公开的方法使用的示例性组合物。
[0260]
表1
[0261][0262]
如下表2所示，计算上述组合物的特定剂量，并将其包装在药学上可接受的容器中以供口服。
[0263]
表2
[0264]
实施例号塞来昔布剂量实施例-162.5mg实施例-2125mg实施例-3250mg
[0265]
实施例4
[0266]
实施例1-3中制备的药物组合物进行随机、双盲、安慰剂对照、疗效、耐受性、安全性和药代动力学研究，包括120名受试者拔除双侧下颌第三磨牙后术后牙痛的各种临床终点(主要和次要)。
[0267]
如下测量pid评分：将前一个评分乘以系数2.75(即11/4)，由此从4点分类疼痛强度量表转换为于11点数字疼痛评级量表(nprs)上的等效评分。结果见下表3、表4和表5。图1显示了对于实施例1、实施例2和实施例3中200mg 和400mg口服胶囊剂，患者的疼痛强度差(pid)分数随时间的变化。
[0268]
不良事件
[0269]
不良事件(ae)使用《监管活动医学词典(medical dictionary for regulatoryactivities)》21.0版进行编码。该数据库中捕获的所有不良事件均按受试者数据列表列出，包括逐字术语、编码术语、治疗、严重程度、频率、与治疗的关系和结果。仅总结了治疗中出现的不良事件(teae)。
[0270]
teae被定义为在给药研究药物时或之后开始或恶化的不良事件。在两种药物之间的冲洗期间发生的ae被认为是最后一种药物给药后的治疗中出现的。假设研究期间报告的不良事件严重程度增加，则给予该不良事件解决日期和时间，并以新的严重程度开始新的记录。如果不良事件的严重程度保持不变或降低，则该不良事件将一直持续到解决。
[0271]
teae按系统器官类别和首选术语(system organ class and preferred term)制成表格。表6包括报告不良事件的受试者人数以及进行治疗的受试者的百分比。
[0272]
表3:pid评分和临床终点
[0273][0274]
表4:spid评分和临床终点
[0275][0276]
表5:药代动力学参数
[0277]
参数实施例-1实施例-2实施例-3t
max
(小时)1.91.61.6c
max
(ng/ml)54811422561auc
(0-2)
在auc
(0-∞)
中的百分比27％30％33％
[0278]
表6:治疗中出现的不良事件的汇总
[0279][0280]
实施例5
[0281]
药物计量学分析是基于药效学(pk)的有效性和安全性桥接进行的，暴露-反应模型被用作支持性证据，并利用如实施例4所示的临床研究的数据，用于对比本技术的塞来昔布组合物与用于急性疼痛适应症。
[0282]
用于本技术塞来昔布组合物在进食和禁食条件下的人群pk模型的发展和鉴定使用 pumas v1.0(baltimore,md)中的非线性混合效应建模估计算法。参数估计采用一阶交互条件估计(foce-i)方法。非房室分析(nca)结果表明，本技术的塞来昔布组合物在进食与禁食状态下相对生物利用度之比为1.03。
[0283]
使用定量预测检查(qpc)方法对最终pk模型进行鉴定。将观察到的第25、50和 75百分位pk数据记录覆盖在相应pk数据记录的模拟百分位分布上，由此进行qpc。该模型被视为合格，其中观察和模拟的pk数据记录百分位数相似。
[0284]
用于本技术的塞来昔布组合物的暴露反应(e-r)模型的发展和鉴定塞如下进行，其中使用顺序建模方法，以使衍生于人群pk模型的单独预测的塞来昔布浓度与使用数字疼痛分级量表(nprs)评分测量的疼痛强度反应的时间过程相关。该e-r模型使用了如实施例4所述的研究中的11点数字疼痛评分量表(nprs)(0＝无疼痛到10＝可想象的最严重疼痛)。使用pumas v1.0(baltimore,md)中的一阶条件估计(foce)算法进行e-r分析。使用11点npr，在8小时内纵向记录疼痛强度，对其使用混合效应顺序逻辑回归方法建模。
[0285]
最终的e-r模型通过定量和视觉预测检查(quantitative and visual predictive checks, qpc和vpc)进行评估。将11点nprs反应转换为4点分类疼痛强度(pi)量表，由此比较观察到的和模拟的疼痛强度差(pid)的第50个百分位，如下所示：nprs评分为0：无(pi＝0)，1≤nprs≤3：轻度(pi＝1)，4≤nprs≤6：中等(pi＝2)，以及7 ≤nprs≤10：严重(pi＝3)。给定时间t处的pid为pi(基线)
–
pi(t)。
[0286]
如表7所示模拟对于本技术的塞来昔布组合物的替代给药方案。对于本技术的塞来昔布组合物，共评估了22种不同的给药方案，都是在禁食和喂食条件下，多次给药至7 天(168小时)。
[0287]
表7:禁食和进食条件下模拟的给药方案场景
[0288]
q8方案(tid)*q6方案(qid)**200mg，然后175mg200mg，然后175mg200mg，然后150mg200mg，然后150mg200mg，然后125mg200mg，然后125mg200mg，然后100mg200mg，然后100mg200mg，然后75mg200mg，然后75mg175mg，然后150mg175mg，然后150mg175mg，然后125mg175mg，然后125mg175mg，然后100mg175mg，然后100mg175mg，然后75mg175mg，然后75mg150mg，然后150mg150mg，然后150mg125mg，然后125mg125mg，然后125mg
[0289]
*q8方案(tid)：每8小时后一日三次
[0290]
**q6方案(qid)：每6小时后一日四次
[0291]
基于如上所述的本技术之塞来昔布组合物的pk和临床疗效数据记录与的对比，并使用临床判断，使用用于急性疼痛适应症的桥接方法提出用于本技术的塞来昔布组合物的给药方案。
[0292]
表8和表9分别示出了对于所提出的治疗方案的pk数据记录的衍生结果，所述治疗方案包含：在禁食和进食条件下，第1天175mg塞来昔布的初始剂量，然后每8或6小时后125mg塞来昔布的随后剂量，以及第1天200mg塞来昔布的初始剂量，然后每6小时后100mg塞来昔布的随后剂量；对于给药，第1天400mg塞来昔布的初始剂量，然后每12小时后200mg塞来昔布的随后剂量。
[0293]
图2显示了如下治疗方案的pd数据记录的汇总：第1天175mg塞来昔布的建议初始剂量，然后每8小时后125mg塞来昔布的随后剂量。
[0294]
表8：禁食条件
[0295][0296]cmin1#＝c8h
或c
6h
是对于本技术的治疗方案，而c
12h
是对于方案
[0297]
ci*＝置信区间
[0298]
表9：进食条件
[0299][0300]cmin1#
＝c
8h
或c
6h
是对于本技术的治疗方案，而c
12h
是对于方案
[0301]
实施例6
[0302]
进行研究以确定200mg/100mg q6给药方案的模拟塞来昔布水平。考虑到满足既定疗效和安全性目标的所有方面，塞来昔布用于急性疼痛适应症的建议给药方案为200mg，然后100mg q6。图3描绘了200mg/100mg q6方案的平均浓度-时间曲线，该曲线在24小时给药期内始终处于10％调整后的阈值内，在7天给药期内保持相同的趋势。研究表明，与安慰剂相比，62.5mg、125mg和250mg的主要疗效终点(spid6)均达到要求。因此，建议的200mg/100mg q6能够预期是有效且安全的。