用于脓毒症治疗的化合物的制作方法

用于脓毒症治疗的化合物
1.本技术要求2020年12月28日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202011579105.9，发明名称为“用于脓毒症治疗的化合物”的在先申请的优先权。该申请的全文通过引用的方式结合于本技术中。
技术领域
2.本发明涉及一种药物的新用途，尤其涉及化合物式i、其盐或组合物在制备预防或治疗脓毒症的药物中的用途。


背景技术：

3.脓毒症(sepsis)是指由感染引起的全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome,sirs)，临床上证实有细菌存在或有高度可疑感染灶。虽然脓毒症是由感染引起，但是一旦发生后，其发生发展遵循其自身的病理过程和规律，故从本质上讲脓毒症是机体对感染性因素的反应。
4.这种全身性的过度的炎症反应最终会导致器官功能损害，因此在脓毒症的治疗中，如何调控炎症是一个关键问题。目前临床上主要推荐以下几种措施：
①
使用糖皮质激素，目前有临床试验证据支持糖皮质激素可以调节脓毒症患者的固有免疫，促进炎症反应和器官衰竭问题的解决；
②
非激素类抗炎药物，例如大剂量乌司他丁可以明显阻止患者脓毒症相关指标的进展；
③
炎性介质特异性抗体，例如目前较为成熟的tnf-α、il-1抗体，通过诱导促炎细胞因子失活达到减轻脓毒症的效果。
5.目前临床中，最广为采用的仍然是激素治疗，例如地塞米松等。但是激素治疗会导致较为严重的后遗症，例如肥胖、骨质酥松等。
6.据统计，全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有600万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍，因此急需副作用低的新型治疗药物。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供式i化合物在涉及式i化合物、其盐或组合物在制备预防或治疗脓毒症的药物中的用途。式i化合物可安全有效地提高脓毒症的存活率，为脓毒症的预防或治疗提供了新的潜在治疗途径，增加脓毒症的治疗选择。
8.本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
9.本发明提供了一种化合物式i或其盐在制备治疗或预防脓毒症的药物中的用途：
[0010][0011]
其中，x选自ch或n；r选自乙基、乙烯基或环丙基。
[0012]
作为一种实施方式，所述化合物为下式ia的结构：
[0013][0014]
化合物ia在用于脓毒症治疗时，能够显著地提高存活率。化合物ia在治疗脓毒症模型的小鼠中，在相同剂量下，相比于阳性对照地塞米松表现出与激素相当的药效。
[0015]
其中，脓毒症是指感染后的反应失调所引起的危及生命的器官功能障碍。
[0016]
在一些实施方案中，导致脓毒症的感染是由细菌、病毒所触发的，所述细菌包括革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、金黄色葡萄球菌、果糖素阴性葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌b。
[0017]
在一些实施方案中，所述的脓毒症还包括脓毒性休克。
[0018]
本发明还提供了一种用于治疗脓毒症的组合物，包含有效量的式i化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
[0019]
药物组合物除化合物式i及其盐外，还包括一种或多种可药用的载体、稀释剂或赋形剂。载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂中的其它组分是相容的，并且对其接受者是无害的。
[0020]
在一些实施方式中，组合物中包含有效量的式ia化合物或其盐，以及药学上可接受的载体。
[0021]
本发明所提供的组合物可以制成胶囊、片剂、粉剂、注射液或外用剂。
[0022]
本发明所提供的组合物可以制成注射液。
[0023]
以上各种组合物，可以通过常规方法制备得到。
[0024]
本发明的用途还可与其它的脓毒症的治疗联合使用。当采用组合治疗时，治疗剂
可以一起给用或分开给用。组合治疗中的多于一种的治疗剂可采用相同或不同的给药方式。当治疗剂分开给用时，它们可以同时地或以任何顺序给用。化合物式i和/或其它的一种或多种药学活性剂和给用的相对时间可以为了实现所需的组合疗效而进行选择。
[0025]
本发明所提供的化合物式i具有如下有益效果：
[0026]
化合物ia能显著提高脓毒症小鼠的存活率，与激素组的疗效相当。同时相较于激素，化合物ia的副作用小。
具体实施方式
[0027]
为了更好地理解本发明的内容，下面结合具体实施例对本发明的技术方案做进一步的说明，但具体的实施方式并不意味着对本发明有任何限制。
[0028]
化合物ia为参照专利cn201710055590.1中制备方法制得，其他试剂或材料市售购得。
[0029]
小鼠脓毒症模型：通过单次腹腔注射脂多糖(lipopolysaccharide,lps)在成年雄性小鼠中诱导脓毒症。
[0030]
实施例1
[0031]
1、试剂与动物信息
[0032]
试剂：化合物ia，地塞米松，lps；
[0033]
溶媒：0.5％甲基纤维素(mc)，磷酸盐缓冲溶液(pbs)；
[0034]
动物：c57bl/6小鼠，雄性，6-8周龄。
[0035]
2、样品溶液配制
[0036]
lps溶液：将适量的lps粉末溶解于无菌的pbs中，配置成2mg/ml的溶液，用于腹腔注射造模。
[0037]
化合物ia溶液：称取化合物ia，加入到0.5％mc溶液中，开启磁力搅拌器搅拌30-60min，再超声15min，呈白色均一混悬液。随后用0.5％mc进行梯度稀释，涡旋均匀，呈白色均一混悬液，得到低浓度化合物ia溶液。
[0038]
地塞米松溶液：将地塞米松溶解于0.5％mc溶液中制备。
[0039]
3、实验过程
[0040]
根据动物体重，在第0天，使用biobook软件筛选43只动物进行随机分组，确保每组动物的体重值相似，以减少偏差。
[0041]
其中各组动物分组，及给药方式如表1所示。
[0042]
表1
[0043]
分组受试物动物数给药途径给药频次给药剂量(mg/kg)1溶媒组10口服qdn/a2地塞米松组10口服qd103ia组10口服bid454对照组3n/an/an/a
[0044]
其中g1-g3组每天给药的溶媒体积保持一致，其中g1和g2为每天单次给药，g3为每天给药两次。在第1天，g1-g3在第一次给药后30分钟，通过小鼠腹腔注射lps溶液。之后持续给药观察。
[0045]
实验中记录以下数值：
[0046]
(a)从第0天开始，每日记录小鼠体重；
[0047]
(b)每日在固定时间观察小鼠死亡情况。
[0048]
4.实验结果
[0049]
本实施例中，采用c57bl/6小鼠作为背景小鼠进行造模，从实验结果来看，受lps注射后的小鼠体重急剧下降、萎靡不振，毛发混乱，并伴发死亡。其中g1组在接受lps注射后6天的死亡率为80％，说明造模成功。
[0050]
小鼠的存活率如表2所示，单位为％。
[0051]
在观察期中，化合物ia能显著抑制由脓血症引起的动物死亡，第6天的生存率为70％，与地塞米松相当，具有显著改善生存率的作用效果。
[0052]
表2
[0053]
天数g1g2g3g40100100100100110010010010027080801003407070100420707010052070701006207070100
[0054]
实施例2
[0055]
片剂制备
[0056]
①
混合
[0057]
1.预处理阶段：按表3的处方组成将原辅料分别过40目筛，称取处方量备用。
[0058]
2.一混：将ia、乳糖和50％二氧化硅用料斗混合机混合10分钟，转速20rpm。
[0059]
3.二混：在预混料中加入预胶化淀粉，交联pvp，和剩余的二氧化硅，混合10min，转速20rpm。
[0060]
4.总混：将润滑剂硬脂酸镁加入到料斗混合机中的物料中，开机混合5min，转速20rpm。
[0061]
②
压片：
[0062]
兼顾理论片重和颗粒含量结果，统一采用直径为8mm的浅弧圆形冲头进行压片，硬度范围为4-9kg。
[0063]
③
包衣：
[0064]
配制10％的欧巴代包衣液，进行包衣，最终包衣增重范围在3
±
0.5％。
[0065]
表3
[0066]